第二章 烴化反應(yīng)

第二章烴化反應(yīng)第1頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月定義：

用烴基取代有機(jī)分子中的氫原子，包括在某些官能團(tuán)（如羥基、氨基、巰基等）或碳架上的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。

此外，有機(jī)金屬化合物的金屬部分被烴基取代的反應(yīng)，也屬于烴化反應(yīng)的范疇。第2頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月引入的烴基包括：飽和的、不飽和的烴基脂肪的、芳香的烴基含有各種取代基的烴基舉例第3頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月烴基的引入方式主要是通過取代反應(yīng)，也可以通過雙鍵加成實(shí)現(xiàn)烴化。發(fā)生烴化反應(yīng)的化合物稱為被烴化物。常見的有：醇（ROH）、酚(ArOH)等，在羥基氧上引入烴基胺類，在氨基氮上引入烴基；活性亞甲基(-CH2-)，芳烴(ArH)等，在碳原子上引入烴基。第4頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月常用烴化劑常用烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、芳磺酸酯、環(huán)氧烷類醇類、醚類、烯烴、甲醛、甲酸等第5頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)反應(yīng)機(jī)理第6頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月烴化反應(yīng)的機(jī)理類型：?jiǎn)畏肿拥腟N1親核取代反應(yīng)；雙分子的SN2親核取代反應(yīng)；帶負(fù)電荷或未共用電子對(duì)的氧、氮、碳原子向烴化劑帶正電荷的碳原子做親核進(jìn)攻；催化劑存在下，芳環(huán)上引入烴基的親電性取代反應(yīng)及芳環(huán)自由基進(jìn)攻的取代反應(yīng)機(jī)理。第7頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)的難易及應(yīng)用：不僅決定于被烴化物的結(jié)構(gòu)；也決定于烴化劑的結(jié)構(gòu)及其離去基團(tuán)的性質(zhì)；溶劑的影響等。應(yīng)用：

永久性烴化:即制備含有某些官能團(tuán)的化合物（如醚類、胺類）或構(gòu)建分子骨架；

充當(dāng)保護(hù)基:即保護(hù)性烴化。第8頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月如：丁卡因藥效為普魯卡因的10倍局部浸潤(rùn)麻醉藥第9頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月一、親核取代反應(yīng)大多數(shù)的烴化反應(yīng)是通過親核取代反應(yīng)完成的根據(jù)親核試劑結(jié)構(gòu)的不同，分為：雜原子的親核取代碳負(fù)離子的親核取代第10頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1.雜原子的親核取代(1)氧原子的親核取代反應(yīng)主要是指醇類和酚類化合物羥基氧上發(fā)生的烴化反應(yīng)。醇羥基和酚羥基的酸性有較大的差別，和不同烴化劑反應(yīng)時(shí)，機(jī)理和條件不同。第11頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月醇的O-烴化反應(yīng)根據(jù)烴化劑結(jié)構(gòu)的不同，醇羥基的烴化可以發(fā)生單分子和雙分子兩種親核取代反應(yīng)第12頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月SN2反應(yīng)機(jī)理當(dāng)烴化劑烷基為伯烷基時(shí)，在堿性條件下，一般通過雙分子機(jī)理反應(yīng)構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物第13頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月SN1反應(yīng)歷程在中性或堿性條件下，烴化劑也可以進(jìn)行單分子的親核取代反應(yīng)第14頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月酚的O-烴化反應(yīng)由于酚的酸性比醇強(qiáng)，所以反應(yīng)更容易進(jìn)行，需要的堿相對(duì)醇的反應(yīng)也較弱。反應(yīng)通常是通過SN2機(jī)理完成第15頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.碳負(fù)離子的親核取代反應(yīng)碳負(fù)離子帶有負(fù)電荷，具有很強(qiáng)的堿性和親核能力，可以和鹵代烴等烴化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，延長(zhǎng)碳鏈。其中碳負(fù)離子可以是炔基負(fù)離子，格氏試劑中的烷基負(fù)離子及活潑亞甲基在堿作用形成次甲基負(fù)離子。第16頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月二、親電取代反應(yīng)通過親電取代進(jìn)行C-烴化的主要是芳烴親電取代反應(yīng)，F(xiàn)riedel-Crafts烴化反應(yīng)（簡(jiǎn)稱F-C烴化反應(yīng)）。在Lewis酸的催化下，鹵代烴與芳香化合物反應(yīng)，在環(huán)上引入烴基。第17頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇以及質(zhì)子化的烯等第18頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月學(xué)習(xí)重點(diǎn)氧原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍氮原子上的烴化反應(yīng)歷程、烴化劑種類、特點(diǎn)及應(yīng)用范圍伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應(yīng))歷程、特點(diǎn)及影響因素烯丙位、芐位、活性亞甲基化合物的C-烴化的反應(yīng)歷程及影響因素第19頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一、醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯作烴化劑3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑二、酚的O-烴化

1烴化劑2多元酚的選擇性烴化

第20頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的O-烴化在醇的氧原子上進(jìn)行烴化反應(yīng)可得醚。通常簡(jiǎn)單醚采用醇脫水的方法制備。

*本節(jié)主要討論通過醇與烴化劑的反應(yīng)制備混合醚的方法。第21頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

1鹵代烷為烴化劑2磺酸酯作烴化劑3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑一、醇的O-烴化第22頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)稱為Williamson合成.定義1.鹵代烴為烴化劑第23頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）反應(yīng)通式結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚1.鹵代烴為烴化劑第24頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以是單分子，也可以是雙分子；取決于鹵代烴的結(jié)構(gòu)。通常伯鹵代烴發(fā)生雙分子親核取代反應(yīng)。第25頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)機(jī)理：SN2伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物第26頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)機(jī)理：SN1第27頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）影響因素

a.鹵代烴的影響

鹵代烴中隨著烷基與鹵素相連碳原子上取代基的增加，反應(yīng)逐漸按SN1機(jī)理進(jìn)行。不同的鹵素影響C－X鍵之間的極化度，極化度大，反應(yīng)速度快。鹵代烴的活性

烴基相同時(shí)：RF<RCl<RBr<RI；鹵原子相同時(shí)：隨烴基分子量的增大，活性逐漸降低。第28頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月芳香鹵代物芳香鹵代物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。一般情況下，芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，不易反應(yīng)；如芳環(huán)上在鹵素的鄰對(duì)位有吸電子基存在時(shí)，增強(qiáng)鹵原子的活性，能順利與醇羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到烴化產(chǎn)物。第29頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月非那西?。涸纤帯⒔鉄徭?zhèn)痛類原料藥第31頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月b.醇(ROH)的影響

醇的活性一般較弱，不易與鹵代烴反應(yīng)。需在反應(yīng)中加入堿金屬或氫氧化鈉、氫氧化鉀以生成親核試劑RO-?；钚孕〉拇迹合扰c金屬鈉或氫氧化鈉作用制成醇鈉，再烴化；活性大的醇：可在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑。第32頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月c.催化劑d.溶劑影響

溶劑:過量醇（即是溶質(zhì)又是溶劑）

催化劑:第33頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）應(yīng)用特點(diǎn)

醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴化反應(yīng)所需的條件不同；前一反應(yīng)醇的活性低，要先制成醇鈉；在二苯甲醇中，苯環(huán)的吸電子效應(yīng)，羥基中氫原子的活性增大，在反應(yīng)中加入氫氧化鈉作除酸劑即可苯海拉明的合成選擇后一種方式。第34頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如第35頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月副反應(yīng)消除反應(yīng)

Williamson反應(yīng)是在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化劑，易發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴。第36頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯作烴化劑

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑一、醇的O-烴化第37頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用范圍廣，常用于引入分子量較大的烴基

2.芳磺酸酯類為烴化劑第38頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第39頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：鯊肝醇的合成以甘油為原料，異亞丙基保護(hù)兩個(gè)羥基后；用對(duì)甲苯磺酸十八烷酯對(duì)未保護(hù)的羥基進(jìn)行

O-烴化反應(yīng)；再脫去異亞丙基保護(hù)基，可得鯊肝醇?！绢悇e】促進(jìn)白細(xì)胞增生藥

【適應(yīng)癥】：本品促進(jìn)白細(xì)胞增生及抗放射，用于各種原因引起的粒細(xì)胞減少。第40頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯作烴化劑

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑一、醇的O-烴化第41頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月3.環(huán)氧乙烷類作烴化劑環(huán)氧乙烷屬于小環(huán)化合物，三元環(huán)的張力很大，非?；顫?，開環(huán)是環(huán)氧乙烷的主要反應(yīng)。環(huán)氧乙烷可作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子上引入羥乙基，稱為羥乙基化反應(yīng)。反應(yīng)一般用酸或堿催化，條件溫和，速度快。堿催化屬于雙分子親核取代反應(yīng)；酸催化屬于單分子親核取代反應(yīng)；第42頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月堿催化的機(jī)理：SN2雙分子親核取代，由于位阻原因，

R'O-通常進(jìn)攻環(huán)氧取代較少的碳原子上，開環(huán)單一。反應(yīng)機(jī)理：第43頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月酸催化機(jī)理酸性開環(huán)的方向比較復(fù)雜：質(zhì)子化的環(huán)氧化合物的活性比較高，離去基團(tuán)較好，而親核試劑比較弱時(shí)，反應(yīng)從C-O鍵斷裂開始。在斷裂過程中，親核試劑逐漸與中心環(huán)碳原子接近。

鍵的斷裂優(yōu)于鍵的形成，所以環(huán)碳原子顯示部分正電荷，反應(yīng)帶有一定的SN1性質(zhì)。第44頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月酸催化機(jī)理開環(huán)的方向主要取決于電子因素因此C-O鍵將優(yōu)先從比較能容納正電荷的那個(gè)環(huán)碳原子一邊斷裂，所呈現(xiàn)的正電荷集中在這個(gè)碳原子上，親核試劑優(yōu)先接近該碳原子（一般取代較多的碳原子）。第45頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第46頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月注意：R為供電子基或苯，在a處斷裂；R為吸電子基得b處斷裂；第47頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)例第48頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)例第49頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月副反應(yīng)及其利用副反應(yīng)生成的產(chǎn)物仍有羥基，如環(huán)氧乙烷過量，易與環(huán)氧乙烷繼續(xù)反應(yīng)生成聚醚衍生物；副反應(yīng)的避免辦法；使用大大過量的醇副反應(yīng)的應(yīng)用制備相應(yīng)的聚醚類產(chǎn)物，如吐溫-80。(m、n、p均約為20)第50頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯作烴化劑3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑6其它烴化劑一、醇的O-烴化第51頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月醇可與烯烴雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)生成醚，但對(duì)烯烴雙鍵旁邊沒有吸電子基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)不易進(jìn)行。只有當(dāng)雙鍵的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時(shí)，才較易發(fā)生烴化反應(yīng)。4.烯烴為烴化劑第52頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)

一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯3環(huán)氧乙烷類作烴化劑4烯烴作為烴化劑5醇作為烴化劑6其它烴化劑二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

第53頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月二、酚的O-烴化

酚酸性比醇強(qiáng)，反應(yīng)容易進(jìn)行。第54頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月二、酚的O-烴化

1.鹵代烴為烴化劑與酚在堿性條件下，容易得到高收率的酚醚?？捎肗aOH形成酚氧負(fù)離子，或用碳酸鈉（鉀）作去酸劑水、醇類、丙酮、DMF、DMSO等作為溶劑；待溶液接近中性時(shí)，反應(yīng)基本完成。第55頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1.鹵代烴為烴化劑(1)反應(yīng)通式第56頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月芳香脂肪醚的制備鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺的合成（3）應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明的合成第57頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

酚羥基易于芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，可得相應(yīng)的芐醚。如：第58頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月位阻及螯合對(duì)烴化的影響有位阻或螯合的酚用鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)結(jié)果不理想。第59頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月螯合酚的烴化

硫酸二甲酯與碳酸鉀在干燥丙酮中或?qū)妆交撬峒柞ピ趧×覘l件下都可以甲基化有螯合作用的酚。第60頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月多元酚的選擇性烴化選擇性烴化多元酚的烴化第61頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.硫酸二甲酯為烴化劑（1）反應(yīng)通式水溶性酚的堿金屬鹽可用硫酸二甲酯甲基化。第62頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月硫酸二甲酯為中性化合物，在水中溶解度較小，且易水解，生成甲醇和硫酸氫甲酯而失效。硫酸二甲酯的沸點(diǎn)比相應(yīng)的鹵代烴高，故與酚反應(yīng)時(shí)可在堿性水溶液中或無水條件下直接加熱至較高溫度反應(yīng)，兩個(gè)甲基只有一個(gè)參與反應(yīng)。降壓藥甲基多巴的中間體（2）應(yīng)用特點(diǎn)第63頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室常用的甲基化試劑：重氮甲烷優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)過程中除放出氮?dú)猓瑹o其他副產(chǎn)物。缺點(diǎn)：重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備。3.重氮甲烷為烴化劑第64頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月4.O-烴化與C-烴化溶劑對(duì)烴化的位置有很大的影響：在DMSO、DMF、醚類醇類中烴化時(shí)，主要得到酚醚(O-烴化產(chǎn)物）在水、酚或三氟乙醇中，主要得到C-烴化產(chǎn)物。97%85%第65頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月三、醇、酚羥基的保護(hù)保護(hù)的定義：當(dāng)一個(gè)化合物不止一個(gè)官能團(tuán)，想在官能團(tuán)A處進(jìn)行交換，又不希望影響分子中其他官能團(tuán)B、C等時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C與某些試劑反應(yīng)，生成衍生物，待達(dá)到目的之后，再恢復(fù)原來的功能團(tuán)，此衍生物在下一步官能團(tuán)A的轉(zhuǎn)換時(shí)是穩(wěn)定的。引入的基團(tuán)稱為保護(hù)基。第66頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月4.O-烴化與C-烴化溶劑對(duì)烴化的位置有很大的影響：在DMSO、DMF、醚類醇類中烴化時(shí)，主要得到酚醚(O-烴化產(chǎn)物）在水、酚或三氟乙醇中，主要得到C-烴化產(chǎn)物。97%85%第67頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月思考題1、DCC縮合法用于用于酚醚合成的機(jī)理？2、DCC常用于那些反應(yīng)類型？反應(yīng)機(jī)理？第68頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的N-烴化二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化三、氨基的保護(hù)第69頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烴與氨的反應(yīng)又稱為氨基化反應(yīng)。由于氨（NH3）的三個(gè)氫原子都可被烴基取代，生成的產(chǎn)物為伯、仲、叔及季銨鹽的混合物。在鹵代烴中，不同鹵素的反應(yīng)活性不同，活性順序：I>Br>Cl>F一、氨及脂肪胺的N-烴化第70頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用(1)仲胺與叔胺的制備仲鹵代烷與氨或伯胺反應(yīng)，由于立體位阻，主要得到仲胺，及少量的叔胺。第71頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月溶劑的影響雜環(huán)鹵代烴與胺類反應(yīng)，在一般溶劑中，反應(yīng)速率慢，產(chǎn)物不純。將溶劑改為苯酚、芐醇、乙二醇等，可使反應(yīng)速度加快，收率和產(chǎn)品質(zhì)量均好?？汞懰幇⒌钠降?2頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月叔胺的制備鹵代烴與仲胺反應(yīng)是制備叔胺常用的方法降壓藥優(yōu)降寧的中間體第73頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)伯胺的制備用大大過量的NH3與鹵代烴反應(yīng)，可抑制進(jìn)一步烴化而得到伯胺。(不常用)第74頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進(jìn)行烴化反應(yīng)，氨中的兩個(gè)原子已被酰基取代，只能進(jìn)行單烴化反應(yīng)，再水解得到伯胺。Gabriel合成第75頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月Gabriel合成反應(yīng)式特點(diǎn):酸水解一般需要?jiǎng)×覘l件用水合肼水解效果好鹵代烴范圍廣第76頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：抗瘧藥伯胺喹的合成第77頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：抗瘧藥伯胺喹的合成第78頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月在反應(yīng)中加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，增加了銨離子，氨的濃度增高，利于反應(yīng)的進(jìn)行。第79頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月Delepine反應(yīng)反應(yīng)式(反應(yīng)分兩步進(jìn)行)鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺(烏洛托品)反應(yīng)得季銨鹽，然后水解可得伯胺。優(yōu)點(diǎn)原料價(jià)廉易得缺點(diǎn)應(yīng)用范圍不如Gabriel合成廣泛要求使用的鹵代烴有較高的活性第80頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月如：抗菌藥氯霉素一個(gè)中間體的合成第81頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月新制備方法：(P57)利用三氟甲磺酸?；?，然后與鹵代烴反應(yīng)，再消除，水解可得伯胺。或利用封閉劑，兩個(gè)苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應(yīng)得鋰鹽，與鹵代烴反應(yīng)，再水解可得伯胺。第82頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原，可得仲胺。

利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖，只剩一個(gè)氮?dú)?，再與鹵代烴反應(yīng)，水解可得仲胺。新制備方法：第83頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月(5)胺的制備——還原烴化反應(yīng)法定義

醛或酮在還原劑存在下，與氨及伯、仲胺反應(yīng)，在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。第84頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的N-烴化二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化三、氨基的保護(hù)第85頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化1.N-烷基及N,N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺，進(jìn)一步反應(yīng)生成叔胺。第86頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)氧乙烷類烴化劑伯胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備烴基雙-（β-羥乙基）胺的主要方法。常用來合成氮芥類抗腫瘤藥及鎮(zhèn)痛藥等。第87頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室常用方法：伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff’s堿，然后用RaneyNi或鉑催化氫化，可得仲胺，收率較好。第88頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.芳香胺的N-芳烴化由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應(yīng)。若加入銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及同系物。這叫做Ullmann反應(yīng)

第89頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月Ullmann反應(yīng)氯滅酸氟滅酸第90頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月3.雜環(huán)胺的N-烴化含氮六元雜環(huán)胺中，當(dāng)氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r(shí)，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽，再進(jìn)行烴化。

抗組胺藥80％第91頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月若含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，用硫酸二甲酯進(jìn)行烴化時(shí)，可根據(jù)氮原子的堿性不同進(jìn)行選擇性烴化。68％90％第92頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月三、氨基的保護(hù)主要的氨基保護(hù)衍生物分為三類：將胺質(zhì)子化或螯合；酰基衍生物；烴基衍生物主要討論與烴化相關(guān)：三苯甲基保護(hù)基（易制備，易脫去）烷基烷氧醚保護(hù)基第93頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳烴的烴化：Friede-Crafts反應(yīng)二、炔烴的烴化三、烯丙位、芐位的C-烴化四、羰基化合物α位C-烴化第94頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月一、芳烴的烴化:Friedel-Crafts反應(yīng)Friedel-Crafts反應(yīng)是1887年發(fā)現(xiàn)的在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳環(huán)上引入烴基及?；?。第95頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月引入的烴基有：

烷基、環(huán)烷基、芳烷基；催化劑主要為：路易士酸（AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2等）烴化劑有：鹵代烴、烯、醇、醚及酯；Friedel-Crafts反應(yīng)第96頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林的中間體二苯酮80％第97頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥普尼拉明的中間體二苯丙酸95％第98頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬丁的中間體二甲氧基丙腈酮第99頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1.反應(yīng)機(jī)理2.主要影響因素3.烴基的異構(gòu)化4.烴基的定位一、芳烴的烴化:Friedel-Crafts反應(yīng)第100頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1.反應(yīng)機(jī)理F-C烴化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇及質(zhì)子化的烯等。第101頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素(1)烴化試劑的結(jié)構(gòu)烴化劑RX的活性既決定于R的結(jié)構(gòu)，也決定于X的性質(zhì)。第102頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素R的結(jié)構(gòu)如有利于RX的極化，將有利于烴化反應(yīng)的進(jìn)行。R為叔烴基或芐基時(shí)，最易反應(yīng)；R為仲烴基時(shí)次之，伯烴基最慢，應(yīng)采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件。第103頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月常用烴化劑為鹵代烴、醇和烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵代烴的活性也決定于鹵原子。AlCl3催化鹵代正丁烷或叔丁烷與苯反應(yīng)，活性順序?yàn)椋篎>Cl>Br>I，正好與通常的活性順序相反鹵代烴和醇只需催化量的AlCl3即可，第104頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素（2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu)F-C烴化反應(yīng)為親電取代反應(yīng)。當(dāng)環(huán)上有釋電子取代基時(shí)，反應(yīng)較易進(jìn)行；第105頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素（2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu)如烴基為釋電子基團(tuán)，當(dāng)苯環(huán)上連有一個(gè)烴基后，將利于繼續(xù)烴化而得到多烴基衍生物。烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)苯環(huán)上的引入烴基的數(shù)目有重要的影響。苯環(huán)上六個(gè)氫都可被甲基、乙基取代，但只能被4個(gè)異丙基取代，2個(gè)叔丁基取代。第106頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素(3)催化劑的影響催化劑的作用在于與RX反應(yīng)，生成R＋碳正離子，后者對(duì)苯環(huán)進(jìn)攻。常用的催化劑為L(zhǎng)ewis酸和質(zhì)子酸，其中Lewis酸的活性大于質(zhì)子酸。第107頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素(3)催化劑的影響Lewis酸的活性順序：常用的質(zhì)子酸的活性順序:催化劑的用量：一般為烴化試劑用量的1/10（摩爾比）第108頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，主要是由于其催化活性強(qiáng)，價(jià)格便宜，在藥物合成中應(yīng)用最多。如：鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉的中間體：70％第109頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月止瀉藥地芬諾酯中間體的制備：80％注意：無水AlCl3不宜用在催化多π電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化反應(yīng)。第110頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響因素(4)溶劑當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，即可用過量的苯既作反應(yīng)物，又作溶劑；當(dāng)芳烴為固體時(shí)，可在CS2，PE、CCl4中進(jìn)行；對(duì)酚類的烴化，則可在醋酸、石油醚(PE)、硝酸苯中進(jìn)行。第111頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月3．烴基的異構(gòu)化從F-C反應(yīng)機(jī)理可預(yù)測(cè)：反應(yīng)中將會(huì)發(fā)生碳正離子的重排，產(chǎn)生烴基異構(gòu)化產(chǎn)物。氯代正丙烷和氯代異丙烷與苯反應(yīng)，都得到同一產(chǎn)物，異丙苯。第112頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月3．烴基的異構(gòu)化溴代正丙烷和溴代異丙烷與苯反應(yīng)，都得到同一產(chǎn)物，異丙苯。*溫度對(duì)異構(gòu)化有很大的影響。第113頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：n-PrCl用無水AlCl3催化，與苯反應(yīng)，得丙烷及異丙烷混合物。在低溫時(shí)其中正丙烷占優(yōu)勢(shì)；提高溫度后，異丙烷占優(yōu)勢(shì)；3:22:3第114頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月4.烴基的定位當(dāng)苯環(huán)上引入烴基不止一個(gè)時(shí)，除了得到鄰、對(duì)位二烴基苯外，?？傻玫较喈?dāng)比例的間位產(chǎn)物。這主要與反應(yīng)的條件相關(guān)。第115頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月4.烴基的定位如：大量的AlCl3為催化劑，甲苯在較高溫度下烴化，可得到間位的產(chǎn)物。第116頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳烴的烴化：Friede-Crafts反應(yīng)二、炔烴的烴化三、烯丙位、芐位的C-烴化四、羰基化合物α位C-烴化第117頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月二、炔烴的碳烴化乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它們分子中有兩個(gè)或一個(gè)氫原子和碳碳三鍵相連，因而具有酸性，在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物。第118頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烴與炔離子反應(yīng)十分容易，但有一定限制，鹵代烴的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。只有當(dāng)伯鹵代物的β-位置沒有側(cè)鏈時(shí)（RCH2CH2X），才能得到較好的產(chǎn)率；二鹵化物與乙炔鈉在液氨中反應(yīng)也成功。1．烴化劑第119頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烴與炔離子反應(yīng)十分容易，但有一定限制，鹵代烴的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。伯鹵代物結(jié)構(gòu)的影響仲及叔鹵代烴以及伯鹵代烴在β-位有側(cè)鏈時(shí)，主要產(chǎn)物為鹵代烴消除得到的烯。鹵代烴的活性隨鹵素原子量的增加而增大1．烴化劑第120頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烴與炔離子反應(yīng)十分容易，但有一定限制，鹵代烴的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。芳鹵化物不能用來烴化炔離子利用格氏試劑或金屬鋰也可以對(duì)炔烴進(jìn)行烴化。1．烴化劑第121頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月格氏試劑的C-烴化反應(yīng)通式Grignard在1901年發(fā)現(xiàn)有機(jī)鹵化物與金屬鎂在無水乙醚中反應(yīng)能生成有機(jī)鎂金化合物，即格氏試劑。R可以為伯、仲、叔烴基；X可為I、Br、Cl。R為芳基時(shí)，X僅為I或Br。第122頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月格氏試劑的C-烴化反應(yīng)通式第123頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)鹵代烴的影響制備格氏試劑時(shí)，鹵代烴的反應(yīng)活性取決于X，也決定于R的結(jié)構(gòu)。當(dāng)鹵代烴中，R相同而鹵素不同時(shí)，其活性順序：RI>RBr>RCl>RF制備時(shí)，常常加入碘、碘甲烷或溴乙烷做催化劑；使鎂的表面活化，有利于和惰性的鹵代烴反應(yīng)。第124頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月改進(jìn)的方法可采用二溴乙烷作為活潑鹵化物，活化鎂后分解為乙烯。通過金屬鈉或鉀還原鎂鹽，將鎂制備成非?；顫姷暮谏勰?，它與有機(jī)鹵化物的反應(yīng)要比鎂屑快的多。第125頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)溶劑的影響常用溶劑醚類如乙醚、四氫呋喃等常用作格氏反應(yīng)的溶劑，也可用烴作溶劑。格氏試劑的溶解狀態(tài)格氏試劑通常以醚類為溶劑制備，因?yàn)樗诿阎械娜芙舛茸畲?。?26頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)手性碳的影響由鹵代烷與鎂反應(yīng)生成鹵代烷基鎂時(shí)，若與鹵素連接的碳為手性碳，其構(gòu)型將保持或轉(zhuǎn)換。鹵代烷反應(yīng)所用溶劑為醚類，消旋化程度較高，而用烴類作溶劑則可避免消旋化。第127頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烷與鎂生成的格氏試劑，在室溫下即易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)換，仲烷基鹵化鎂轉(zhuǎn)換較慢，可能是后者位阻較大，不易形成過渡狀態(tài)的原因所致。第128頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用格氏試劑與甲醛、高級(jí)脂肪醛、酮加成再水解，可分別得到伯、仲、叔醇抗抑郁藥多慮平中間體第129頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿藥胃腸寧中間體的合成第130頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳烴的烴化：Friede-Crafts反應(yīng)二、炔烴的烴化三、烯丙位、芐位的C-烴化四、羰基化合物α位C-烴化第131頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月具烯丙位或芐位的C-H的化合物，由于能在堿性作用下生成相應(yīng)的烯丙位或芐位碳負(fù)離子，可用不同的親電性烴化劑進(jìn)行C-烴化反應(yīng)。1:497%第132頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月四、羰基化合物α位C-烴化羰基化合物的α位可引入烴基，是重要的合成方法。

1.活潑亞甲基化合物的C-烴化

2.醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烴化3.烯胺的C-烴化第133頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1.活潑亞甲基化合物的C-烴化亞甲基上連有吸電子基團(tuán)，使亞甲基上氫原子的活性增大，成為活性亞甲基。具有活潑亞甲基的化合物很容易于醇溶液中，在醇鹽存在下與鹵代烴作用，發(fā)生C-烴化反應(yīng)。第134頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)通式其中R和R’為吸電子基團(tuán)，常見的吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PH具有活潑亞甲基的化合物很容易于醇溶液中，在醇鹽存在下與鹵代烴作用，發(fā)生C-烴化反應(yīng)。第135頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)機(jī)理亞甲基與兩個(gè)吸電子基團(tuán)相連，有利于被堿奪去氫而生成單一的烯醇鹽，然后以SN2機(jī)理進(jìn)行烴化反應(yīng)。常見的吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PH第136頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月常見的吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PH第137頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月亞甲基旁吸電子基團(tuán)活性越強(qiáng)，亞甲基上氫的酸性越大。常見的具有活性亞甲基的化合物有：

β-二酮、β-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、乙酰乙酸乙酯、芐腈、脂肪硝基化合物等。第138頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)是以SN2機(jī)理進(jìn)行的；伯鹵代烷及伯醇磺酸酯是好的烴化劑；仲鹵代烷，易發(fā)生消除與烴化反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)，收率低；叔鹵代烷在堿性條件下，通常發(fā)生消除反應(yīng)。第139頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主要影響因素a.堿和溶劑根據(jù)活性亞甲基化合物上氫原子的活性可選用不同的堿，一般常用醇與堿金屬所生成的鹽，其中以醇鈉最常用。

t-BuOK>i-ProNa>EtONa>MeONa第140頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月一般情況下，多選乙醇鈉第141頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月若亞甲基旁的吸電子基團(tuán)不夠強(qiáng)時(shí)，可改用叔丁醇鈉；如較強(qiáng)，可選用堿性較弱的碳酸鉀第142頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主要影響因素a.堿和溶劑不同的溶劑也會(huì)影響堿性的強(qiáng)弱，影響反應(yīng)活性。如用醇鈉，醇作為試劑；注意：反應(yīng)所用溶劑的酸性，必須選擇適宜溶劑，酸性強(qiáng)度不足以將烯醇鹽或堿質(zhì)子化。第143頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月b.烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu)活性亞甲基上有兩個(gè)活潑氫原子，與鹵代烴反應(yīng)，是單烴化或是雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴活性大小和反應(yīng)條件而定。第144頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

若用二鹵化物為烴化劑，可得環(huán)狀化合物。如：鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷?。┲虚g體的合成第145頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主要影響因素c.引入烴基的次序巴比妥類安眠藥的重要中間體的合成，可由丙二酸二乙酯或腈乙酸乙酯與不同的鹵代烴進(jìn)行反應(yīng)制得。但兩個(gè)烴基的引入次序可直接影響產(chǎn)品的純度和收率。第146頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主要影響因素c.引入烴基的次序若引入兩個(gè)不同的伯烴基，應(yīng)先引入較大的，后引入較小的；若引入一伯烴基、一仲烴基，則應(yīng)引入伯烴基，后引入仲烴基；若兩個(gè)都是仲烴基，使用丙二酸二乙酯進(jìn)行烴化，收率很低，宜采用腈乙酸乙酯在乙醇鈉或叔丁醇鈉存在下反應(yīng)第147頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月如：異戊巴比妥中間體的合成88%87%76.6%89%75%66.8%第148頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)引入兩個(gè)異丙基時(shí)，腈乙酸乙酯的第二次烴化，收率可達(dá)95%，而丙二酸二乙酯的第二次收率僅為4%95%4%第149頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月苯巴比妥的合成中間體為α-乙基α-苯基丙二酸二乙脂不能采用丙二酸二乙脂為原料進(jìn)行乙基化和苯基化（鹵代苯基的活性很低，苯基化一步很難進(jìn)行）采用苯乙酸乙酯為原料進(jìn)行反應(yīng)。第150頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月d.副反應(yīng)某些仲鹵代烴或叔鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，易發(fā)生脫鹵化氫的副反應(yīng)，并伴有烯烴生成。第151頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月四、羰基化合物α位C-烴化羰基化合物的α位可引入烴基，是重要的合成方法。1.活潑亞甲基化合物的C-烴化

2.醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烴化

3.烯胺的C-烴化第152頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)亞甲基旁只有一個(gè)吸電子基團(tuán)存在時(shí)，如醛、酮、羧酸衍生物等，如果進(jìn)行α-C-烴化反應(yīng)，情況比較復(fù)雜，想得到高收率的α-C-烴化衍生物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件。第153頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月在堿性條件下，酮可以生成A，B的混合物。動(dòng)力學(xué)因素決定時(shí)，產(chǎn)物組成決定于兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性奪氫反應(yīng)的相對(duì)速度，產(chǎn)物比例由動(dòng)力學(xué)控制決定。第154頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月在堿性條件下，酮可以生成A，B的混合物。熱力學(xué)因素決定時(shí)，烯A和烯B可以互換，將達(dá)到平衡，產(chǎn)物組成由烯醇的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性決定。第155頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月控制條件，可令由酮所得烯醇混合物受動(dòng)力學(xué)或熱力學(xué)控制。當(dāng)用強(qiáng)堿在非質(zhì)子溶劑中，酮不過量時(shí)，將為動(dòng)力學(xué)控制；在質(zhì)子溶劑及酮過量時(shí)，將為熱力學(xué)控制；酮C-烴化第156頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)物結(jié)構(gòu)：動(dòng)力學(xué)控制：生成較少取代的烯醇；主要原因：奪取位阻較小的氫比奪取位阻較大的氫更快。熱力學(xué)控制：生成較多取代的烯醇；主要原因：多取代的烯醇占優(yōu)勢(shì)，碳-碳雙鍵的穩(wěn)定性隨取代增加而增大。第157頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月動(dòng)力學(xué)控制：28％72％熱力學(xué)控制（酮略過量）：

94％6％動(dòng)力學(xué)控制：10％68％22%熱力學(xué)控制（酮略過量）：

66％21％13%例如：第158頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月酯的C-烴化酯在堿催化下，需要很強(qiáng)的堿作催化劑，較弱的催化劑（醇鈉）會(huì)促進(jìn)酯縮合反應(yīng)。用高度立體障礙的堿，特別是二異丙基胺鋰(LDA)在低溫能成功奪取酯及內(nèi)酯的α-氫，生成的烯醇再用溴代烷或碘代烷烴化。第159頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月酯的C-烴化用高度立體障礙的堿，特別是二異丙基胺鋰(LDA)在低溫能成功奪取酯及內(nèi)酯的α-氫，生成的烯醇再用溴代烷或碘代烷烴化。83%第160頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月苯乙腈的C-烴化苯環(huán)及氰基增強(qiáng)了C-H鍵的酸性，并令碳負(fù)離子穩(wěn)定。如：鎮(zhèn)痛藥美沙酮中間體的制備37％第161頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月如：鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特中間體的合成90.5％第162頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月抗心律失常藥維拉帕米的中間體80％第163頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月四、羰基化合物α位C-烴化羰基化合物的α位可引入烴基，是重要的合成方法。1.活潑亞甲基化合物的C-烴化2.醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烴化3.烯胺的C-烴化第164頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月3.烯胺的C-烴化醛、酮的氮類似物稱為亞胺；由醛、酮與胺縮合得到。第165頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)仲胺與醛酮在酸性催化劑存在下加熱時(shí)，發(fā)生相應(yīng)的縮合反應(yīng)，除水使反應(yīng)完全，通常采用恒沸縮合法，產(chǎn)物為烯胺。第166頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月也可用強(qiáng)脫水劑由酮和仲胺合成烯胺。如：加入無水TiCl4，此法可用于一般胺及有位阻胺。第167頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月或?qū)⒅侔废绒D(zhuǎn)成三甲硅基衍生物，有利于在緩和的條件下生成烯胺。第168頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月如：甲基環(huán)己酮于四氫吡咯生成的烯胺混合物中，少取代的烯胺占優(yōu)勢(shì)。烴化主要進(jìn)攻羰基旁位阻小的α-碳。90％10％第169頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月烯醇及烯胺衍生物的鹵取代反應(yīng)烯胺的鹵化反應(yīng)酮的烯胺衍生物的親核能力比他們母核結(jié)構(gòu)強(qiáng)，且在鹵代反應(yīng)中區(qū)域選擇性常常不同于母體羰基化合物或其烯醇衍生物，故常用于不對(duì)稱酮的選擇性

-鹵代反應(yīng)。第170頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月烯醇及烯胺衍生物的鹵取代反應(yīng)烯胺的鹵化反應(yīng)烯胺的鹵化反應(yīng)中，利用簡(jiǎn)單的操作可分離得到較純的、取代較少的-鹵代酮衍生物。第171頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月第172頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

五、相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)

在藥物合成中的應(yīng)用第173頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月有機(jī)合成中常碰到的問題：兩種互不相溶的試劑，如何使其達(dá)到一定的濃度使反應(yīng)能夠迅速發(fā)生？實(shí)驗(yàn)室解決方法：加入一種溶劑，將兩種試劑溶解。但有時(shí)不成功。第174頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)第175頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月

？？選擇的理由：兩種互相不溶的試劑，如何使其達(dá)到一定的濃度并使反應(yīng)能夠迅速發(fā)生？工業(yè)上節(jié)約成本，最好不加溶劑，或使用低成本的溶劑，相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)提供了解決的方法。第176頁，課件共191頁，創(chuàng)作于2023年2月1、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理

季銨鹽（R4N+X—）或季磷鹽（R4P+X—）被稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（phasetransfercatalyst，簡(jiǎn)稱PTC）。作用：使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩