中樞藥理-鎮(zhèn)靜、抗癲癇藥

第三篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能的復(fù)雜性1.神經(jīng)元neuron傳遞信息2.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞neuroglia支持,絕緣,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定3.神經(jīng)環(huán)路連接形式：屢次聚合、輻散信息處理：聚合、擴散及時空模式的疊加，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。使信息的加工、整合精細(xì)，神經(jīng)調(diào)節(jié)活動準(zhǔn)確協(xié)調(diào)。4.突觸與信息傳遞化學(xué)性突觸是CNS最重要的信息傳遞結(jié)構(gòu)化學(xué)傳遞的過程?5.CNS的主要遞質(zhì)及作用ACh：維持清醒、記憶、運動調(diào)節(jié)，e.g.AD,PD,

HDNA:

促進(jìn)興奮性突觸傳遞，與注意力、覺醒有關(guān)，抑郁癥DA：緩慢抑制性作用，與錐體外系功能、思想、行為、認(rèn)知、內(nèi)分泌有關(guān)，PD5-HT(serotonin)：參與心血管活動、覺醒-睡眠周期、痛覺、精神情感活動等，抑郁癥-氨基丁酸(GABA)：重要的抑制性遞質(zhì)，鎮(zhèn)靜催眠谷氨酸：重要的興奮性遞質(zhì)，KA，AMPA和NMDA受體，與AD、學(xué)習(xí)記憶等有關(guān)阿片肽：阻斷痛覺，調(diào)節(jié)心血管活動、免疫反響等P物質(zhì)：興奮性遞質(zhì)，傳遞痛覺組胺：參與飲水、攝食、體溫調(diào)節(jié)、覺醒和激素分泌調(diào)節(jié)二、作用于CNS的藥物特點1.CNS藥物的作用興奮：欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂、驚厥抑制：鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠、昏迷2.作用機制

特異性機制：影響突觸化學(xué)傳遞的某一環(huán)節(jié)，阿托品，嗎啡等

非特異性機制：影響神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝或膜穩(wěn)定性，全麻藥三、CNS藥物之間存在協(xié)同或拮抗作用

氯丙嗪和鎮(zhèn)靜催眠藥，嗎啡和納洛酮四、CNS藥物易形成癮性、依賴性五、藥物必須通過BBB才可發(fā)揮用

小分子、脂溶性高——易通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療退行性疾病藥物抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥睡眠生理：非快動眼睡眠(NREMS〕與體力的恢復(fù)、促進(jìn)生長有關(guān)。快動眼睡眠〔REMS〕與智力的恢復(fù)有關(guān)。1234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMS第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥分類：①苯二氮卓類②巴比妥類③其它類鎮(zhèn)靜催眠藥sedatives-hyponotics：抑制CNS，緩解過度興奮，引起近似生理睡眠的藥物。卓艸鎮(zhèn)靜藥(Sedatives)：一類能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使患者由興奮、沖動和躁動恢復(fù)為安靜情緒的藥物。很少或不影響運動和精神活動。催眠藥(hypnotics)：能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點鎮(zhèn)靜昏迷麻醉催眠Increasingdose巴比妥類苯二氮卓類CNSeffects卓艸苯二氮卓類BenzodiazepinesBenzodiazepines多為1,4苯并二氮卓的衍生物。不同衍生物作用各有側(cè)重。卓艸卓艸地西泮Diazepam安定作用部位：CNS內(nèi)γ-氨基丁酸〔GABA〕能神經(jīng)末稍的突觸部位苯二氮卓受體。該受體分布以皮質(zhì)>邊緣系統(tǒng)和中腦>腦干和脊髓。作用機制：促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，Cl-內(nèi)流增加。卓艸抑制性氨基酸的作用機制Cl-Cl-

GABA能夠促進(jìn)氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)元超極化而起中樞抑制作用地西泮Diazepam安定Cl-GABABarbiturateBDSteroidPicrotoxinBZ+BZ受體〔結(jié)合〕GABA+GABAA受體〔結(jié)合〕Cl-通道開放〔頻率增加，Cl-內(nèi)流〕超極化〔中樞抑制〕苯二氮類作用機制卓艸藥理作用臨床應(yīng)用抗焦慮焦慮癥、麻醉前給藥鎮(zhèn)靜催眠失眠癥抗驚厥、抗癲癇驚厥、癲癇中樞性肌肉松馳中樞性肌強直地西泮Diazepam安定地西泮Diazepam安定不良反響：頭昏、嗜睡、乏力；大劑量共濟失調(diào)；中毒昏迷和呼吸抑制但平安范圍大。久服依賴性和成癮。特異解毒藥：氟馬西尼flumazenil地西泮Diazepam安定奧沙西泮I去甲地西泮L氯氮卓I去甲氯氮卓I地莫西泮L地西泮L結(jié)合物腎排泄三唑侖Sα-羥代謝物S卓艸卓艸體內(nèi)過程：口服吸收良好，肌注吸收慢不規(guī)那么，快速顯效應(yīng)靜注。苯二氮卓類Benzodiazepines長效類：地西泮(diazepam,t1/2:30~60h)氟西泮(flurazepam,t1/2:50~100h)中效類：氯氮卓(chlordiazepoxide,t1/2:5~15h)奧沙西泮(oxazepam,t1/2:5~10h)短效類：三唑侖(triazolam,t1/2:2~4h)卓艸卓艸[常用藥物]長效類〔6~8h〕苯巴比妥phenobarbitol中效類〔3~6h〕戊巴比妥phentobarbitol短效類〔2~3h〕司可巴比妥超短效類〔0.25h〕硫噴妥巴比妥類Barbiturates

巴比妥酸巴比妥類的構(gòu)效關(guān)系：為巴比妥酸在C5位上進(jìn)取代的一組中樞抑制藥1.C5上的2個H被取代那么有鎮(zhèn)靜催眠作用2.C5上的H以苯環(huán)取代，抗驚厥、抗癲癇強3.C5側(cè)鏈有分支或雙鍵，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快強短【體內(nèi)過程】特點:

1.易吸收、易分布，與藥物脂溶性成正比。

硫噴妥鈉i.v.可立即奏效；2.脂溶性高的在肝臟代謝，持續(xù)時間短；脂溶性低的以原形從腎臟排泄,腎小管重吸收；3.苯巴比妥等中毒時可堿化尿液促進(jìn)其排泄。巴比妥類[巴比妥類作用]抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量由小至大，相繼出現(xiàn)——鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥，麻醉，抑制呼吸[巴比妥類應(yīng)用]1.失眠〔少用〕2.驚厥〔戊巴比妥〕im.3.癲癇〔苯巴比妥〕大發(fā)作4.靜脈麻醉〔硫噴妥〕[作用機制]GABA的抑制作用〔增強GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流,延長Cl-通道開放時間〕抑制電壓依賴性Na＋和K＋通道，防止神經(jīng)元高度放電減弱或阻斷谷氨酸與其受體作用后去極化產(chǎn)生的興奮性巴比妥類【不良反響】1.最常見后遺效應(yīng)服用催眠劑量的巴比妥類，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱“宿醉〞。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。2.短期反復(fù)服用產(chǎn)生耐受性表現(xiàn)為藥效逐漸降低，需加大劑量，才能維持原來的作用巴比妥類3.長期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴性對REMS影響大，停藥后快動眼睡眠代償性反跳，引起夢魘增多，造成停藥困難，導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷病癥。4.影響呼吸系統(tǒng)大劑量明顯抑制呼吸中樞，抑制程度和劑量成正比。靜脈注射速度過快治療量也可引起呼吸抑制。巴比妥類【中毒和解救】中毒:10倍于催眠劑量→中毒15～20倍→嚴(yán)重中毒表現(xiàn)：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克、腎功能衰竭。中毒解救：維持呼吸循環(huán)功能、去除毒物、堿化尿液、強迫利尿、對癥處理、血液透析巴比妥類（1）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3(P.O.)堿化尿液血液透析法

解救措施：〔2〕對癥治療：吸O2，輸液，升壓藥等。三、其它類

水合氯醛chloralhydrate1.作用類似巴比妥類2.用于頑固性失眠、驚厥3.有局部刺激性常用10%稀釋液口服或直腸給藥鎮(zhèn)靜催眠藥掌握苯二氮卓類藥物藥理作用、臨床應(yīng)用、作用機制熟悉苯二氮卓類藥物的體內(nèi)過程、不良反響和所屬藥物了解巴比妥類藥物分類、中樞抑制作用、應(yīng)用和不良反響。水合氯醛作用及不良反響學(xué)習(xí)目標(biāo):鎮(zhèn)靜催眠藥思考題１．簡述巴比妥類急性中毒的表現(xiàn)及解救措施。２．簡述苯二氮卓類與巴比妥類催眠作用的異同點。第十三章抗癲癇藥抗驚厥藥抗癲癇藥anti-epilepticdrugs癲癇類型：各種原因引起的腦灰質(zhì)的偶然、突發(fā)、過度、快速和局限性的放電而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的慢性疾病。分為大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)等。用藥目的：在于減少或防止發(fā)作。需長期服藥。癲癇[發(fā)病機理]病灶神經(jīng)元同時去極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電，并向周圍正常腦組織擴散，致腦組織興奮。[藥物機制]抑制過度放電；抑制異常放電擴散癲癇抗癲癇藥苯妥英鈉(PhenytoinSodium，大侖丁，Dilantin〕[作用機制]阻止癲癇異常放電的擴散?？赡苡嘘P(guān)因素有:1.抑制突觸傳遞的強直后增強〔posttetanicpotentiation,PTP〕。2.膜穩(wěn)定作用：阻斷神經(jīng)元鈉、鈣離子通道(L型)，抑制Na+、Ca2+的內(nèi)流，動作電位不易產(chǎn)生。[苯妥英鈉作用和用途]1.癲癇大發(fā)作、局部性發(fā)作的首選藥2.治療周圍神經(jīng)痛3.抗心律失?？拱d癇藥[苯妥英鈉藥動學(xué)]1.口服吸收慢、不規(guī)那么，不宜im，連續(xù)用6~10天，達(dá)有效血藥濃度2.血漿蛋白結(jié)合率高，90%3.經(jīng)肝藥酶代謝，本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑4.血藥濃度個體差異大5.消除方式與血漿濃度有關(guān)<10ug/ml,一級動力學(xué)t1/26~24h>10ug/ml,零級動力學(xué)t1/220~60h抗癲癇藥[不良反響]1.胃腸反響2.與劑量有關(guān)的毒性反響靜注過快→心律失常、血壓下降血藥濃度>20ug/ml→眼球震顫，眩暈,>30ug/ml共濟失調(diào)，3.慢性毒性反響齒齦增生,低血鈣和佝僂病，貧血4.過敏反響、致畸反響藥物相互作用：肝藥酶誘導(dǎo)劑。苯妥英鈉

PhenytoinSodium卡馬西平,carbamazepine,酰胺咪嗪1.大發(fā)作和單純局部性及精神運動性發(fā)作首選2.對周圍神經(jīng)痛效好3.機制：阻滯鈉通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元放電?？拱d癇藥卡馬西平carbamazepine酰胺咪嗪機制：穩(wěn)定細(xì)胞膜〔阻滯鈉通道〕。應(yīng)用：(1)大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥物之一；(2)精神運動性發(fā)作療效較好，(3)中樞疼痛綜合征；不良反響：用藥早期：頭昏、眩暈、嘔吐、共濟失調(diào)等；少見嚴(yán)重反響：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫等。體內(nèi)過程：口服吸收慢不規(guī)那么。苯巴比妥撲米酮Phenobarbitol;Primidone苯巴比妥對除失神小發(fā)作以外的各種癲癇有效；撲米酮對局部性和大發(fā)作效優(yōu)。苯巴比妥不良反響是中樞抑制病癥。撲米酮類似于苯巴比妥。乙琥胺ethosuximide乙琥胺是防治癲癇失神小發(fā)作的首選藥。對其它癲癇無效。常見副作用：眩暈、呃逆等。偶有嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重可發(fā)生再障。丙戊酸鈉sodiumvalproate丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對各種癲癇都有一定療效。作用機制：(1)增強GABA作用〔抑制GABA的降解酶系〕；(2)抑制電壓敏感性鈉通道。不良反響：輕，主要為肝損害；血液系統(tǒng)損害。苯二氮卓類Benzodiazepines地西泮diazepam

氯硝西泮clonazepam硝西泮nitrazepam氯巴占clobazam。iv地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥(1mg/min)。硝西泮：肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作、嬰兒痙攣。氯硝西泮氯巴占：各型癲癇。卓艸大發(fā)作小發(fā)作局部癲癇持續(xù)苯妥英鈉首選—++首iv苯巴比妥++—++iv乙琥胺