制藥工藝學(xué)課件

制藥工藝學(xué)課件第一章緒論第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中的地位第三節(jié)國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容一、研究對象

化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點：

1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀(jì)60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世紀(jì)60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世紀(jì)80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團的數(shù)量可分三類：

(1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；

(2)雙氟化物：洛美沙星

(3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近50個品種正處在研發(fā)的各個階段?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2,4-二氯甲苯路線2,4-二氯氟苯路線3-氯-4-氟苯胺路線化學(xué)制藥工藝學(xué)

化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，基本采用間歇生產(chǎn)方式；4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境。化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)二、研究內(nèi)容分析化學(xué)有機化學(xué)物理化學(xué)藥物化學(xué)化工過程與設(shè)備有機合成化學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)研究內(nèi)容：1、化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。2、化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3、中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4、“三廢”防治?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中地位一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點1、和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。藥品需求主要決定于人口數(shù)量，人口構(gòu)成（如老齡人口的比重），人均收入水平，藥品開支占收入比重等因素。據(jù)有關(guān)資料顯示，2000年世界人均藥品消費50美元，美國人均藥品消費300美元，日本400美元，中等發(fā)達國家人均藥品消費為40－50美元，而我國人均不到10美元。2004年美國達850美元，2008年中國達546元人民幣。從整體來看，隨著人們收入水平的提高，對于醫(yī)藥保健方面的開支不但會在絕對值上增加，占其總收入或總開支的比重也會增加。

化學(xué)制藥工藝學(xué)2006年為止，全球醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)40年來年增長率一直維持在12%

15%,是全球GDP增長率的3

4倍；化學(xué)制藥工藝學(xué)2、以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。新藥研究與開發(fā)主要包括：（1）突破性新藥研究開發(fā)（NCEs）；（2）模仿性新藥創(chuàng)制（me-too）；（3）延伸性研究開發(fā)（已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)）；（4）應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥品；（5）現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)；（6）新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)高投入：經(jīng)費與時間2009年R&D投入前10強（平均占銷售比為19.9%）經(jīng)費：3~5億美元/新藥時間：10~15年左右（研究—上市）美國制藥公司2000年研究開發(fā)費用為264億美元占銷售額的20%

計算機軟件業(yè)：<10%汽車工業(yè)：<5%

原因：高要求（活性高、毒性低）

化學(xué)制藥工藝學(xué)高風(fēng)險：研究難度大成功幾率小每篩選萬個化合物—1個可供上市的NCE

每年批準(zhǔn)上市的新藥平均為35個年銷售額在5億美元以上的“重磅炸彈”僅為4%

化學(xué)制藥工藝學(xué)3、利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)。高利潤：高投入導(dǎo)致高產(chǎn)出高風(fēng)險帶來高回報制藥行業(yè)的利潤率非常高世界大制藥企業(yè)的利潤率平均達22％；研究開發(fā)型的制藥企業(yè)的利潤率高達40%；一般行業(yè)的企業(yè)利潤率在10％以下。專利保護嚴(yán)密：由于新藥研究高投入、高風(fēng)險、高利潤的特點，決定了在這一領(lǐng)域中必須實行嚴(yán)密的專利保護。對創(chuàng)新藥物、藥物生產(chǎn)工藝、新劑型、新配方等創(chuàng)新內(nèi)容給予一定時期的專利保護，以保證新藥的研發(fā)者得到合理的回報，調(diào)動其進行新藥研究的積極性。創(chuàng)新藥物的保護期自專利申請之日起，15年左右，個別的藥物可適當(dāng)延長?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)二、其在化學(xué)工業(yè)中地位

據(jù)報道，1961～1990年30年間，世界20個主要國家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護的創(chuàng)新藥物2071種，其中大部分是化學(xué)合成藥物，但近年生物藥和天然藥物增長迅速,已經(jīng)成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長點。。

化學(xué)藥85%生物藥10%傳統(tǒng)藥及天然藥物5%化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié)國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀一、國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢1、新藥研究開發(fā)競爭加劇。2、巨型企業(yè)增多。

3、重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。2010福布斯全球企業(yè)500強制藥企業(yè)（21家，其中美國占11家）

排名公司（英文/中文）國家銷售額

(億美元)利潤(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)40Pfizer/輝瑞制藥美國500.0986.352129.491432.3447Johnson&Johnson/強生美國618.97122.66946.821748.9957Sanofi-aventis/賽諾菲-安萬特集團法國419.85575.42961148.5980.71961Novartis/諾華瑞士442.6784908.91262.2566RocheHolding/羅氏控股瑞士473.46575.1351696.4161461.91化學(xué)制藥工藝學(xué)71GlaxoSmithKline/葛蘭素史克英國458.28889.3539653.82953.60972Merck/美國默克美國274.283129.0131120.91161.08100AstraZeneca/阿斯利康英國328.0475.21536.28635.553105AbbottLaboratories/雅培美國307.64757.4584524.166842.93166Amgen/安進美國146.4246.05396.29557.223167Bristol-MyersSquibb/百時美施貴寶美國188.08106.12310.08418.079185EliLilly&Co/禮來美國218.3643.288274.609395.759209TevaPharmaceuticalInds/梯瓦制藥以色列143.63720.6687332.122561.865225TakedaPharmaceutical/武田藥廠日本157.98724.0713278.33354.683229McKesson/麥克凱森美國1082.8311.96275.39162.713排名公司（英文/中文）國家銷售額(億美元)利潤(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)化學(xué)制藥工藝學(xué)422NovoNordisk/諾和諾德丹麥98.263920.7155102.747446.478436AstellasPharma/阿斯特拉制藥日本99.177217.5603131.844178.107440Merck&Co/德國默克德國110.9885.2478231.959174.34470GileadSciences/吉利德科學(xué)美國70.113826.357696.9856427.554491AmerisourceBergen/亞美資源美國737.5755.4365135.56379.2649326CardinalHealth/卡地納健康集團美國1016.587.823208.215126.764排名公司（英文/中文）國家銷售額(億美元)利潤(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)化學(xué)制藥工藝學(xué)二、我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景1、我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進程與成就我國可以生產(chǎn)化學(xué)原料藥達1500余種24大類，總產(chǎn)量達43萬噸，化學(xué)原料藥產(chǎn)量僅次于美國占世界第二位。醫(yī)藥制劑生產(chǎn)發(fā)展迅速，規(guī)格品種繁多，能生產(chǎn)34個劑型4000余個品種。截止1998年底我國自主創(chuàng)制的新藥有65種，其中化學(xué)藥27種，中藥21種，生化、生物技術(shù)產(chǎn)品15種、診斷試劑2種，其中青蒿素是國際公認的NCE。

2、我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題我國目前是制藥大國，但并非制藥強國（1）醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)存在“一小、二多、三低”現(xiàn)象：化學(xué)制藥工藝學(xué)“一小”是大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小。（90%是小廠）“二多”是企業(yè)數(shù)量多，產(chǎn)品重復(fù)多?！叭汀笔谴蟛糠稚a(chǎn)企業(yè)科技含量低、管理水平低，生產(chǎn)能力利用率低。（2）我國尚無國際型的制藥公司：我國制藥企業(yè)現(xiàn)存的主要問題是技術(shù)力量和科研力量薄弱，新藥研究開發(fā)能力很低，幾乎沒有能進入國際市場的產(chǎn)品。（3）新藥的創(chuàng)制體系有待進一步加強：新藥創(chuàng)新基礎(chǔ)薄弱，新藥研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化尚未形成良性循環(huán)，以企業(yè)為中心的技術(shù)創(chuàng)新體系尚未形成，創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)費用投入不足。近年來我國生產(chǎn)的873種化學(xué)原料藥中97.4%的品種是“仿制”產(chǎn)品，缺少具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新產(chǎn)品，產(chǎn)品更新慢、重復(fù)嚴(yán)重。（4）制劑品種單調(diào)，生產(chǎn)技術(shù)比較落后：我國已是原料藥生產(chǎn)大國，但是對藥物制劑技術(shù)開發(fā)研究不夠，制劑水平低，大多數(shù)制劑產(chǎn)品質(zhì)量低于國際同品種水平，難于進入國際市場。化學(xué)制藥工藝學(xué)3、我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展前景我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展方向是：依靠創(chuàng)新，提高競爭力。加快由醫(yī)藥大國向醫(yī)藥強國的目標(biāo)邁進。技術(shù)創(chuàng)新、仿創(chuàng)結(jié)合三個重點領(lǐng)域:生物技術(shù)、中藥現(xiàn)代化、優(yōu)勢化學(xué)原料藥建立以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng)新體系促進構(gòu)筑具有國際競爭力的大公司，大集團加速醫(yī)藥流通體制改革化學(xué)制藥工藝學(xué)第二章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇第一節(jié)概述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第三節(jié)藥物工藝路線的評價與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)概述全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。

P183半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。

藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。化學(xué)制藥工藝學(xué)理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)確定藥物的生產(chǎn)工藝路線的步驟1必須先對目標(biāo)化合物或類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作2如果沒有合成路線的報道則只能自行設(shè)計。如果有則優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進、操作條件切實可行設(shè)備條件容易解決原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線3寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案包括多條技術(shù)路線的對比4必要的時候通過具體的實驗來確定和驗證優(yōu)化的路線?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計一、藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容和意義內(nèi)容：針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義：1、具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2、根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。3、引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。

化學(xué)制藥工藝學(xué)二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析

在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。

藥物剖析的方法：

（1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

化學(xué)制藥工藝學(xué)

（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。

（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

化學(xué)制藥工藝學(xué)（4）功能基的引入、變換、消除與保護；

（5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。

藥物工藝路線設(shè)計的主要方法：類型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)三、藥物工藝路線設(shè)計方法1、類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的合成設(shè)計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)利用典型有機化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)

化學(xué)制藥工藝學(xué)線路3化學(xué)制藥工藝學(xué)功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護（1）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對位定位規(guī)律；引入臨時取代基如：安妥明的合成老工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)新工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護-NH2酰化為-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2、追溯求源法

追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。

化學(xué)制藥工藝學(xué)（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位?！獭翍?yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)(2)倒推法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)3、模擬類推法

對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設(shè)計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。例：黃連素的合成

化學(xué)制藥工藝學(xué)黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪化學(xué)制藥工藝學(xué)1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：化學(xué)制藥工藝學(xué)參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)4、分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。例1：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)例2:化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)5、立體化學(xué)控制與不對稱合成異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥。一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效。其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)

OCH2CHCH2NHCH*OHCH3CH3PropranololS-異構(gòu)體為治療心臟病藥物心得安R-異構(gòu)體為避孕藥NNHOOOO**R-(+)-苧烯L-(-)-苧烯*~桔子味~檸檬味OOHHOH2NNH2S-天冬酰胺~甜的~苦的R-天冬酰胺NH2H2NOHOHOThalidomideR-異構(gòu)體為鎮(zhèn)靜藥（反應(yīng)停）S-異構(gòu)體有致畸胎作用對映體的不同生理活性

沙利度胺（Thalidomide）--------天使還是魔鬼？俗名“反應(yīng)?！?，早期作為懷孕婦女的止嘔藥使用R-(+)-沙利度胺為鎮(zhèn)靜止嘔藥S-(-)-沙利度胺有致畸作用50年代末，在歐洲出現(xiàn)數(shù)千例短肢畸胎新生兒，一度震驚全世界

20世紀(jì)90年代后，許多國家規(guī)定，凡結(jié)構(gòu)中具有不對稱因素的藥物，即“手性藥物”，必須拆分其相應(yīng)的立體異構(gòu)體，并分別研究其藥理、毒理和藥物代謝性質(zhì)。對已上市的消旋體藥物，要重新評價其光學(xué)異構(gòu)體的性質(zhì)。對新申報的藥品，一開始就要合成其光學(xué)異構(gòu)體?，F(xiàn)在，對農(nóng)用化學(xué)品以及排放的手性污染物也引起人們的高度重視。（1）外消旋體的一般性質(zhì)a、外消旋混合物:當(dāng)各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，則只要有一個（＋）－分子進行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。化學(xué)制藥工藝學(xué)b、外消旋化合物當(dāng)一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學(xué)意義上的真正的化合物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)c、外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)區(qū)分方法：加入純的對映體，

1)熔點上升，則為外消旋混合物；

2）熔點下降，則為外消旋化合物；

3）熔點沒有變化，則為外消旋固體溶液。化學(xué)制藥工藝學(xué)

獲得單一對映體的途徑前手性底物不對稱合成外消旋體拆分“立體選擇性”反應(yīng)，如手性催化、手性誘導(dǎo)、生物催化誘導(dǎo)結(jié)晶法非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法生物拆分法色譜分離法（2）外消旋體的拆分a、誘導(dǎo)結(jié)晶法適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸銨鈉鹽。方法：在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長并優(yōu)先析出同種對映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對映體達到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-)對映體即單旋體?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)D,L氯霉素的母體氨基醇的結(jié)晶拆分示意圖

D,L-氨基醇水溶液D-氨基醇，80℃冷至20℃D-氨基醇晶體母液80℃濃縮冷至20℃L-氨基醇晶體母液特點：①不需要拆分劑；②操作簡單；③母液可以套用多次；④拆分條件控制要求嚴(yán)格；⑤拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)b、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法適用范圍：對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。方法：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。化學(xué)制藥工藝學(xué)換句話說，化學(xué)拆分的原理是將具有相同性質(zhì)的對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌再|(zhì)的非對映體來進行分離。拆分過程一般包括如下三個步驟：手性試劑衍生分離非對映體分解或還原單個對映體(+)_-扁桃酸的拆分CHOHCOOH*-扁桃酸_(+)(-)-麻黃堿OH-(-)-麻黃堿鹽酸鹽(-)-麻黃堿-(-)-麻黃堿(-)-扁桃酸(+)-扁桃酸-+乙醇結(jié)晶拆分--扁桃酸(+)(-)-麻黃堿-扁桃酸(-)-(-)-麻黃堿H++HCCOOHL-(+)-扁桃酸D-(-)-扁桃酸COOHCHOHHOH化學(xué)制藥工藝學(xué)拆分試劑：外消旋體光學(xué)拆分劑酸麻黃堿、奎寧、α-苯乙胺等堿酒石酸、扁桃酸、樟腦等醇轉(zhuǎn)化為酸性酯后，用活性堿拆分醛、酮光學(xué)活性的肼、酰肼等化學(xué)制藥工藝學(xué)光學(xué)拆分劑的選擇依據(jù)：①拆分劑必須易與外消旋體形成非對映異構(gòu)體，拆分完成后拆分劑易于脫除。②所形成的兩種非對映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。③拆分劑必需來源方便，價格低廉，拆分后能全部回收，反復(fù)使用。④拆分劑的光學(xué)純度盡可能高。溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)c、生物拆分法原理：利用酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。

1858年，Pasteur就觀察到：外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下進行發(fā)酵，天然的（+）-酒石酸銨逐漸被消耗，而經(jīng)過一段時間之后，從發(fā)酵液中分離出純的（-）-酒石酸銨。這是微生物代謝了天然的（+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)圖5D,L－苯基甘氨酸外消旋體的酶拆分

生物拆分特點：特點：優(yōu)點是副反應(yīng)少、拆分效率高、生產(chǎn)條件溫和、環(huán)境污染?。幻敢话憔哂泻軓姷牡孜飳Ｒ恍?，對于一種拆分底物，需要在較大范圍內(nèi)進行酶的培養(yǎng)和篩選。此外，酶法拆分對溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制。目前，酶法拆分已從水溶液向有機介質(zhì)發(fā)展。D,L-苯基甘氨酸(PG)(CH3C)2-OOD,L-乙酰PGL-氨肽酶L-PGD-乙酰PG水解/H+D-PGD,L-PGH2SO4/加熱(外消旋化)d、色譜分離用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。特點：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件。化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）不對稱合成不對稱合成——一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。

化學(xué)制藥工藝學(xué)一個成功的不對稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對映體過量（e.e.）;

對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個對映體過量的百分?jǐn)?shù)。

e.e.=[(E1－E2)/(E1＋E2)]×100％(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)不對稱合成的基本類型有：非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)a、非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)在前手征基團近鄰預(yù)先有一個手征中心，從而使分子的這部分具有一個對稱面時，則試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進攻，結(jié)果形成兩個立體異構(gòu)體的量就不相等。

Cram不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則：L－最大取代基M－中間取代基S－最小取代基化學(xué)制藥工藝學(xué)例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反應(yīng)而得到不等量的非對映異構(gòu)體α－羥基酯，水解可得到不等量的對映體α－醇酸。化學(xué)制藥工藝學(xué)b、手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑與非手征性反應(yīng)物之間同樣也是形成非對映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進行不對稱合成。硼烷（BH3）2的兩個氫原子被兩個手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑:這個P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達70%—90%.化學(xué)制藥工藝學(xué)c、非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)ee%upto99%MacMillanetal,JACS,2002化學(xué)制藥工藝學(xué)金屬配合物催化劑優(yōu)點：催化活性好，立體控制選擇性高缺點：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。有機催化劑優(yōu)點：催化條件簡單、易于回收利用缺點：催化活性和選擇性有待提高化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié)工藝路線的評價與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)1、以對硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高化學(xué)制藥工藝學(xué)2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題化學(xué)制藥工藝學(xué)原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價格昂貴，成本高化學(xué)制藥工藝學(xué)3、以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫：反應(yīng)選擇性問題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（73％），電解設(shè)備要求高。化學(xué)制藥工藝學(xué)一、原輔材料的供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。

利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進行的反應(yīng)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)二、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)三、單元反應(yīng)次序安排經(jīng)濟原則：收率低的放前面順序問題：化學(xué)制藥工藝學(xué)四、技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等成本、生產(chǎn)率、勞動保護、環(huán)境保護技改五、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護化學(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對象及研究內(nèi)容。2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點。4、藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設(shè)計的方法一般有哪些？7、類型反應(yīng)法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。8、外消旋體，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差別。9、詳細說明手性拆分（外消旋體拆分）的幾種主要方法。10、藥物工藝路線的評價及選擇的主要內(nèi)容。化學(xué)制藥工藝學(xué)第五節(jié)新反應(yīng)與新技術(shù)的應(yīng)用一、新的合成技術(shù)1、新合成方法：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、”一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)”一鍋燴“：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個反應(yīng)釜內(nèi)進行，無需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點。P35（P40）化學(xué)制藥工藝學(xué)

聲化學(xué)(Sonochemistry)是20世紀(jì)80年代中后期發(fā)展起來的一門新興交叉學(xué)科,它是利用超聲空化效應(yīng)形成局部熱點,可形成在4000－6000K及壓力100MPa

、急劇冷卻速度達109K/s

的極端微環(huán)境中,誘發(fā)化學(xué)反應(yīng).

次聲波（頻率<20HZ）聲波（20HZ<頻率<20KHZ）超聲波（20KHZ<頻率<50MHZ）空化作用——當(dāng)超聲波在液體中傳播時，由于液體微粒的劇烈振動，會在液體內(nèi)部產(chǎn)生小空洞。這些小空洞迅速脹大和閉合，導(dǎo)致液體微粒之間發(fā)生猛烈的撞擊作用，從而產(chǎn)生幾千到上萬個大氣壓的壓強。微粒間這種劇烈的相互作用，會使液體的溫度驟然升高，起到很好的攪拌作用，從而使兩種不相溶的液體（如水和油）發(fā)生乳化，并且加速溶質(zhì)溶解，加速化學(xué)反應(yīng)。這種由超聲波作用在液體中所引起的各種效應(yīng)稱為超聲波的空化作用。

超聲波應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)能提高化學(xué)反應(yīng)速率、縮短反應(yīng)時間、提高反應(yīng)選擇性，而且能激發(fā)在沒有超聲波存在時不能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)。由于超聲化學(xué)具有獨特的反應(yīng)特性，目前受到廣泛關(guān)注，是合成化學(xué)等極為重要且十分活躍的研究領(lǐng)域之一。微波（MW）是頻率大約在300MHz~300GHz，即波長在100cm至1mm范圍內(nèi)的電磁波。它位于電磁波譜的紅外輻射（光波）和無線電波之間。將微波用于有機合成的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、KnoevenagelPerkin、Witting、Reformatsky、Dveckman、羧醛縮合、開環(huán)、烷基化、水解、烯烴加成、消除、取代、自由基、立體選擇性、成環(huán)、環(huán)反轉(zhuǎn)、酯交換、酯胺化、催化氫化、脫羧等反應(yīng)及糖類化合物、有機金屬、放射性藥劑等的合成反應(yīng)。傳統(tǒng)的加熱：由外部熱源通過熱輻射由表及里的傳導(dǎo)時加熱。能量利用率低，溫度分布不均勻。微波加熱：通過電介質(zhì)分子將吸收的電磁能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿囊环N加熱方式，屬于體加熱方式，溫度升高快，并且里外溫度相同。與傳統(tǒng)加熱相比,微波加熱的優(yōu)點：a)可使反應(yīng)速率大大加快,可以提高幾倍、幾十倍甚至上千倍。b)由于微波為強電磁波,產(chǎn)生的微波等離子體中常可存在熱力學(xué)方法得不到的高能態(tài)原子、分子和離子,因而可使一些熱力學(xué)上不可能發(fā)生的反應(yīng)得以發(fā)生。

有機電合成是利用電化學(xué)氧化或還原方法合成有機物的技術(shù)。它們或在電極與電解液界面進行，或在電極表面附近的均相溶液中進行。電化學(xué)有機合成的特點：電極反應(yīng)可在常溫、常壓下進行，較為安全。不使用氧化還原試劑，不產(chǎn)生廢棄物，無環(huán)境污染。通過調(diào)節(jié)電位和電流，可方便地改變電極反應(yīng)方向和速度。消耗較多的電能。反應(yīng)器結(jié)構(gòu)復(fù)雜，電極活性不易維持。綠色化學(xué)GREENCHEMISTRY

綠色化學(xué)綠色化學(xué)的內(nèi)容綠色化學(xué)是從源頭上消除污染的化學(xué)。與傳統(tǒng)的先污染后治理的理念截然不同，綠色化學(xué)是化學(xué)學(xué)科發(fā)展的必然趨勢，是人類和環(huán)境協(xié)調(diào)發(fā)展的更高層次的化學(xué)。開發(fā)原子經(jīng)濟性反應(yīng)，即把所有原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品；使用無毒、無害化學(xué)品或可再生的生物資源為原料；采用無毒、無害的催化劑；使用無毒、無害的綠色溶劑；生產(chǎn)環(huán)境友好的綠色產(chǎn)品；經(jīng)濟合理。

以光為化學(xué)反應(yīng)提供能量的化學(xué)反應(yīng)屬于激發(fā)態(tài)化學(xué)，也就是光化學(xué)?！耙诲仩Z”：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個反應(yīng)釜內(nèi)進行，無需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點。2、新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化化學(xué)制藥工藝學(xué)什么是配位催化？在催化反應(yīng)中：這個過程即為配位催化。1、反應(yīng)物作為中心金屬的配位體與中心金屬配合，同時受到活化。2、在配位內(nèi)界進行反應(yīng)。3、形成產(chǎn)物脫離中心金屬。超強酸催化超強酸是比100％的H2S04還強的酸，其。固體超強酸主要有下列幾類：(Ⅰ)負載型固體超強酸，主要是指把液體超強酸負載于金屬氧化物等載體上的一類。如sbP3-Pt／石墨、SbP3-HF／F-A1203等。

(Ⅱ)混合無機鹽類，由無機鹽復(fù)配而成的固體超強酸。如MCl3-Ti2（SO4）3、A1C13-Fe2(S04)3等。

(Ⅲ)氟代磺酸化離子交換樹脂(Nation-H)

(Ⅳ)硫酸根離子酸性金屬氧化物SO42－／MxOy超強酸，如SO42－／Zr02、SO42－／Ti02、SO42－／Fe203等。(V)負載金屬氧化物的固體超強酸，如W03／Zr02等。化學(xué)制藥工藝學(xué)超強酸催化優(yōu)點：容易與反應(yīng)物分離，可重復(fù)使用，不腐蝕反應(yīng)器，減少催化劑公害，催化劑有良好的選擇性等。應(yīng)用：烯烴雙鍵異構(gòu)化、醇脫水、烯烴烷基化、酸化、酯化化學(xué)制藥工藝學(xué)固體雜多酸雜多酸是由雜原子(如P、Si、Fe、Co等)和多原子(如Mo、W、V、Nb、Ta等)按一定的結(jié)構(gòu)通過氧原子配位橋聯(lián)組成的一類含氧多酸。二、新的分離技術(shù)1、膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜3、新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細管電泳化學(xué)制藥工藝學(xué)三、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)1、定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。化學(xué)制藥工藝學(xué)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的特點提高反應(yīng)速率，提高反應(yīng)的專一性；耗費較低的能源；可使用廉價非毒性、能回收的溶劑，或直接使用液體試劑作為溶劑；相轉(zhuǎn)移催化使用的催化劑和介質(zhì)極易獲得；工藝流程簡單、設(shè)備尺寸?。划a(chǎn)品容易分離。1112、相轉(zhuǎn)移催化劑（1）鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化銨化學(xué)制藥工藝學(xué)催化反應(yīng)歷程PTC為高親脂性時：

Na+Y-+Q+X-

水相

Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機相

Na＋Y－

X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機相化學(xué)制藥工藝學(xué)特點：

分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。

對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。

含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）冠醚類及開鏈聚醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。化學(xué)結(jié)構(gòu)特點：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

化學(xué)制藥工藝學(xué)

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機介質(zhì)中。

鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）胺類-不帶電荷的催化劑叔胺類也可作相轉(zhuǎn)移催化劑，原理：首先轉(zhuǎn)變?yōu)榧句@鹽化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（4）三相相轉(zhuǎn)移催化劑將可溶性相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)固載到高分子載體上制得的一類既不溶于水,也不溶于有機相的固載化相轉(zhuǎn)移催化劑稱為三相相轉(zhuǎn)移催化劑(triphasephasetransfercatalyst,簡稱TPPTC)；三相相轉(zhuǎn)移催化劑的特點：⒈不溶于水、酸、堿和有機溶劑，反應(yīng)結(jié)束后只需簡單過濾即可定量回收；⒉可多次重復(fù)使用，而活性不降低或稍微降低，反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中的分離提取也很方便；⒊由于催化劑已高分子化，揮發(fā)性小、相應(yīng)減少了毒性；⒋適合于工業(yè)上的連續(xù)化生產(chǎn)。常見的TPPTC有固載化季銨鹽、固載化冠醚、固載化聚乙二醇等，其中研究最多、使用最廣泛的是固載化聚乙二醇。1203、溶劑固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反應(yīng)物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原則上許多有機溶劑都可以用（非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑），但是需要溶劑與水不互溶。化學(xué)制藥工藝學(xué)4、應(yīng)用（1）C-烷基化反應(yīng)－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）O-烷基化

歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機相與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進行。醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進行甲醚化，使收率提高24%以上：化學(xué)制藥工藝學(xué)羧酸負離子制備酯類：化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）N-烷基化

N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，反應(yīng)條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團相連接，可進行N－烷基化反應(yīng)。

-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明化學(xué)制藥工藝學(xué)

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）氧化反應(yīng)葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）還原反應(yīng)有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實現(xiàn)由水相向有機相的轉(zhuǎn)移。（6）其他親核取代反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)四、酶催化反應(yīng)1、特點：（1）反應(yīng)活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。（2）高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性（3）反應(yīng)條件溫和。室溫、常壓化學(xué)制藥工藝學(xué)2、影響因素（1）溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達到一定溫度時，酶失活。（2）pH值對不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。（3）酶抑制劑許多物質(zhì)會抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強振蕩等。（4）酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-化學(xué)制藥工藝學(xué)3、固相酶技術(shù)（1）固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特點①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡化了生產(chǎn)工藝；②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進行反應(yīng)；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反應(yīng)過程容易進行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（3）制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點：操作簡單，條件溫和。缺點：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時易流失。

在很多情況下，酶的非特異性吸附常會引起部分或全部失活，且高濃度的鹽溶液或底物溶液又將加速蛋白質(zhì)的脫附?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)②載體偶聯(lián)法將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長使用壽命。缺點：操作復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制，酶蛋白易失活?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)③交聯(lián)法以雙功能基團試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點：壽命長。缺點：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細，一般不單獨使用?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點：酶分子本身不直接參加反應(yīng)；條件較溫和；酶活力回收較高，酶分子不易脫落；對底物分子和產(chǎn)物分子的大小有限制，當(dāng)?shù)孜锖彤a(chǎn)物的相對分子質(zhì)量小時，擴散阻力就小?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-SephadexA25條件：50℃，產(chǎn)物：L-絲氨酸化學(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)時的機理如何？3、酶催化反應(yīng)的特點及影響酶催化反應(yīng)的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點？化學(xué)制藥工藝學(xué)第二章工藝研究和中試放大化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因（反應(yīng)條件）反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實際生產(chǎn)中的一些共同點：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。化學(xué)制藥工藝學(xué)4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控適時地控制反應(yīng)終點?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)反應(yīng)條件與影響因素一、反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。化學(xué)制藥工藝學(xué)叔鹵代烷的堿性水解：化學(xué)制藥工藝學(xué)

1、化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)反應(yīng)進行的過程來看：簡單反應(yīng)—由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：化學(xué)制藥工藝學(xué)（1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）零級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）可逆反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)各純組分沸點，℃三元共沸點，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。

35％

65％化學(xué)制藥工藝學(xué)氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt化學(xué)制藥工藝學(xué)一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)2、反應(yīng)配料比1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內(nèi)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比：，收率84％；摩爾比：，收率87％。工業(yè)上，：～?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比妥的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：化學(xué)制藥工藝學(xué)5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進行到一定程度，停下來。工業(yè)上，乙烯：苯＝：化學(xué)制藥工藝學(xué)二、反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：化學(xué)制藥工藝學(xué)四種類型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計算化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)：溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大；△H為正值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。化學(xué)制藥工藝學(xué)三、反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進反應(yīng)進行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、化學(xué)反應(yīng)的影響因素有哪些？2、可逆反應(yīng)的特點是什么？提高可逆反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反應(yīng)反應(yīng)物濃度對反應(yīng)的選擇性有什么影響？4、連串反應(yīng)的特點是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原則？化學(xué)制藥工藝學(xué)四、溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物化學(xué)制藥工藝學(xué)非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）化學(xué)制藥工藝學(xué)3、溶劑對反應(yīng)速度的影響離子型反應(yīng)如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑，甲醇？化學(xué)制藥工藝學(xué)非質(zhì)子性極性溶劑溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)化學(xué)制藥工藝學(xué)溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)

溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743化學(xué)制藥工藝學(xué)4、溶劑對反應(yīng)方向的影響例1甲苯與溴進行溴化時，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)例2苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)5、溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應(yīng)時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加化學(xué)制藥工藝學(xué)5、溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)五、催化劑

某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負催化自動催化化學(xué)制藥工藝學(xué)1、催化作用機理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動力學(xué)因素之間的矛盾。（T、K、v）③對于可逆反應(yīng)，催化劑同時加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。④可以用來測定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)。化學(xué)制藥工藝學(xué)2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃化學(xué)制藥工藝學(xué)2、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：化學(xué)制藥工藝學(xué)影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2)助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3)載體（擔(dān)體）常把催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)4)催化劑毒物對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結(jié)構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH化學(xué)制藥工藝學(xué)

通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)例如酯化反應(yīng)的歷程:

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無法進行。化學(xué)制藥工藝學(xué)在醇醛縮合反應(yīng)中含有

-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無法進行。化學(xué)制藥工藝學(xué)常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）化學(xué)制藥工藝學(xué)六、原料、中間體的質(zhì)量控制1、由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。2、由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量，致使反應(yīng)異常或影響收率。3、由于副反應(yīng)的存在，許多有機反應(yīng)往往有兩個或兩個以上的反應(yīng)同時進行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格，有時需要反復(fù)精制，才能合格?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)七、反應(yīng)終點的控制反應(yīng)終點的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成，測定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達到一定的限度?；瘜W(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。也可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物的物理性質(zhì)（比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等）來判定。化學(xué)制藥工藝學(xué)七、設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)傳熱、傳質(zhì)以及化學(xué)反應(yīng)過程受到流動的型式和狀況的影響。設(shè)備的材質(zhì)與腐蝕性化學(xué)制藥工藝學(xué)八、原輔材料規(guī)格的過渡試驗九、反應(yīng)條件極限試驗十、原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究十一、反應(yīng)后處理方法研究化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗方法設(shè)計

一、問題的提出-多因素實驗問題

例：某藥廠為提高某產(chǎn)品的收率，選擇了三個主要因素進行實驗研究，即反應(yīng)溫度(A)，反應(yīng)時間(B)和用堿量(C)，并確定了它們的實驗范圍：A：80-90℃；B：90-150Min；C：5-7%。實驗?zāi)康氖谴_定因素A、B和C對收率的影響，及哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各為多少才能使收率最高，試制定實驗方案。化學(xué)制藥工藝學(xué)這里，對因素A、B和C在實驗范圍內(nèi)分別選取三個水平：A：A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃;B：B1=90Min、B2=120Min、B3=150Min;C：C1=5%、C2=6%、C3=7%。全面實驗法：A1B1C1

A2B1C1

A3B1C1A1B1C2

A2B1C2

A3B1C2A1B1C3

A2B1C3

A3B1C3A1B2C1

A2B2C1

A3B2C1A1B2C2

A2B2C2

A3B2C2A1B2C3

A2B2C3

A3B2C3A1B3C1

A2B3C1

A3B3C1A1B3C2

A2B3C2

A3B3C2A1B3C3

A2B3C3

A3B3C3化學(xué)制藥工藝學(xué)

全面實驗法的優(yōu)點：對各因素與實驗指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚。缺點：①實驗次數(shù)太多，費時、費事，當(dāng)因素水平比較多時，實驗將無法完成。比如選六個因素，每個因素選五個水平時，全面實驗的數(shù)目是56=15625次；②不做重復(fù)實驗無法估計誤差；③無法區(qū)分因素的主次。化學(xué)制藥工藝學(xué)簡單比較法：變化一個因素而固定其它因素：固定