聚維酮碘是目前新型的一種藥物類型

聚維酮碘是目前新型的一種藥物類型TOC\o"1-5"\h\z摘要 II\o"CurrentDocument"關(guān)鍵詞 II\o"CurrentDocument"Abstract II\o"CurrentDocument"KeyWords II\o"CurrentDocument"1緒論 11.1復方聚維酮碘凝膠組成結(jié)構(gòu) 11.2殺菌機理 2\o"CurrentDocument"1.3耐藥性及阻礙分析 2\o"CurrentDocument"1.4毒性 3\o"CurrentDocument"1.5應用 3\o"CurrentDocument"2試驗材料及方法 4\o"CurrentDocument"2．1藥物 4\o"CurrentDocument"2．2試驗動物 4\o"CurrentDocument"2．3子宮內(nèi)膜炎診斷標準 4\o"CurrentDocument"2．4分組與處理 4\o"CurrentDocument"2．5試驗投藥方案 5\o"CurrentDocument"2．6療效判定 5\o"CurrentDocument"2．7數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計分析 6\o"CurrentDocument"3結(jié)果分析 6\o"CurrentDocument"3．1奶牛子宮內(nèi)膜炎患病程度對聚維酮碘療效的阻礙 6\o"CurrentDocument"3．2用藥劑量和用藥次數(shù)對聚維酮碘療效的阻礙 6\o"CurrentDocument"4討論 7\o"CurrentDocument"4．1聚維酮碘的治療成效及作用機制 7\o"CurrentDocument"4．2阻礙聚維酮碘凝膠臨床應用成效的因素分析 8\o"CurrentDocument"5結(jié)論 9\o"CurrentDocument"參考文獻 9\o"CurrentDocument"致謝 11復方聚維酮碘凝膠對奶牛子宮內(nèi)膜炎的療效研究摘要奶牛不孕癥是奶牛三大疾病之一，每年都會對世界奶牛養(yǎng)殖業(yè)造成重大經(jīng)濟缺失。本研究應用往常研制成功的兩種治療奶牛不孕癥的藥物——復方聚維酮碘凝膠處理多少頭牛？如何樣處理？，得到什么結(jié)果？這才是摘要。關(guān)鍵詞復方聚維酮碘凝膠；子宮內(nèi)膜炎；處理方法AStudyofPovidone-idineGel'efsfectincowendometritisAbstractCowinfertilityisoneofthethreemajordiseasesofcow.Itcausesgreateconomiclosseseveryyeartotheworldmilkindustry.YangLiguoandMollydevelopedtwocowsinfertilitytreatmentdrug-Compoundpovidone-iodinegelandpovidone-iodineeffervescenttabletsonthebasisofcowreproductiveandphysiologicalcharacteristics,andappliedforthetwocountry'spatents.Basedontheirachievements,thisexperimentanalysisthroughdifferenttreatmentsandvariousdosestofindoutthebestmedication,whichprovidesabasisforclinicaluseofpovidone-iodinegel.KeyWordsPovidone-iodinegel;endometritis;treatment

1緒論聚維酮碘（PVP-I）是由聚乙烯吡咯烷酮與碘結(jié)合形成的無定形可溶性復合物，是一種高效、廣譜的消毒殺菌劑，具有刺激性小，污染輕等優(yōu)點。聚維酮碘的殺菌活性是由表面活性劑PVP對菌膜的親和力而將其所載碘與細胞膜和細胞質(zhì)結(jié)合，使巰基化合物、肽、蛋白質(zhì)、酶、脂質(zhì)等氧化，從而達到殺菌的目的。目前已有溶液劑、貼劑、膜劑和凝膠劑等劑型。凝膠類藥物能夠直截了當對乳頭進行灌注，藥物滯留性好，作用時刻長，正逐步引起關(guān)注。聚維酮碘是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物與碘相結(jié)合形成的一種無定形可溶性復合物（侯金城，1999）。有機聚合物作為碘的載體，是通過其聚合分子間形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以電子和空間的構(gòu)象效應將碘“束縛”于其中（圖1）。M0CIK圖1PVP-I結(jié)構(gòu)圖Fig-1constructionofPVP-I1.2聚維酮碘殺菌機理聚維酮碘屬碘伏類消毒劑，其絡合載體聚乙烯吡咯烷酮屬于非離子表面活性劑，有助于溶液對物體的潤濕和穿透，從而加強碘的殺菌作用。碘伏類消毒劑可破壞細菌胞壁通透性屏障，使巰基化合物、肽、蛋白質(zhì)、酶、脂質(zhì)等氧化，核酸漏出，酶活性降低，從而殺滅微生物，達到殺菌的目的（王玲等，2007）。

聚維酮碘對臨床上常見的細菌幾乎都能殺滅，對常見微生物的殺滅作用見表1（陳新謙等，1992）表1?PVP-I殺菌作用Tab.1TheantibiosiseffectofthePVP-I菌種Bacteriumspecies有效碘濃度（g/L）殺菌時刻（min）金黃色葡萄球菌21金黃色葡萄球菌16白色念珠菌23白色念珠菌16大腸桿菌11乙肝病毒（HBsAg）0.1510細菌繁育體0.0151細菌芽孢12h真菌0.0151.5h1?3耐藥性及阻礙分析一樣細菌對碘類消毒劑均不易產(chǎn)生耐藥性。但也有報道認為假單胞產(chǎn)堿桿菌和糞產(chǎn)堿桿菌對碘有較強的抗性，在游泳池的碘化水中存在大量這種菌群（PyleBHandMefectersGA,1990;PyleBHandWatters,1994）。聚維酮碘的殺菌作用要緊是靠單質(zhì)碘（12）起作用。而I2易被空氣中的氧氧化，同時在堿性介質(zhì)里發(fā)生歧化反應，生成I-和103-而失去殺菌作用（劉瑤和閆小燕，2006）；pH降低時，溶液中I2濃度增加pH值增高時H0I濃度增加。在聚維酮碘溶液中適宜的pH有利于I2的釋出，一樣認為中性和酸性較好。pH值和溫度的變化阻礙著聚維酮碘稀釋液的有效碘濃度。在低溫下具有良好的殺菌作用。環(huán)境溫度的升高能夠使聚維酮碘中有效碘的濃度迅速降低（劉瑤，閆小燕，2006），當溫度波動在10-30°C時，殺菌成效無明顯變化，溫度超過40C時殺菌作用增強，但隨之由于碘蒸氣的產(chǎn)生，使游離濃度下降，殺菌作用也減弱。有機物對其干擾的作用也專門小。在體外試驗中，碘與蛋白陳溶液作用時，其與蛋白質(zhì)的反應專門弱，是氯元素的1/3,嗅元素的1/4。在有機物、營養(yǎng)物存在時，碘產(chǎn)生阻礙消毒成效的副反應專門?。˙estMandKennedyME,1990;HighsmithFAetal.,1993;HighsmithFAetal.,1994）。1.4毒性動物毒性試驗說明，聚維酮碘的毒性比碘制劑低，一樣人使用PVP-I不易產(chǎn)生過敏反應。小白鼠經(jīng)口服國產(chǎn)固體PVP-I的LD50>2870mg/kg，屬低毒類，對皮膚、粘膜無刺激；精子畸形試驗陰性；小白鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗陰性；小白鼠經(jīng)口蓄積毒性試驗為弱蓄積性（黃杰，1991）。夏勇等（2005）研究指出，小鼠急性口服聚維酮碘消毒劑，無毒性反應，其原液對兔皮膚和眼黏膜無明顯刺激性,多次接觸對兔陰道黏膜有極輕微的刺激性。在5g/kg體重的劑量下,無致微核作用。亞急性毒性試驗未見其對肝、腎、腎上腺、脾、胃、腸、睪丸（卵巢）、腦、心、肺等重要組織器官造成器質(zhì)性損害，血常規(guī)、血生化、臟體比等各項指標也未見專門。聚維酮碘消毒劑屬無毒類物質(zhì)，對皮膚黏膜無刺激性,無蓄積毒性和遺傳毒性，屬于比較安全的消毒劑。眼內(nèi)手術(shù)前，用PVP-I進行結(jié)膜囊內(nèi)滴眼消毒，可不能引起角膜厚度和內(nèi)皮細胞數(shù)目的變化（CiullaTAandStarrMB,2002）。聚維酮碘長期應用于正常皮膚，可不能提高血清碘的濃度，可不能產(chǎn)生甲狀腺機能障礙或中毒（薛廣波，1993），但在人燒傷創(chuàng)面上應用，可引起高碘血癥和代謝性酸中毒（方之楊，1989）。1.5應用維酮碘差不多被制成多種劑型用于皮膚粘膜等的殺菌消毒，療效明顯。據(jù)報道，聚維酮碘對霉菌性和滴蟲性陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛等病癥均有較好的療效（胡兆勇和屈安,1998）。聚維酮碘在國外至少已開發(fā)出20余種劑型，用于臨床治療和日常生活用品。2000年版《中國藥典》收載PVP-I原料及軟膏劑、栓劑、溶液劑、凝膠劑等幾種人用劑型。張秀珍（1994）研制出聚維酮碘栓劑、泡騰栓劑以及貼劑；江潔（1999）開發(fā)出速崩片用于口腔疾病的治療；賈陸（2001）研制出以枸櫞酸和碳酸氫鈉為崩解劑的人用聚維酮碘泡騰片；李忠忠（2003）報道了聚維酮碘泡騰栓的研制及臨床療效；Panyathip（2004）研制出散劑治療口腔疾??；馬玉坤（2004），張京維（2005）也分別報道了噴霧劑以及乳膏劑的研制。我們往常的研究說明，聚維酮碘凝膠對奶牛子宮內(nèi)膜炎及預防治療胎衣不下癥的臨床治療成效顯著（莫莉和楊利國，2005）。大量文獻資料顯示，聚維酮碘已被廣泛用于人的臨床，用于奶牛的臨床還處在一個探究的時期。2004年本實驗室在楊利國教授的指導下，開始研究聚維酮碘治療奶牛子宮內(nèi)膜炎的機制，研制出聚維酮碘凝膠劑型，并于2005年進行了藥理及臨床試驗，取得突破進展。本試驗的要緊目的，是應用實驗室研制出的聚維酮碘凝膠，分析其對奶牛子宮內(nèi)膜炎的治療成效。2試驗材料及方法2．1藥物試驗藥物為華中農(nóng)業(yè)大學動物科技學院繁育實驗室研制的聚維酮碘凝膠（避光儲存，批號060406、060416、060423）2．2試驗動物從武漢各奶牛場飼養(yǎng)的中國荷斯坦牛群中，選取193頭年齡3歲~4歲、胎次1胎~2胎、經(jīng)直腸檢查、陰道視診和分泌物性狀確診為子宮內(nèi)膜炎的產(chǎn)后奶牛。2．3子宮內(nèi)膜炎診斷標準按病情分輕度、中度和重度三種類型：輕度:陰道輕度充血、潮紅，有白色小塊狀分泌物或粘性絮狀物，子宮頸略粗糙不平，子宮壁輕度增厚，無收縮反應或反應不明顯。中度:陰道中度充血、潮紅，有少量絮狀或膿性分泌物，子宮頸和子宮壁增厚，觸診子宮可感受宮阜腫脹并形成不規(guī)則隆凸，子宮腔內(nèi)蓄積液體。重度:陰道嚴峻充血、潮紅，粘膜有損害，有較多的膿性分泌物，子宮頸口增大，子宮壁增厚，并有明顯的縱溝和隆凸，子宮腔內(nèi)蓄積液體，有惡露排出。2．4分組與處理將患病奶牛按病情分為輕度（n=54）、中度（n=28）、重度（n=20）三小組，各病情組又隨機分成高（100mL）、中（75mL）、低（50mL）三個劑量組，每個劑量組又分一次和兩次用藥處理，詳見表2。表2.實驗動物分組及給藥劑量和次數(shù)表Tab.2Groupingandmedicationofexperimentalanimal.子宮內(nèi)膜炎分類Endometritistyping病例頭數(shù)劑量處理輕度5450mL/次75mL/次中度28100mL/次50mL/次75mL/次一次 兩次重度20100mL/次50mL/次75mL/次100mL/次2．5試驗投藥方案采納子宮內(nèi)灌注方法投藥。一部分患牛只給藥一次（即一次處理組），另一部分患牛在第一次給藥后隔天，再次給藥（即兩次處理組）。2．6療效判定用藥后每天早、中、晚通過直腸檢查生殖器官的狀態(tài)變化和粘液量、色澤、性質(zhì)，以判定療效，記錄每次觀看結(jié)果，并分別統(tǒng)計每次給藥后三天內(nèi)顯效、有效和無效牛的頭數(shù)。顯效：用藥后子宮炎癥消逝，子宮角或子宮體觸診無腫硬，患牛無痛感反應，子宮收縮或努責后無專門分泌物排出或排出完全正常；有效：用藥后子宮炎癥明顯緩解，觸診痛感及腫脹明顯減輕，子宮分泌物接近正常；無效：用藥后子宮炎癥未見輕緩，子宮觸診腫脹及痛感仍專門明顯，子宮分泌物未見好轉(zhuǎn)甚至惡化。2．7數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計分析采納SAS軟件進行X2檢驗（徐端正，2004）,分析治療子宮內(nèi)膜炎的治愈率和有效率，比較三種不同病情組及各劑量處理的療效差異。3結(jié)果分析所有用聚維酮碘凝膠治療的病例，均未觀看到全身或局部過敏反應及局部刺激等不良反應。3．1奶牛子宮內(nèi)膜炎患病程度對聚維酮碘療效的阻礙聚維酮碘凝膠在三個不同病情組中的治療成效如表3，三種病情程度的總有效率達到95%以上，對不同病情的子宮內(nèi)膜炎都能達到較好的治愈成效。對輕度、中度、重度三個病情組的顯效率、有效率和無效率進行比較，三者差異不顯著（P>0.05），說明患病程度對聚維酮碘凝膠的臨床成效無明顯阻礙。表3.聚維酮碘凝膠治療三種程度子宮內(nèi)膜炎患牛的成效比較Tab.3ComparisonofPovidone-idineGel'sefafmecotngthreetypesofendometritis子宮內(nèi)膜炎患病程度處理頭數(shù)顯效（%）療效有效（%）無效（%）輕度541001000中度2864.396.43.6重度2080.095.05.03．2用藥劑量和用藥次數(shù)對聚維酮碘療效的阻礙聚維酮碘用于治療子宮內(nèi)膜炎的成效與聚維酮碘凝膠使用劑量和使用次數(shù)有關(guān)（表4）。50mL、75mL和100mL三個劑量水平間比較，聚維酮碘凝膠治愈率隨著病情加重而下降，隨著用藥劑量加大和處理次數(shù)增多而上升。在相同的用藥次數(shù)處理組中，治愈率隨著病情加重而下降，二次用藥處理的臨床成效要明顯優(yōu)于一次用藥處理。在聚維酮碘凝膠治療組內(nèi)的不同病情中，三個不同投藥劑量水平對治療成效不產(chǎn)生顯著性的阻礙（P>0.05），而投藥次數(shù)對聚維酮碘凝膠治療成效的阻礙達到了顯著水平（P<0.05）。投藥劑量因素分50mL、75mL和100mL三個水平，投藥次數(shù)因素分一次投藥和兩次投藥兩個水平，因此每個病情組中有六個投藥方式組合，即組合一：50mL投藥一次；組合二：75mL投藥一次；組合三：100mL投藥一次；組合四：50mL投藥兩次；組合五：75mL投藥兩次；組合六：100mL投藥兩次。在每個病情組內(nèi)，通過分析每個投藥方式組合之間治愈率的差異性，在輕度子宮內(nèi)膜炎組內(nèi)，組合四（100％）、組合五（100％）和組合六（100％）治愈率最高；在中度子宮內(nèi)膜炎組內(nèi)，只有組合六（88.9％）治愈率最佳；在重度子宮內(nèi)膜炎組內(nèi)，組合六（100％）治愈率較其他組合高。表4聚維酮碘用藥劑量和用藥次數(shù)對子宮內(nèi)膜炎治療成效的阻礙及其與病情的關(guān)系Table-4ThedoseandfrequencyofPovidone-idineGeltreatmenteffecton

therapeuticefficacyofendometritisanditscorelationwithpathogenetic

condition病情分類劑量（mL/次）頭數(shù)一次處理兩次處理治愈頭數(shù)治愈率（%）治愈頭數(shù)治愈率（%）輕度子宮5018211.218100內(nèi)膜炎7518633.318100100181055.618100中度子宮501000440內(nèi)膜炎75900666.71009444.4888.9重度子宮50700457.1內(nèi)膜炎75700685.71006233.361004討論4．1聚維酮碘的治療成效及作用機制用抗生素或消毒防腐藥進行子宮灌注是幾十年來治療奶牛子宮內(nèi)膜炎的主導方法，此法一直被認為是治療奶牛子宮內(nèi)膜炎較好的方法，但由于抗生素耐藥性的顯現(xiàn)，單一藥物抗菌譜不夠廣，阻礙療效，使得用藥劑量增大，次數(shù)增加。同時抗生素被吸取后在牛奶中有藥物殘留，使牛奶大量廢棄（劉紅梅等，2005），而且抗生素還易引起其它副作用，如奶牛的腸道菌群失調(diào)，阻礙食欲、腸胃功能以及生產(chǎn)性能等，使抗生素的應用受到了沖擊。聚維酮碘凝膠以碘為要緊消毒殺菌成分，加入縮宮素。其載體聚乙烯吡咯烷酮是一類血漿增溶劑，對碘起儲庫、緩釋及助溶作用，具有高度親水性，能與水溶液混合并能吸取組織滲出液、有利于分泌物排出（盧海儒，1999）。它還對細胞有親和力，可穿透細菌胞膜，在水中聚維酮能將所載的碘轉(zhuǎn)運到細胞膜上,開釋出雙原子游離碘，使細胞內(nèi)硫氫化物、蛋白質(zhì)、酶和維生素C等物質(zhì)氧化而瞬時殺滅細菌。本藥劑克服了化學藥物療法易于產(chǎn)生耐藥性和藥物殘留的缺點，同時又克服了傳統(tǒng)中藥散劑灌服不便，用量大，療效差的不足。前期研究說明，聚維酮碘凝膠在臨床上可有效治療奶牛子宮內(nèi)膜炎（莫莉和楊利國，2005）。從臨床用藥情形來看，用聚維酮碘凝膠處理后患牛有舉尾、拱腰現(xiàn)象，但不久消逝；1天?2天內(nèi)有大量炎性分泌物排出，說明病情好轉(zhuǎn)，至分泌物清亮、透亮時治愈。關(guān)于助排子宮內(nèi)炎性分泌物的成效，一樣使用兩次后，子宮癥狀明顯減輕，差不多能夠排除臨床癥狀，無反彈現(xiàn)象。4．2阻礙聚維酮碘凝膠臨床應用成效的因素分析聚維酮碘凝膠組方的藥源廣泛，易于采集，價格廉價；對環(huán)境無污染，在實際應用中未發(fā)覺毒副作用。聚維酮碘制成凝膠類劑型，該劑型除了給藥方便，陰道內(nèi)滯留性好、藥物作用時刻長、無異物感以外，凝膠的濃度可使子宮內(nèi)形成高滲環(huán)境，抑制細菌生長，刺激子宮粘膜感受器，反射性引起子宮收縮加強，促進惡露排出?；寂Ｗ訉m內(nèi)都不同程度地有黏膿性分泌物，局部最常用的抗生素療法由于對子宮缺乏收縮作用，子宮內(nèi)部炎性分泌物難以排出體外，達不到清宮的目的，因此療效不高。催產(chǎn)素直截了當興奮子宮平滑肌，加強子宮收縮；大劑量則引起子宮張力連續(xù)增加，直至發(fā)生強直性收縮，有利于子宮內(nèi)黏液和膿汁的排出。催產(chǎn)素還具有溶解黃體，促進發(fā)情的作用（楊利國，2001）。聚維酮碘配合催產(chǎn)素，可使藥物直截了當作用于病原體，促使子宮收縮，加快粘性膿汁吸取，有效縮短空懷期。聚維酮碘凝膠是一種具有抑菌、促進子宮收縮、增強局部抗病力作用的子宮灌注劑，比一樣單獨使用的消毒液、抗菌藥更有利于排除子宮炎癥，促進子宮結(jié)構(gòu)和機能復原。莫莉等（2005）在對聚維酮碘凝膠臨床成效與奶牛子宮內(nèi)膜炎病情程度的相關(guān)性分析中發(fā)覺兩者不存在顯著性差異（P>0.05），治療組內(nèi)療效分析說明聚維酮碘凝膠的臨床成效與本實驗設計的劑量和處理次數(shù)兩因素之間相關(guān)性極顯著（PvO.Ol）:給藥劑量的三個水平之間成效是相似的，無差異性，因此臨床用藥能夠依照實際情形選擇給藥劑量，但不能少于50mL，以充滿整個子宮為佳；給藥次數(shù)兩個水平之間的成效差異性顯著，二次用藥的成效要優(yōu)于一次用藥，因此聚維酮碘凝膠的臨床應用以給藥兩次為一個療程，依照病情嚴峻程度適當增加療程。5結(jié)論聚維酮碘凝膠組方簡單,有效成分比較穩(wěn)固，且易操縱,成本低，用藥次數(shù)較少，且見效快，療效顯著，可不能引起抗藥性、耐藥性，不存在藥物殘留和藥物蓄積現(xiàn)象，具有較好的安全性。在臨床上，可采納每次100mL聚維酮碘凝膠、隔天子宮灌注、兩次投藥方式，關(guān)于不同程度的子宮內(nèi)膜炎都具有較好的治療成效。參考文獻BarlundCS,CarruthersTD,WaldnerCL,PalmerCW.Acomparisonofdiagnostictechniquesforpostpartumendometritisindairycattle.Theriogenology,2008,69(6):714~23BretzlaffK.Rationalefortreatmentofendometritisinthedairycow.VetClinNorthAmFoodAnimPract,1987,3:593~607CiullaTA,StarrMB,MasketS.Bacterialendophthalmitisprophylaxisforcataractsurgery.Anevidence-basedupdate.Ophthalmology,2002,109:13~24.HuzzeyJM,VeiraDM,WearyDM,vonKeyserlingkMA.Prepartumbehavioranddrymatterintakeidentifydairycowsatriskformetritis.JDairySci,2007,90(7):3220~33.NashD,LaneE,HerathS,SheldonIM.Endometrialexplantcultureforcharacterizingequineendometritis.AmJReprodImmunol,2008,59(2):105~17.RohrbachBW,SheerinPC,CantrellCK,MatthewsPM,SteinerJV,DoddsLE.EffectofadjunctivetreatmentwithintravenouslyadministeredPropionibacteriumacnesonreproductiveperformanceinmareswithpersistentendometritis.JAmVetMedAssoc,2007,231(1):107~13.TanX,HuangYJ,JiangYW,HuSH.Persistenceofoxytetracyclineresiduesinmilkaftertheintrauterinetreatmentoflactatingcowsforendometritis.