GMP課件-第四章-硬件設(shè)施的管理

GMP課件---第四章-硬件設(shè)施的管理第一頁，共110頁。主要內(nèi)容廠房的管理

設(shè)施設(shè)備管理制藥用水第一頁2第二頁，共110頁。一、廠房與設(shè)施主要內(nèi)容：●廠區(qū)的選擇、設(shè)計●廠房與設(shè)施的維護管理；●必要的通風、照明、溫度、濕度和通風設(shè)施的設(shè)計、安裝和運行維護；●廠房與設(shè)施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設(shè)置；●生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。廠房與設(shè)施原則生產(chǎn)區(qū)倉儲區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)第二頁3第三頁，共110頁。與98版相比主要的變化

增加廠房與設(shè)施的總的原則最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估明確藥品與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO14644標準沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa捕塵裝置硬性規(guī)定的取消第三頁4第四頁，共110頁。廠房與設(shè)施的主要變化

明確對廠房選址的要求，第38、39條對廠房、生產(chǎn)區(qū)溫濕度、靜壓差、照明等條件的要求——第40條、42條、48條10帕壓差第43條增加對防昆蟲設(shè)施的要求第45條保存竣工圖紙第49條同98版第11條對比：范圍、“弧形”第50條“盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護”第51條“防倒灌”“避免明溝排水”“明溝宜淺”第52條增加通常在稱量室進行對倉儲區(qū)的要求增加6條第四頁5第五頁，共110頁。（一）原則原則1廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。

企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應當合理。原則2原則3廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第五頁6第六頁，共110頁。原則原則4應當保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。原則6原則5第六頁7第七頁，共110頁。（二）廠址的選擇

基本要求：天時、地利、人和。主要考慮：1.周圍環(huán)境2.交通情況3.政策優(yōu)惠廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第七頁8第八頁，共110頁。（三）廠房的總體設(shè)計與要求

藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，生產(chǎn)區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返纳a(chǎn)造成污染。第八頁9第九頁，共110頁。1.廠區(qū)規(guī)劃布置

生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應合理，不得妨礙。廠房應按生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈級別合理布局。同一廠房和鄰近廠房進行的各項生產(chǎn)操作不得相互妨礙。（1）在建廠或改造時，應將廠區(qū)總平面按建筑物的使用性質(zhì)進行全廠性的歸類分區(qū)布置（按生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)劃分）。（2）廠區(qū)規(guī)劃要考慮主、輔車間分開，人流、物流分開、消防安全要求及公用工程等要求。（3）潔凈廠房周圍應綠化，盡量減少廠區(qū)的露土面積。第九頁10第十頁，共110頁。（4）廠房應有防止昆蟲和其他動物進行的設(shè)施；廠房建筑布局應考慮風向的影響。（5）廠房在設(shè)計和施工時，應考慮便于進行清潔工作。（6）生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)就有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。

第十頁11第十一頁，共110頁。2.廠房建筑要求工藝布局⑴工藝布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)、潔凈級別協(xié)調(diào)”的原則。⑵廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。⑶潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應有一定的壓差。⑷應當保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

第十一頁12第十二頁，共110頁。⑸產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。⑹用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應當合理設(shè)計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應當有隔離措施。第十二頁13第十三頁，共110頁。（四）潔凈室內(nèi)的室內(nèi)裝修

1.潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應避免穿過潔凈區(qū)。

2.對材料的要求

（1）主體結(jié)構(gòu)：應在溫濕度變化和震動時不易引起變形，以防止生產(chǎn)裂縫和間隙；發(fā)塵少不易產(chǎn)生及積存粒子；無吸濕性，且不易產(chǎn)生細菌；為保持室內(nèi)所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。

（2）地面：不剝離，不易產(chǎn)生裂縫；強度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。第十三頁14第十四頁，共110頁。（3）天花板、內(nèi)墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內(nèi)墻面不能使用瓷磚。（4）潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。（5）潔凈室內(nèi)禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。第十四頁15第十五頁，共110頁。其他施工要求1.外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設(shè)窗。2.不同潔凈級別的房間之間的門密封性要好，并向潔凈度高的方向開啟。3.潔凈室內(nèi)應避免使用木制品。4.潔凈廠房的耐火等級不應低于二級。5.在潔凈區(qū)內(nèi)為便于在發(fā)生事故時迅速疏散。從生產(chǎn)地點到安全出口不用經(jīng)過人員凈化道路。

6.有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。第十五頁16第十六頁，共110頁。（五）生產(chǎn)區(qū)

生產(chǎn)區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。第十六頁17第十七頁，共110頁。生產(chǎn)區(qū)

生產(chǎn)區(qū)排水設(shè)施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。各種管道、照明設(shè)施、風口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應當避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。

潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。第十七頁18第十八頁，共110頁。生產(chǎn)區(qū)

生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。

生產(chǎn)區(qū)應當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應當滿足操作要求。

產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。

第十八頁19第十九頁，共110頁。（六）輔助用房1.輔助用房設(shè)置（1）倉貯區(qū)，外包裝清潔場所及取樣室的設(shè)置；（2）備料室的設(shè)置；（3）檢驗室、實驗室等設(shè)置。應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。（4）休息室的設(shè)置不應當對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。（5）更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。（6）維修間應當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。第十九頁20第二十頁，共110頁。2.生產(chǎn)輔助用室的布置要求

（1）稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產(chǎn)區(qū)，要有捕、吸塵裝置。

（2）設(shè)備及容器具清洗、存放室：應設(shè)置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級別相同的設(shè)備及容器具清洗、存放室。地漏應加密封。并應設(shè)純化水供應設(shè)施。無菌制劑還需增加滅菌設(shè)備。（3）清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內(nèi)應設(shè)置相應級別的衛(wèi)生潔具室，作為儲存、清潔衛(wèi)生潔具用。

第二十頁21第二十一頁，共110頁。（4）潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場所應與穿用生產(chǎn)區(qū)潔凈級別相同。三十萬級的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺設(shè)備洗滌。第二十一頁22第二十二頁，共110頁。3.倉儲區(qū)倉儲區(qū)倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。設(shè)計和建造應確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應當能夠保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第二十二頁23第二十三頁，共110頁。倉儲區(qū)倉儲區(qū)如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應當有醒目的標識，且只限于經(jīng)批準的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應當隔離存放。

通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應能夠防止污染或交叉污染。

高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區(qū)域。

第二十三頁24第二十四頁，共110頁。4.質(zhì)控區(qū)實驗室的設(shè)計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。

必要時，應當設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。質(zhì)控區(qū)第二十四頁25第二十五頁，共110頁。5.其他輔助區(qū)

輔助區(qū)休息室的設(shè)置不應當對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。

維修間應當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。第二十五頁26第二十六頁，共110頁。二、潔凈區(qū)（無菌藥品）空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計與實施第二十六頁27第二十七頁，共110頁。（一）新版GMP對潔凈區(qū)主要變化潔凈區(qū)級別劃分靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風量加大A級區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒±20%無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調(diào)整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求對C、D級，按質(zhì)量風險管理監(jiān)測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針…第二十七頁28第二十八頁，共110頁。GMP在HVAC上的變化空調(diào)凈化系統(tǒng)必須通過設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）保持壓力梯度在線監(jiān)控動態(tài)“符合”報警限度和糾偏限度在驗證周期等第二十八頁29第二十九頁，共110頁。HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)GMP-98換氣次數(shù)：√自凈時間：壓差：對外10；區(qū)間5帕潔凈度/級別：100、1萬、10萬、30萬微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP新版換氣次數(shù)：√自凈時間：10-15分鐘壓差：10-15Pa潔凈度/級別：A/B/C/D微生物浮游菌:√沉降菌:√表面微生物:√第二十九頁30第三十頁，共110頁。?1懸浮粒子和微生物：主要影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無菌程度。?2溫度和相對濕度：主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。?3換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度。?4工作面截面風速：影響潔凈度和人員舒適度。?5靜壓差：影響潔凈度。?6照度：影響產(chǎn)品的工藝條件。?7噪聲：影響人員舒適度。?8新風量：影響人員舒適度。?9自凈時間：代表系統(tǒng)的“恢復能力”。（二）HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)及影響第三十頁31第三十一頁，共110頁。（三）潔凈級別與監(jiān)測高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗證。在密閉的隔離器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。物料應當由指定人員簽名批準放行

A級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。B級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。C級D級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。第三十一頁32第三十二頁，共110頁?？諝鈶腋×Ｗ拥臉藴蕽崈舳燃墑e懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級352000290029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定第三十二頁33第三十三頁，共110頁。微生物監(jiān)測的動態(tài)標準

潔凈度級別浮游菌cfu/m沉降菌（

90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－第三十三頁34第三十四頁，共110頁。潔凈室(區(qū))應根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照度。潔凈室(區(qū))的照明光源宜采用熒光燈。主要工作室照明的照度為300lx(勒克斯)；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化用室可低于300lx，但不低于150lx。對照度有特殊要求的生產(chǎn)區(qū)域可設(shè)置局部照明。第三十四頁35第三十五頁，共110頁。（四）無菌藥品空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計與實施設(shè)計原則

布局原則廠房和工藝設(shè)計

廠房和設(shè)計中可能出現(xiàn)的問題無菌生產(chǎn)核心區(qū)（參考）無菌操作關(guān)鍵區(qū)

無菌操作區(qū)舉例HVAC系統(tǒng)圖第三十五頁36第三十六頁，共110頁。1.HVAC的設(shè)計原則生產(chǎn)工藝一般由設(shè)施內(nèi)部或鄰近區(qū)域其它功能輔助支持。包括倉儲，辦公室和實驗室。生產(chǎn)設(shè)施的每個因素設(shè)計都應有助于最小化污染風險。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達到最小化。生產(chǎn)環(huán)境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。封閉環(huán)境通過物理隔離如墻等達到。人員和物料從一個區(qū)域進入另一個區(qū)域，同時要保持產(chǎn)品受到要求的保護，設(shè)計時必須將設(shè)施作為一個整體考慮而不是單獨分離個體。第三十六頁37第三十七頁，共110頁。無菌生產(chǎn)線D/M空調(diào)凈化系統(tǒng)/公用系統(tǒng)偏差處理/環(huán)境趨勢控制消毒程序/操作無菌生產(chǎn)時需要介質(zhì)灌裝試驗日常“無菌保證”廠房設(shè)施D/MQA/QC人員工藝人流物流布局HVAC的設(shè)計原則第三十七頁38第三十八頁，共110頁。2.HVAC的布局原則⑴潔凈房間一般被設(shè)計成有特殊目的的功能性單元。潔凈房間應由容易清潔和消毒的材料制成。潔凈房間而且應該不含有不必要的專制和固定設(shè)備、物料。⑵地漏不應該出現(xiàn)在無菌房間內(nèi)。⑶如果可行，設(shè)備應該被設(shè)計能夠滅菌。在關(guān)鍵區(qū)域，設(shè)備不應該阻隔氣流。第三十八頁39第三十九頁，共110頁。HVAC的布局原則當房間完整性很關(guān)鍵時，應最小化設(shè)備與建筑材料/涂料的接觸面。當不能避免時，設(shè)備的位置應保證可以從設(shè)備四周輕易接觸設(shè)備，以方便設(shè)備在密封房間內(nèi)安裝，清潔和保養(yǎng)。如可能，功能分布和管道應位于潔凈室外，設(shè)備在鄰近獨立輔助房內(nèi)以便于保養(yǎng)維修。設(shè)備可交換性也應和日常/長期保養(yǎng)/替換問題一起被說明，如可能應將接觸要求也加入設(shè)計中。第三十九頁40第四十頁，共110頁。HVAC的布局原則建筑內(nèi)部的一般管道和功能分布應通過水平和垂直分布區(qū)分配闡明。HVAC產(chǎn)生的氣流模式應與設(shè)備分布比較，確保不符合要求的亂流或死角在關(guān)鍵區(qū)不存在，且氣流應位于產(chǎn)品接觸面可能被污染的區(qū)域。隔斷——隔離技術(shù)的采用會嚴重影響隔斷——隔離裝置內(nèi)物流以及人員的接近。在無菌中心區(qū)應避免平坦表面，以防止對層流造成不必要的干擾。無菌加工區(qū)不允許有水槽。第四十頁41第四十一頁，共110頁。3.廠房和工藝設(shè)計強調(diào)良好的廠房與工藝設(shè)計對于控制污染風險的重要性空氣潔凈度/單向流（用煙霧測試來評價是否有來自于相鄰低級別潔凈區(qū)的空氣亂流和渦流）關(guān)鍵區(qū)和儲罐應保持正壓防止微生物進入物流、生產(chǎn)設(shè)備、人流和產(chǎn)品的良好設(shè)計考慮操作人員數(shù)量以及影響設(shè)備的設(shè)計應防止低潔凈度級別的空氣進入關(guān)鍵區(qū)有監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)偏差第四十一頁42第四十二頁，共110頁。廠房和工藝設(shè)計過時的技術(shù)更多的污染機會現(xiàn)代無菌工藝技術(shù)隔離器特殊屏障（附帶適宜的嚴格控制程序）現(xiàn)代吹灌封一體機技術(shù)機器人系統(tǒng)第四十二頁43第四十三頁，共110頁。生產(chǎn)用隔離器第四十三頁44第四十四頁，共110頁。4.廠房和設(shè)計中可能出現(xiàn)的問題層流不足（單向流較差）不恰當?shù)臐崈舴块g設(shè)計增加了人為干預工藝流程中人為干預因素極大同一樓面其它的房間在施工，增加了廠房內(nèi)的空氣污染無菌連接設(shè)計很差更衣程序設(shè)計差：增加了新的硬質(zhì)塑料眼罩，卻發(fā)現(xiàn)是一個污染源層流罩內(nèi)敞口的西林瓶轉(zhuǎn)盤處，發(fā)現(xiàn)保護幕簾被打開第四十四頁45第四十五頁，共110頁。5.無菌生產(chǎn)核心區(qū)（參考）無菌藥品的分裝/灌裝區(qū)滅菌后的小瓶/膠塞進入無菌操作的區(qū)域產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域采用熱力滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū)無菌過濾器的連接、打開和組裝滅菌后的設(shè)備的組裝第四十五頁46第四十六頁，共110頁。清洗設(shè)備蒸汽滅菌干熱滅菌水預處理純蒸汽發(fā)生器高風險操作區(qū)域混合灌裝其他VHP,EO發(fā)生器凍干機最終滅菌蒸餾水機無菌藥品生產(chǎn)工藝流程示意圖第四十六頁47第四十七頁，共110頁。6.無菌關(guān)鍵操作區(qū)2011-248MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能進入Grade”A”區(qū)域。使之不受操作者的呼吸影響。關(guān)鍵點第四十七頁48第四十八頁，共110頁。7.無菌操作區(qū)舉例第四十八頁49第四十九頁，共110頁。防蟲濾器新風高濕排風除濕干燥風化學轉(zhuǎn)輪除濕機初效中效多葉調(diào)節(jié)閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器排風熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風口回風表冷器高效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風機循環(huán)回風簾膜A級區(qū)B級區(qū)=無菌控制

C級區(qū)回風

D級區(qū)HHCCCCA級區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)歐盟、WHO級區(qū)示意8.HVAC系統(tǒng)圖第四十九頁50第五十頁，共110頁。關(guān)鍵參數(shù)第五十頁51第五十一頁，共110頁。過濾器第五十一頁52第五十二頁，共110頁。高效過濾器袋式初(中)效過濾器空氣凈化——過濾第五十二頁53第五十三頁，共110頁。潔凈系統(tǒng)控制---溫濕度TemperatureandRelativeHumidity/溫度和相對濕度Cleanness/潔凈度Temperature/溫度Relativehumidity/相對濕度GradeBS:22℃W:20℃55％GradeC,GradDS:24℃W:20℃55％此數(shù)值用于設(shè)計，參數(shù)可根據(jù)需要進行調(diào)整第五十三頁54第五十四頁，共110頁。潔凈系統(tǒng)控制---壓差

Adjacentroomsofdifferentgradesshouldhaveapressuredifferentialof10-15pascals(guidancevalues).相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應為10-15帕斯卡（指導值）。

------EUcGMP

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當?shù)膲翰钐荻龋苑乐刮廴竞徒徊嫖廴尽?/p>

-----中國新版GMP

相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應為12.5帕斯卡

-------FDAPressureDifferential/壓差第五十四頁55第五十五頁，共110頁。關(guān)于換氣次數(shù)——設(shè)計6~20次/h（GradeD）20~40次/h（GradeC）40~60次/h（GradeB）氣流流速和氣流流型一樣重要ISPEHVAC設(shè)計原則（2009）第五十五頁56第五十六頁，共110頁。單向流流型第五十六頁57第五十七頁，共110頁。單向流氣流的凈化原理是活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。包括有垂直單向流和水平單向流。垂直單向流是氣流以一定的速度從頂棚流向地坪的氣流流型。水平單向流是氣流以一定的速度從一面墻流向?qū)γ娴膲Φ臍饬髁餍?。單向流凈化原理第五十七?8第五十八頁，共110頁。設(shè)高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護面的距離為2.5米，按送風速度0.45米/秒計每小時送風量相當?shù)膿Q氣次數(shù)：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/時B級：一般40-60次/小時（ISPE），應根據(jù)生產(chǎn)實際情況調(diào)節(jié)LVP層流故障，影響無菌保證！

單向流的保護作用1米2.5米工作面0.45米/秒第五十八頁59第五十九頁，共110頁。非單向流氣流的凈化原理是稀釋原理。一般型式為高效過濾器送風口頂部送風；回風的型式有下部回風、側(cè)下部回風和頂部回風等。依不同送風換氣次數(shù)，實現(xiàn)不同的凈化級別，其初投資和運行費用也不同。非單向流凈化原理第五十九頁60第六十頁，共110頁。非單向流流型第六十頁61第六十一頁，共110頁。（三）HVAC設(shè)計確認（DQ）廠房與設(shè)施布局潔凈分區(qū)人流/物流關(guān)于隔離物理隔離靜態(tài)隔離（壓差隔離）動態(tài)隔離（流動氣流隔離）第六十一頁62第六十二頁，共110頁。物理隔離第六十二頁63第六十三頁，共110頁。壓差隔離第六十三頁64第六十四頁，共110頁。流動氣流隔離第六十四頁65第六十五頁，共110頁。氣鎖室第六十五頁66第六十六頁，共110頁。氣鎖室第六十六頁67第六十七頁，共110頁。HVAC設(shè)計確認（DQ）系統(tǒng)設(shè)置獨立系統(tǒng)β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥物、青霉素等強致敏性藥物、避孕藥、放射性藥物、抗腫瘤類藥物、強毒微生物及芽孢桿菌制品、其他特別需要防范的有菌有毒操作區(qū)、產(chǎn)塵量大的工序、生產(chǎn)無菌制劑的產(chǎn)品暴露位置如分裝口和壓塞、軋蓋應有單向流5級潔凈空氣保護。不宜使用循環(huán)風的系統(tǒng)產(chǎn)生易爆易燃氣體或粉塵的場合、產(chǎn)生有劇毒、有嚴重危害物質(zhì)的場合、有可能通過系統(tǒng)混藥并有嚴重后果的場合、有可能通過系統(tǒng)交叉污染的場合等。第六十七頁68第六十八頁，共110頁。HVAC設(shè)計確認（DQ）負壓系統(tǒng)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥特別是分裝車間。強毒、致病微生物及芽孢制品車間。產(chǎn)塵量大對相鄰環(huán)境潔凈度構(gòu)成威脅的，如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。第六十八頁69第六十九頁，共110頁。（四）HVAC系統(tǒng)的運行成本HVAC系統(tǒng)設(shè)計會影響生產(chǎn)設(shè)施的運行成本，尤其因為通常要求24小時運作。設(shè)計師可以通過在設(shè)計過程中考慮以下因素而影響運行成本：最優(yōu)換氣次數(shù)適合設(shè)施運行性質(zhì)的最優(yōu)投資回報周期最優(yōu)化壓差空氣過濾安排以最大化HEPA過濾器的使用壽命所有設(shè)計中使用同樣尺寸的HEPA過濾器，減少零部件投入良好的保養(yǎng)檢測規(guī)程設(shè)計使用循環(huán)空氣或熱量回收使用，如果交叉污染問題能解決良好的工藝/設(shè)備確認和設(shè)施檢驗以及試車應符合工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）規(guī)劃布局的最小化成本第六十九頁70第七十頁，共110頁?？照{(diào)凈化系統(tǒng)的節(jié)能運行通過合理使用變頻器降低能耗通過二次回風節(jié)約空調(diào)冷量通過熱交換回收排出的冷(熱)量系統(tǒng)處于值班狀態(tài)時降低轉(zhuǎn)速系統(tǒng)阻力低時降低轉(zhuǎn)速用于室內(nèi)熱負荷小的空調(diào)系統(tǒng)用于要求相對濕度小的系統(tǒng)用于系統(tǒng)排風量大的系統(tǒng)用于相對送風量大的系統(tǒng)設(shè)計要點——節(jié)能環(huán)保第七十頁71第七十一頁，共110頁。不同潔凈級別潔凈廠房的送風量、

冷量投資耗電的指標

氣流流型潔凈級別（級）送風量（m/s）（次/h）耗冷指標（W/m2）投資指標

（元/m2）耗電指標（W/m2）單向流垂直10100A>0.25m/s1300~150010000~130001.25~1.35水平100A>0.3m/s800~10005000~60000.9~1.0非單向流100050~60次/h600~7002800~30000.25~0.3310000C25~30次/h500~6002000~22000.22~0.26100000D15~20次/h350~4001400~16000.13~0.16第七十一頁72第七十二頁，共110頁。（五）無菌生產(chǎn)工藝中的幾個指標

Selecteditemsinasepticprocess空氣的潔凈級別AirClassification人員Personnel監(jiān)控Monitoring驗證Validation第七十二頁73第七十三頁，共110頁。1.空氣潔凈級別（FDACGMP2004/9）

Airclassification在靜態(tài)條件下進行驗收和最終房間級別確定在動態(tài)條件下進行（有人員參與，操作在進行中）在線監(jiān)控第七十三頁74第七十四頁，共110頁。2.人員Personnel只有通過穿衣驗證和相關(guān)質(zhì)量要求的人員才能進入無菌灌裝區(qū)域無菌衣應該覆蓋所有的皮膚和毛發(fā)（面罩，兜縫，手套，潔凈房穿的靴子）第七十四頁75第七十五頁，共110頁。好的無菌操作接觸無菌物料時只能用無菌的工具（例如：鑷子）動作緩慢，從容不迫保持良好的穿衣規(guī)范操作人員周圍的氣流應保持暢通無阻、保持良好的生產(chǎn)操作規(guī)范，講話時應遠離產(chǎn)品，以免產(chǎn)品受到污染第七十五頁76第七十六頁，共110頁。3.HVAC系統(tǒng)驗證的測試項目氣溶膠對HEPA的檢漏自凈時間、恢復測試動態(tài)的重現(xiàn)性核心區(qū)的控制、換氣次數(shù)、粒子、微生物、壓力梯度等其它常規(guī)項目的測試驗證評價再驗證ISO14644.2等風險管理-FMEA等第七十六頁77第七十七頁，共110頁。4.浮游菌/沉降菌/表面接觸菌測試浮游菌測試前應檢查采樣器／培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時間沉降菌測試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣表面接觸菌第七十七頁78第七十八頁，共110頁。微粒數(shù)量測量第七十八頁79第七十九頁，共110頁。無菌測試第七十九頁80第八十頁，共110頁。浮游菌采樣儀第八十頁81第八十一頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---墻板密胺樹脂面層的墻體板材/Melamineskinpanel:彩鋼板面層的墻體板材/Steelskinpanel第八十一頁82第八十二頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---頂板第八十二頁83第八十三頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---門需要考慮：電子互鎖

窗

門鎖

應急推桿

磁力鎖

自動閉門器（帶合頁）第八十三頁84第八十四頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---窗第八十四頁85第八十五頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---地面PVC環(huán)氧自流坪第八十五頁86第八十六頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---附件上檢修潔凈燈第八十六頁87第八十七頁，共110頁。潔凈室圍護結(jié)構(gòu)---附件內(nèi)部通風的整體更衣柜第八十七頁88第八十八頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊車間工藝平面圖潔凈車間設(shè)計舉例第八十八頁89第八十九頁，共110頁。車間潔凈區(qū)域劃分圖清潔外包潔具清洗潔具存放氣閘稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更

過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊D級潔凈區(qū)域非潔凈生產(chǎn)區(qū)域非生產(chǎn)區(qū)域第八十九頁90第九十頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊“非生產(chǎn)區(qū)”人流“非潔凈生產(chǎn)區(qū)”人流D級潔凈區(qū)人流人員流動圖第九十頁91第九十一頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間原料、內(nèi)包材包裝材料半成品成品物流圖第九十一頁92第九十二頁，共110頁。三、設(shè)備管理第九十二頁93第九十三頁，共110頁。主要內(nèi)容

●設(shè)計與安裝●維修與維護●使用和清潔●校準●制藥用水第九十三頁94第九十四頁，共110頁。與98版相比主要的變化

強化了設(shè)備的設(shè)計、安裝與維護的要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量儀表的控制對制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求注射水貯存方式的變化（70以上保溫循環(huán)）水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析第九十四頁95第九十五頁，共110頁。（一）設(shè)備的設(shè)計、選型與安裝原則：（1）必須符合預定用途；（2）應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險；（3）便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。應當建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認的文件和記錄。第九十五頁96第九十六頁，共110頁。1.適用性—預確認2.潔凈性（1）應與生產(chǎn)相適應，便于徹底清洗、消毒或滅菌；（2）凡與藥品直接接觸的設(shè)備表面均應光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學變化或吸附所生產(chǎn)藥品；（3）所使用的潤滑劑等應不污染物料與容器。（4）與設(shè)備連接的主要固定管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向；管道設(shè)計與安裝就避免死角、盲管。第九十六頁97第九十七頁，共110頁。3.方便、可靠（1）操作、維修、保養(yǎng)方便、可靠（2)售