抗惡性腫瘤藥物課件

第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院1

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術(shù)，放療，化療和生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑。

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌250年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡(luò)合物

80年代之后，生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素，多肽，多糖和單抗等。50年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿3第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)4一、抗腫瘤藥物的分類細(xì)胞毒類2.非直接細(xì)胞毒類一、抗腫瘤藥物的分類5二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機(jī)制二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機(jī)制6細(xì)胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制細(xì)胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制7（二)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的藥物；針對某些與增殖相關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的單克隆抗體；破壞或抑制新生血管生成、有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的新生血管生成抑制劑；減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解的抗轉(zhuǎn)移藥；以端粒酶為靶點(diǎn)的抑制劑；促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞向成熟分化的分化誘導(dǎo)劑（二)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；8（三)耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。（三)耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制多藥耐藥性(multidrugres9ATPATPProposedmechanismofindomethacinandSC236asP-gpATPasenon-competitiveinhibitorsATPATPProposedmechanismofin10第二節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第二節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥11根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制1、干擾核酸生物合成的藥物2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制12一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）抗代謝藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通過特異性干擾核酸的代謝，阻止細(xì)胞的分裂和增殖。此類藥物主要作用于S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）131、二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）

化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的作用，從而使四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障礙。也可干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。對增殖期細(xì)胞作用強(qiáng)，主要作用于S期細(xì)胞。肌注亞葉酸鈣作為救援劑，保護(hù)骨髓正常細(xì)胞。1、二氫葉酸還原酶抑制劑142、胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。2、胸苷酸合成酶抑制劑153、嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-MP）在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账峒傍B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細(xì)胞作用最為明顯。

3、嘌呤核苷酸互變抑制劑164、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（ＨＵ）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成對S期細(xì)胞具有選擇性殺傷作用。4、核苷酸還原酶抑制劑175、DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Ara-C)在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），進(jìn)而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可摻入到DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。5、DNA多聚酶抑制劑18二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA結(jié)構(gòu)和功能。二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物19（一）、烷化劑

1.

氮芥類

氮芥環(huán)磷酰胺（一）、烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺20（一）、烷化劑

1.

氮芥類氮芥最早用于惡性腫瘤治療的藥物高效、速效的特點(diǎn)，尤其適用于縱膈壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。

（一）、烷化劑21（一）、烷化劑

1.

氮芥類環(huán)磷酰胺（CTX）體外無活性，在肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物---磷酰胺氮芥發(fā)揮細(xì)胞毒作用?？沽鲎V廣同時應(yīng)用美司鈉可預(yù)防血性膀胱炎。

（一）、烷化劑22（一）、烷化劑

2.

乙烯亞胺類噻替派（TSPA）具有脂溶性，可進(jìn)入腦脊液達(dá)到較高的濃度?？诜蜢o脈給藥主要用于腔內(nèi)注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等有效

（一）、烷化劑23（一）、烷化劑

3.

亞硝脲類卡莫司?。˙CNU）烷化DNA，protein，RNA高度脂溶性，能透過血腦屏障用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對惡性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定的療效（一）、烷化劑24（一）、烷化劑

4.

甲烷磺酸酯類白消安（馬利蘭）口服給藥，吸收較完全明顯抑制粒細(xì)胞生成，對淋巴系統(tǒng)的抑制作用比較弱，適用于慢性粒細(xì)胞白血病，可減輕白細(xì)胞的增多和脾腫大（一）、烷化劑25（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑cisplatin卡鉑carboplatin奧沙利鉑oxaliplatin（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑卡鉑奧沙利鉑26順鉑進(jìn)入和運(yùn)出細(xì)胞的過程：KellandL,NatureReviewsCancer,2007,7:573-84.順鉑進(jìn)入和運(yùn)出細(xì)胞的過程：KellandL,Nature27（二）、破壞DNA的鉑類化合物

順鉑（cisplatin，CDDP）與DNA分子上的堿基結(jié)合，可形成DNA分子鏈內(nèi)或鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。抗瘤譜較廣，對多種實(shí)體瘤有較高療效（二）、破壞DNA的鉑類化合物28（三）、破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC,MMC)具有烷化作用與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA鏈斷裂細(xì)胞周期非特異性藥物抗瘤譜廣，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒細(xì)胞性白血病，惡性淋巴瘤等（三）、破壞DNA的抗生素類29（三）、破壞DNA的抗生素類

博來霉素（bleomycin，BLM）含多種糖肽的復(fù)合抗生素與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖周期非特異性藥物，但對G2期細(xì)胞作用較強(qiáng)用于鱗狀上皮癌，也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療（三）、破壞DNA的抗生素類30（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

拓?fù)洚悩?gòu)酶廣泛的存在于原核及真核生物，至少分為I型和II型兩種。他們對DNA分子的作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，保證DNA分子一邊解鏈，一邊復(fù)制，其作用貫穿在DNA復(fù)制的全過程中。（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑31（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑1.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制藥喜樹堿特異性的與拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合，形成藥物-酶-DNA復(fù)合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。細(xì)胞周期非特異性藥物，但對S期作用強(qiáng)于G1和G2期。（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑32（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2.拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制藥鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷與拓?fù)洚悩?gòu)酶II結(jié)合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細(xì)胞。（四）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑33三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物34三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。細(xì)胞周期非特異性藥物，但對G1期作用較強(qiáng)三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物35三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物多柔比星（doxorubicin，阿霉素）嵌入DNA堿基對之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也能阻止DNA復(fù)制。細(xì)胞周期非特異性藥物，S期細(xì)胞更敏感。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物36Indomethacin和SC-236增強(qiáng)阿霉素細(xì)胞毒作用YuL,etal.MolPharmacol,2009,75:1364-73Indomethacin和SC-236增強(qiáng)阿霉素細(xì)胞毒作用Y37四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑2.干擾核蛋白體功能的藥物3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物38四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑微管是存在于所有真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中由微管蛋白裝配成的長管狀細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞質(zhì)骨架體系的主體成分之一，對于維持細(xì)胞正常形態(tài)和有絲分裂期染色體的形成具有非常重要的作用。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物39四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類生物堿：長春堿，長春新堿半合成：長春地辛，長春瑞濱四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物40四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，從而使紡錘體不能形成，細(xì)胞有絲分裂停止于中期。細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于Ｍ期細(xì)胞。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物41四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑紫杉醇類：紫杉醇，紫衫特爾促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止。對卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物42Awomanbeingtreatedwithdocetaxelchemotherapyforbreastcancer.Coldmittensandwinecoolersareplacedonherhandsandfeettopreventdeleteriouseffectsonthenails.Similarstrategiescanbeusedtopreventhairloss.Awomanbeingtreatedwithdoc43四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿，高三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋放新生肽鏈，對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合無抑制作用四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物44四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物45第三節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第三節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥46非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體（二）小分子化合物類（三）其他非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥47一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物48雌激素

乙烯雌酚通過抑制下丘腦及腦垂體、減少腦垂體促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而使來源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞與腎上腺皮質(zhì)的雄激素分泌減少，也可直接對抗雄激素促進(jìn)前列腺組織生長發(fā)育的作用，對前列腺癌有效。還用于治療絕經(jīng)期乳腺癌。雌激素49雄激素二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮、氟羥甲酮抑制腦垂體前葉分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效佳。雄激素50甲羥孕酮酯合成的黃體酮衍生物主要用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，并可增強(qiáng)患者的食欲，改善一般狀態(tài)。甲羥孕酮酯51糖皮質(zhì)激素類潑尼松、潑尼松龍作用于淋巴組織，能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞溶解。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病。與其他抗腫瘤藥物合用治療霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。對其他惡性腫瘤無效。糖皮質(zhì)激素類52二、分子靶向藥物二、分子靶向藥物531.作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的單克隆抗體利妥昔單抗（美羅華）針對CD20抗原的人鼠嵌合的單克隆抗體與跨膜的CD20抗原特異結(jié)合，引起B(yǎng)細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)成熟的B細(xì)胞凋亡。替伊莫單抗—攜帶放射性同位素90Y（釔）的鼠源性抗CD20單克隆抗體托西莫單抗—131I標(biāo)記的抗CD20鼠單克隆抗體（一）、單克隆抗體類1.作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的單克隆抗體（一）、單克隆抗體類542.作用于表皮生長因子的單克隆抗體曲妥珠單抗人源化的單克隆抗體高選擇性的結(jié)合到人表皮生長因子受體HER-2的細(xì)胞外區(qū)域，抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞增殖。單用或與紫杉醇聯(lián)合治療HER-2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2.作用于表皮生長因子的單克隆抗體553.作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的單克隆抗體貝伐珠單抗重組人源化單抗，選擇性與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其位于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。3.作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的單克隆抗體561.單靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼羅替尼蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制劑。與Abl酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制激酶活性，阻止Bcr-Abl陽性細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（二）、小分子化合物類1.單靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物（二）、小分子化合物類572.多靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼（多吉美）血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3阻斷劑，也可抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、Raf、Flt3和c-Kit介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。一方面通過阻斷Raf-MAPK-ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，又可通過阻斷VEGFR和P