2型糖尿病的藥物治療課件

2型糖尿病的藥物治療2型糖尿病的藥物治療1糖尿病藥物治療的原則制定個(gè)性化的血糖和HbAlc控制目標(biāo)首選二甲雙胍聯(lián)合治療避免低血糖醫(yī)患都要充分了解降糖藥的副作用2糖尿病藥物治療的原則制定個(gè)性化的血糖和HbAlc控制目標(biāo)2降糖藥口服降糖藥：磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳ抑制劑）、鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2）。注射降糖藥：普通胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1受體激動(dòng)劑）。3降糖藥口服降糖藥：磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶口服降糖藥雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍。胰島素增敏劑：格列酮類羅格列酮、吡格列酮。胰島素促泌劑：

磺酰脲類：格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲、格列吡嗪、格列吡嗪控釋片、格列喹酮、格列美脲。

格列酮類：那格列奈、瑞格列奈、米格列奈α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（奧恬蘋）。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳ抑制劑）：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、特利列汀。鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2）:達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈。

4口服降糖藥雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍。4雙胍類主要品種：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍，代表藥物二甲雙胍。二甲雙胍增強(qiáng)胰島素敏感性，抑制葡萄糖異生，促進(jìn)肌肉和肝臟等組織對(duì)葡萄糖的攝取和消耗，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收。與磺脲類聯(lián)合使用可增強(qiáng)降糖作用。二甲雙胍是目前世界各國(guó)指南推薦的首選口服降糖藥。5雙胍類主要品種：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍，代表藥物二甲雙胍二甲雙胍世界各國(guó)指南都推薦其為無禁忌證患者口服藥物治療的首選，并建議貫穿治療始終。當(dāng)HbAlc>6.5%時(shí)，建議啟動(dòng)二甲雙胍治療。500mg/d起，逐漸加量，最大2000mg/d，分2~3次。有胃腸道副作用的建議餐后服用。輕、中度腎功能損害對(duì)用藥無影響。6二甲雙胍世界各國(guó)指南都推薦其為無禁忌證患者口服藥物治療的首選二甲雙胍禁忌長(zhǎng)期使用二甲雙胍可能引起維生素B12缺乏，可能與其干擾了維生素B12吸收所引起。因此，長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者，尤其是伴有貧血或周圍神經(jīng)病變的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)維生素B12。禁用于腎功能不全：Cr＞132.6（男），123.8（女）umol/L；或腎小球?yàn)V過率＜45ml/min/1.73m2，肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。7二甲雙胍禁忌長(zhǎng)期使用二甲雙胍可能引起維生素B12缺乏，可能與胰島素增敏劑格列酮（噻唑烷二酮）類：羅格列酮、吡格列酮作用機(jī)制是增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性。僅適用于2型糖尿病。副反應(yīng)最明顯的是水腫，是口服降糖藥中唯一會(huì)導(dǎo)致水腫的藥物。常規(guī)檢測(cè)肝功能，肝病、肝功能損害的患者不宜使用。心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重血脂紊亂者謹(jǐn)慎使用。孕婦、哺乳婦和兒童不建議使用。8胰島素增敏劑格列酮（噻唑烷二酮）類：羅格列酮、吡格列酮8大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流9大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流9羅格列酮本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性強(qiáng)效激動(dòng)劑。4mg/d，分1~2次，逐漸增加至8mg/d。不良反應(yīng)：輕度水腫、貧血、血脂增高。禁忌證：過敏者、肝腎功能不全者、妊娠等。10羅格列酮本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的吡格列酮胰島素增敏劑，通常15~30mg，1次/d，最大劑量45mg，1次/d。膀胱癌或有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用。單獨(dú)使用不引發(fā)低血糖，但可增加體重及水腫，與胰島素聯(lián)用時(shí)更明顯，也可增加骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)和美國(guó)禁止用于缺血性心臟病和心衰患者。11吡格列酮胰島素增敏劑，通常15~30mg，1次/d，最大劑胰島素促泌劑磺酰脲類磺酰脲類藥物可使HbAlc降低1%~2%。格列奈類餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。12胰島素促泌劑磺酰脲類12胰島素促泌劑作用機(jī)理：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，作用于β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，血糖因而下降。降血糖的前提是機(jī)體保存相當(dāng)數(shù)量（30%以上）有功能的胰島β細(xì)胞。13胰島素促泌劑作用機(jī)理：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，作用于β細(xì)胞磺酰脲類胰島素促泌劑格列齊特：初始劑量40~80mg可加至80~240mg，1日量分2~3次服用，格列齊特緩釋片30~120mg，1次/d格列本脲，2.5~15mg，分1~2次/d格列吡嗪，2.5~30mg，分1~2次/d格列吡嗪控釋片，5~20mg，1次/d格列喹酮，30~180mg，分1~2次/d格列美脲，1~8mg，1次/d14磺酰脲類胰島素促泌劑格列齊特：初始劑量40~80mg可加至格列奈類胰島素促泌劑那格列奈餐前即刻服用（1分鐘）也可在餐前30分鐘內(nèi)服用。片劑有60、120、180mg三種劑型。那格列奈與胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感K+通道受體結(jié)合并將其關(guān)閉，造成細(xì)胞去極化，鈣通道開放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)胰島素分泌。15格列奈類胰島素促泌劑那格列奈餐前即刻服用（1分鐘）也可在餐瑞格列奈類胰島素促泌劑瑞格列奈（孚來迪）起始劑量1mg，單次最大劑量4mg，1日總劑量最大可達(dá)16mg。餐前（15分鐘即可）服藥，可與二甲雙胍合用。1型糖尿病、伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒、重度肝功能異常、使用吉非貝齊期間、孕婦、哺乳婦不應(yīng)使用本藥。肝腎功能不全、腎上腺和垂體功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良、老人謹(jǐn)慎使用本品。16瑞格列奈類胰島素促泌劑瑞格列奈（孚來迪）起始劑量1mg，單次米格列奈與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。片劑5、10mg，餐前5分鐘內(nèi)口服，通常成人每次10mg，每日3次。不良反應(yīng):心肌梗死，低血糖，肝功能不全，可能發(fā)生伴隨AST、ALT、γ-GTP顯著升高，用藥期間應(yīng)密切觀察肝功能變化。17米格列奈與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的口服降糖藥。機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制不刺激胰島素分泌，但可降低餐后胰島素水平，說明可增加敏感性。18α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑延緩腸道內(nèi)碳水化合物α-葡萄糖苷酶抑制劑副反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。有嚴(yán)重造血系統(tǒng)障礙者、感染發(fā)熱者、孕婦、哺乳婦、18歲以下患者、惡性腫瘤患者禁忌使用。有腸道疾病或腸功能紊亂者慎用，肝腎功能不全肌酐＞180ug/L時(shí)慎用，19α-葡萄糖苷酶抑制劑副反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。19α-葡萄糖苷酶抑制劑20α-葡萄糖苷酶抑制劑20α-葡萄糖苷酶抑制劑21α-葡萄糖苷酶抑制劑21DPP-Ⅳ抑制劑新型口服降糖藥。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀、特利列汀。作用機(jī)制：抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。22DPP-Ⅳ抑制劑新型口服降糖藥。22西格列汀100mg，1次/d。對(duì)本品中任何成分過敏者禁用。1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒者、使用其他DPP-Ⅳ抑制劑后出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫者、中重度腎功能不全者慎用。副作用：腹痛、腹瀉、惡心等，少見胰腺炎、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛等。2015FDA警示DPP-4抑制劑可引起關(guān)節(jié)痛，而且可能是重度或致殘性的。23西格列汀100mg，1次/d。23鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2）SGLT-2是一類不依賴于胰島素的口服降糖藥物。其降糖機(jī)制是通過抑制近曲小管鈉-葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿中排出增加，從而降低血糖水平。主要用于2型糖尿病。代表藥物-達(dá)格列凈，推薦劑量：5mg，每天1次，晨服，不受進(jìn)食限制。對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)的禁用。重度腎損害，eDFR＜30ml/min/1.73m2、終末期腎病或需要透析的患者禁用。24鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2）SGLT-2是一類不依eDFR在30~60ml/min/1.73m2者不建議使用。eDFR＞60ml/min/1.73m2者，不需調(diào)整藥物劑量。FDA2015-12發(fā)布安全通訊，警示這類藥物會(huì)引起嚴(yán)重酮癥酸中毒和尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。25eDFR在30~60ml/min/1.73m2者不建議使用。聯(lián)合治療一種口服藥治療3個(gè)月內(nèi)沒有達(dá)到或維持HbAlc目標(biāo)，可采用二種或三種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療。新診斷的2型糖尿病，如HbAlc≥9.0%應(yīng)考慮起始兩藥聯(lián)合治療。在一般治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用磺脲類（格列苯脲、格列吡嗪等）或胰島素替代治療用于糾正胰島素分泌不足，二者都能夠較好地降低血糖，但存在低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。26聯(lián)合治療一種口服藥治療3個(gè)月內(nèi)沒有達(dá)到或維持HbAlc目標(biāo)，注射降糖藥常用注射降糖藥有胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1受體激動(dòng)劑）。普通胰島素也稱正規(guī)胰島素或短效胰島素。胰島素類似物又稱餐時(shí)胰島素，指通過對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)的修飾模擬胰島素生理作用的物質(zhì)。27注射降糖藥常用注射降糖藥有胰島素、胰島素類似物和胰高血糖素樣胰島素常用品種動(dòng)物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。動(dòng)物胰島素是第一代應(yīng)用于臨床的胰島素。從豬、牛等動(dòng)物胰腺中分離并純化的胰島素。目前臨床常用的普通胰島素（胰島素注射液）即為豬胰島素。因其可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使降糖功效降低，少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)皮膚過敏。目前較少皮下注射使用。重組人胰島素利用重組生物技術(shù)合成的第二代胰島素，生物學(xué)結(jié)構(gòu)與人胰島素完全相同。與動(dòng)物胰島素相比注射后全身免疫反應(yīng)和局部過敏反應(yīng)顯著減少，降糖效率明顯提高。28胰島素常用品種動(dòng)物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。28胰島素類似物胰島素類似物又稱餐時(shí)胰島素，指通過對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)的修飾模擬胰島素生理作用的物質(zhì)。賴脯胰島素：將人胰島素B28和B29位脯氨酸和賴氨酸的順序調(diào)換，減少了二聚體內(nèi)單體間的非極性接觸，使胰島素的自發(fā)聚合特性發(fā)生改變，易于解離。門冬胰島素：利用啤酒酵母屬，用天門冬氨酸代替人胰島素B鏈第28位脯氨酸，利用電荷的排斥作用，阻止胰島素單體或者二聚體的自我聚集，易于吸收。29胰島素類似物胰島素類似物又稱餐時(shí)胰島素，指通過對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)的甘精胰島素：用甘氨酸代替人胰島素A鏈21位門冬氨酸，并在B鏈末端增加兩個(gè)精氨酸，改變分子間的相互作用。地特胰島素：在人胰島素B鏈第29位上連接一個(gè)C14游離脂肪酸，同時(shí)去掉B30位氨基酸。分子以六聚體形式存在，可與循環(huán)白蛋白可逆性結(jié)合，延長(zhǎng)作用時(shí)間，屬長(zhǎng)效胰島素類似物。預(yù)混胰島素類似物（諾和銳30）含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素。30甘精胰島素：用甘氨酸代替人胰島素A鏈21位門冬氨酸，并在B鏈胰島素治療

對(duì)于沒有達(dá)到血糖和/或HbAlc目標(biāo)的2型糖尿病患者可考慮藥物強(qiáng)化治療，包括考慮胰島素治療。對(duì)于已經(jīng)應(yīng)用二甲雙胍和非胰島素類藥物，但HbAlc>9%時(shí)建議啟動(dòng)胰島素治療。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到目標(biāo)值，應(yīng)盡早（3個(gè)月）開始胰島素治療。31胰島素治療對(duì)于沒有達(dá)到血糖和/或HbAlc目標(biāo)的2型胰島素治療新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbAlc≥9.0%和/或血糖≥11.1mmol/L，可考慮短期（2周-3個(gè)月）胰島素強(qiáng)化治療（中國(guó)2017）。新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbAlc≥10.0%和/或血糖≥16.7mmol/L，考慮開始胰島素治療（美國(guó)2018）。2型糖尿病患者胰島素起始治療可以采用每日1-2次或多次。32胰島素治療新診斷的2型糖尿病，如有明顯高血糖癥狀和/或HbA胰島素劑量計(jì)算估計(jì)胰島素用量（u）=〔空腹血糖（mg/dl）-100〕×10×體重（kg）×60%÷1000÷2

實(shí)測(cè)空腹血糖水平減去100（正常血糖水平）為高于正常部分的血糖。

×10換算成每升血糖高于正常的量

×體重（kg）×60%人體含水60%÷1000將糖量（mg）換算成克（g）

÷21u胰島素可降低2克糖如果測(cè)量的血糖用mmol/L表示，則需×1833胰島素劑量計(jì)算估計(jì)胰島素用量（u）=〔空腹血糖（mg/dl）胰島素劑量調(diào)整計(jì)算出來的胰島素用量可能偏大，安全起見，臨床上非緊急情況下建議使用1/2~1/3量，均分2~3次餐前使用。初步確定胰島素用量后應(yīng)觀察3~4天，根據(jù)患者血糖監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。1u胰島素可降低2.7（2.22-3.33）mmol/L的血糖。緩慢根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量：＞7mmol/L加2u；＞8mmol/L加4u；＞10mmol/L加6u。34胰島素劑量調(diào)整計(jì)算出來的胰島素用量可能偏大，安全起見，臨床上基礎(chǔ)胰島素（包括中效及長(zhǎng)效胰島素類似物）起始劑量0.1~0.3U/kg.d，睡前注射，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素劑量。本方案可與包括胰島素促泌劑在內(nèi)的口服降糖藥聯(lián)用。預(yù)混胰島素每日2次一般起始劑量取0.2~0.4U/kg.d，按1：1的比例，分配于早晚餐前，根據(jù)早餐后及晚餐前血糖調(diào)整早餐前胰島素劑量，根據(jù)晚餐后及空腹血糖調(diào)整晚餐前胰島素用量。此方案原則上不與胰島素促泌劑合用?！叭桃婚L(zhǎng)”胰島素強(qiáng)化治療，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效或長(zhǎng)效胰島素類似物。該方案主要適用于1型以及空腹血糖＞11.1mmol/L，HbAlc＞9%的新診斷的2型糖尿病患者。該方案原則上不再與胰島素促泌劑聯(lián)用。35基礎(chǔ)胰島素（包括中效及長(zhǎng)效胰島素類似物）起始劑量0.1~0.GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞分泌，天然GLP-1半衰期很短，分泌到血液循環(huán)后1-2分鐘即被DPP-4快速分解而失去促胰島素分泌活性。GLP-1受體激動(dòng)劑屬于腸促胰素類藥物，腸促胰素是一種經(jīng)食物刺激后由腸道細(xì)胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌的激素，其引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50-70%，其刺激胰島素分泌的作用有葡萄糖濃度依賴的特點(diǎn)。36GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞分GLP-1受體激動(dòng)劑通過激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降糖作用。也可增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，通過中