抗肥胖藥物進(jìn)幾年來(lái)發(fā)展現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

抗肥胖藥物進(jìn)幾年來(lái)發(fā)展現(xiàn)狀及研究進(jìn)展摘要：肥胖已成為全球性的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。不過(guò)，盡管肥胖流行且會(huì)帶來(lái)一系列的健康相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)， 但現(xiàn)可供患者選擇的抗肥胖藥物卻僅主要有鹽酸芬特明、鹽酸安非拉酮和奧利司他這 3個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。為此，制藥公司正在積極致力研究與開(kāi)發(fā)新的抗肥胖藥物， 以期能夠更安全、 更有效地治療肥胖并減少肥胖相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。其中，勞卡色林和鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑已在美國(guó)提出新藥上市申請(qǐng)，很可能在 2011年內(nèi)獲得美國(guó) FDA的批準(zhǔn)，進(jìn)而在為肥胖患者提供新的治療選擇的同時(shí)， 進(jìn)一步推動(dòng)抗肥胖藥物的研究與開(kāi)發(fā)。關(guān)鍵詞：抗肥胖藥物 鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑 勞卡色林鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑 奧利司他主要由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變， 超重和肥胖者的比例持續(xù)上升。肥胖會(huì)帶來(lái)一系列的健康隱患、 特別是導(dǎo)致發(fā)生心血管和代謝性疾病[1]，故已成為全球重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。不過(guò)，相對(duì)于超重和肥胖的流行， 現(xiàn)可供選擇的抗肥胖藥物不僅數(shù)量少， 且還存在療效有限（通常在開(kāi)始治療后的前 6個(gè)月內(nèi)減重作用明顯并會(huì)在此后達(dá)到一個(gè)最大減重值） 、長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)缺乏和停藥后體重易反彈等缺陷。因此，臨床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖藥物。1現(xiàn)有抗肥胖藥物自鹽酸列莫那班( rimonabanthydrochloride/Acomplia)因精神神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)和鹽酸西布曲明(sibutraminehydrochloride/Meridia)因心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分別于 2008年10月和2010年10月退出市場(chǎng)后，目前在全球范圍內(nèi)正式獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的抗肥胖藥物僅主要余下兩個(gè)去甲腎上腺素能藥物鹽酸芬特明(phenterminehydrochloride)和鹽酸安非拉酮( diethylpropionhydrochloride)及一個(gè)脂酶抑制劑奧利司他( orlistat/Xenical,Alli)這3個(gè)藥物。1.1鹽酸芬特明鹽酸芬特明于上世紀(jì) 70年代初上市， 在美國(guó)被批準(zhǔn)用于短期 (≤12周)治療肥胖癥，為美國(guó)目前處方量最高的一個(gè)抗肥胖藥物。鹽酸芬特明屬去甲腎上腺素能再攝取抑制劑， 能刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素(涉及調(diào)控食欲的神經(jīng)遞質(zhì)之一) ，由此產(chǎn)生抑制食欲和誘導(dǎo)飽腹感效應(yīng) [2]。鹽酸芬特明的藥理作用可持續(xù)約 12h，故應(yīng)每日早上服用。 當(dāng)在控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上用藥時(shí)， 鹽酸芬特明能較安慰劑最多平均減重 3.6kg[3]。鹽酸芬特明的常見(jiàn)副反應(yīng)包括應(yīng)激性、 神經(jīng)過(guò)敏、 不寧?kù)o、口干、失眠、便秘和頭痛。鹽酸芬特明也與高血壓、心動(dòng)過(guò)速和心悸有關(guān)，故不可用于有心血管疾病或顯著高血壓的肥胖人群， 同時(shí)須注意監(jiān)測(cè)血壓。1.2鹽酸安非拉酮鹽酸安非拉酮也屬去甲腎上腺素能藥物， 作用機(jī)制與鹽酸芬特明相似，是經(jīng)促使釋放去甲腎上腺素和多巴胺并抑制這兩神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取而產(chǎn)生抑制食欲和誘導(dǎo)飽腹感效應(yīng)的 [2]。鹽酸安非拉酮一般以緩釋制劑銷售，在美國(guó)亦僅被批準(zhǔn)用于短期治療肥胖癥。一項(xiàng)近期完成的臨床研究顯示， 肥胖患者經(jīng)分別服用鹽酸安非拉酮或安慰劑治療 6個(gè)月，結(jié)果兩組患者對(duì)基線的平均減重幅度分別為9.8%和3.2%(P<0.0001)；繼續(xù)治療至 1年，鹽酸安非拉酮組患者對(duì)基線的平均減重幅度為 10.6%[4]。鹽酸安非拉酮的最常見(jiàn)副反應(yīng)是口干和失眠。1.3奧利司他奧利司他于 1998年首次上市，是迄今在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的唯一一個(gè)胃腸道和胰腺脂酶抑制劑， 也是迄今在美國(guó)被批準(zhǔn)可以長(zhǎng)期(> 6個(gè)月)治療肥胖癥的唯一一個(gè)抗肥胖藥物。奧利司他能在胃腸道中與胃和胰脂酶結(jié)合， 由此阻止這些酶將膳食脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸， 而未水解的脂肪則會(huì)與膽固醇和脂溶性維生素一起隨糞排泄。當(dāng)與膳食同服時(shí)，奧利司他能夠阻止約 30%的膳食脂肪的吸收[2]。一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)奧利司他隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，服用奧利司他治療的超重和肥胖患者能較服用安慰劑者多減重 2.9kg2.9%)[5]。此外，與安慰劑相比，服用奧利司他治療也能降低肥胖的糖尿病患者的腰圍、 體質(zhì)指數(shù)、 血壓以及空腹血糖和糖化血紅蛋白 A1C水平， 降低超重和肥胖患者的血中總膽固醇及低密度和高密度脂蛋白膽固醇的濃度。奧利司他的副反應(yīng)較為常見(jiàn)，影響到 15%～30%的患者且被某些患者認(rèn)為是令人厭惡和不能接受的， 具體癥狀包括皮脂溢、 腸胃脹氣、便急、便失禁和油樣便等。奧利司他亦會(huì)干擾脂溶性維生素 A、維生素D、維生素 E和維生素 K的吸收，故奧利司他治療患者應(yīng)通過(guò)服用多種維生素復(fù)合制劑補(bǔ)充這些維生素(在服用奧利司他前或后至少 2h服用)。奧利司他還可能與肝損害有關(guān)，患者在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)相關(guān)體征和癥狀即須及時(shí)中止用藥。2已提請(qǐng)批準(zhǔn)的抗肥胖藥物目前已有 3個(gè)新抗肥胖藥物在美國(guó)和歐盟提出了新藥上市申請(qǐng)，它們分別是 Arena制藥公司開(kāi)發(fā)的勞卡色林( lorcaserin)、Vivus有限公司開(kāi)發(fā)的鹽酸芬特明-托吡酯復(fù)合片劑(phenterminehydrochloride-topiramate/Qnexa)和Orexigen治療學(xué)有限公司開(kāi)發(fā)的鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑( naltrexone-bupropionhydrochloride/Contrave)。其中，勞卡色林和鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑估計(jì)都可能在 2011年內(nèi)獲得美國(guó) FDA的批準(zhǔn)。勞卡色林勞卡色林屬 5-羥色胺 -2C(5-HT2C)受體激動(dòng)劑，能經(jīng)特異性地刺激中樞 5-HT2C受體而產(chǎn)生抑制食欲和誘導(dǎo)飽腹感效應(yīng) [6]。勞卡色林對(duì)調(diào)控脂肪和熱量攝取的 5-HT2C受體的作用具有高度選擇性，但對(duì)由 5-HT2A和5-HT2B受體（位于心瓣膜中） 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的影響卻極微，故可望在心血管方面更趨安全。一項(xiàng)代號(hào)為 BLOOM研究的大型Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示， 3182例超重和肥胖患者經(jīng)分別接受勞卡色林每日 2次、每次口服 10mg或安慰劑治療 52周，結(jié)果兩組患者的體重分別較基線平均降低 5.8和2.2kg；自基線減重≥ 5%的患者比例分別是 47.5%和20.3%，自基線減重≥ 10%的患者比例分別是 22.6%和7.7%（P均＜0.0001）[7]。使用勞卡色林繼續(xù)治療 1年有助于維持已減重了的體重，但未見(jiàn)可獲額外的減重效果。 勞卡色林治療也能改善肥胖癥相關(guān)腰圍、體質(zhì)指數(shù)、 胰島素敏感性以及空腹血糖、糖化血紅蛋白 A1C和血中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水平，且對(duì) C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、血壓、心率和心瓣膜沒(méi)有不利影響。勞卡色林在此試驗(yàn)中的耐受性很好， 最常報(bào)告副反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常均在輕至中度范圍內(nèi)，具體癥狀包括頭痛（發(fā)生率 18.0%，安慰劑組是 11.0%）、上呼吸道感染 （分別為 14.8%和11.9%）、鼻咽炎（16.4%和12.0%）、頭暈（ 8.2%和3.8%）和惡心（ 7.5%和5.4%）。勞卡色林于 2009年12月向美國(guó) FDA提出了新藥上市申請(qǐng)， 并在2010年9月獲得了美國(guó) FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)的批準(zhǔn)推薦。不過(guò)，美國(guó) FDA沒(méi)有采納該咨詢委員會(huì)的意見(jiàn)，而是針對(duì)勞卡色林似會(huì)提高大鼠乳腺癌的發(fā)生率 （在人中未必） 在2010年10月發(fā)文提出了要求提供相關(guān)臨床前研究詳情以及提供另一代號(hào)為 BLOSSOM研究的勞卡色林Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最后分析數(shù)據(jù)， 以供進(jìn)一步分析和判斷勞卡色林的安全性和有效性。樂(lè)觀估計(jì)，勞卡色林最快可于 2011年下半年獲得美國(guó) FDA的批準(zhǔn)。鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑由極低劑量的即釋鹽酸芬特明和低劑量控釋托吡酯組成， 其中托吡酯雖為常用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作的一個(gè)抗癲癇藥物，但因具有 γ-氨基丁酸受體激動(dòng)活性（會(huì)提高飽腹感） ，加之臨床試驗(yàn)已證實(shí)其可以劑量依賴性方式減少饑餓感和促使體重下降，故也常被“脫標(biāo)簽”地用于減重目的[2]。不過(guò)，由于存在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)如感覺(jué)異常、 記憶損害和味覺(jué)障礙等， 托吡酯單用減重的耐受性較差。 而在托吡酯中加用鹽酸芬特明， 利用兩藥在誘導(dǎo)飽腹感方面具有不同、 但互補(bǔ)的作用機(jī)制， 就能在維持托吡酯減重效果的同時(shí)降低其用藥劑量， 提高安全性和耐受性 （所合用鹽酸芬特明的劑量極低也是此目的） 。對(duì)三項(xiàng)代號(hào)分別為 EQUAT、EEQUIP和CONQUE研究的Ⅲ期隨機(jī)、R雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并分析顯示，在 28周后，1581例服用鹽酸芬特明 /托吡酯15/92mg、591例服用鹽酸芬特明 /托吡酯/46mg和234例服用鹽酸芬特明 /托吡酯 3.75/23mg治療的超重和肥胖患者的體重分別自基線平均下降 9.9%、8.0%和5.1%，而1579例服用安慰劑者的平均減重幅度僅 1.9%（P均＜0.0001）；在56周后，1479例服用鹽酸芬特明 /托吡酯 15/92mg、488例服用鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46mg和234例服用鹽酸芬特明 /托吡酯3.75/23mg治療的超重和肥胖患者的體重分別自基線平均下降 10.4%、8.2%和%，而477例服用安慰劑者的平均減重幅度是 1.5%（P均＜ 0.0001）。合并分析結(jié)果還證實(shí)，鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑中、高劑量治療能較安慰劑顯著降低超重和肥胖患者的平均血壓：鹽酸芬特明 /托吡酯 15/92mg、鹽酸芬特明 /托吡酯7.5/46mg和安慰劑三組患者的平均收縮壓 /舒張壓分別降低 6.5/2.8、6.8/3.1和3.1/1.3mmHg。鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑在臨床試驗(yàn)中的副反應(yīng)表現(xiàn)與預(yù)期的一致，主要癥狀是味覺(jué)改變、便秘、頭暈、口干和頭痛。鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑已向美國(guó) FDA提出了新藥上市申請(qǐng)，但美國(guó) FDA出于對(duì)其潛在副反應(yīng)如認(rèn)知障礙、代謝性酸中毒、心率提高以及生殖毒性（致畸性）的擔(dān)憂，于 2010年10月正式發(fā)文拒絕批準(zhǔn)該藥上市。鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑還需提供進(jìn)一步的安全性、特別是長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)后才可再次向美國(guó) FDA提出新藥上市申請(qǐng)。鹽酸芬特明 -托吡酯復(fù)合片劑亦于 2010年12月在歐盟提出了新藥上市申請(qǐng)。2.3鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑由緩釋鹽酸納曲酮和常釋鹽酸安非他酮組成， 其中鹽酸納曲酮為抗嗜欲藥物， 現(xiàn)廣泛用于治療酒精中毒和其它成癮性疾?。?而鹽酸安非他酮是一個(gè)抗抑郁藥物， 臨床鹽酸安非他酮也會(huì)經(jīng)作用于腦中特定受體提高多巴胺水平， 由此產(chǎn)生減少進(jìn)食嗜欲效應(yīng)， 故亦常被“脫標(biāo)簽”地用于減重[2]。鹽酸納曲酮和鹽酸安非他酮都能作用于腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和下丘腦饑餓中心， 在減少進(jìn)食嗜欲方面具有互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng)。一項(xiàng)代號(hào)為 COR-1研究的Ⅲ期隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，1742例超重和肥胖患者經(jīng)分別服用鹽酸納曲酮 /鹽酸安非他酮32/360mg、鹽酸納曲酮 /鹽酸安非他酮 16/360mg或安慰劑治療56周，結(jié)果三組患者的體重分別自基線平均下降 6.1%、5.0%和1.3%（P均＜0.0001），減重幅度≥ 5%的患者比例分別為 48%、39%和16%（P均＜0.0001）[10]。鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑治療也能改善超重和肥胖患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子如腰圍以及血中高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，但對(duì)血壓沒(méi)有影響。鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑的耐受性很好， 臨床試驗(yàn)中的最常報(bào)告副反應(yīng)是惡心，發(fā)生率近 30%（安慰劑組為 5%）；其余常見(jiàn)副反應(yīng)包括頭痛、便秘、頭暈、嘔吐和口干。鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑已于 2010年3月向美國(guó) FDA提出新藥上市申請(qǐng)， 并于 2010年12月獲得了美國(guó) FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)的批準(zhǔn)推薦。若鹽酸納曲酮 -鹽酸安非他酮復(fù)合片劑能在2011年上半年獲得美國(guó) FDA的批準(zhǔn)， 則其就將成為美國(guó)近 10余年來(lái)批準(zhǔn)上市的第一個(gè)抗肥胖藥物。 有關(guān)分析家預(yù)測(cè)， 如鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復(fù)合片劑能夠順利上市， 則其到2018年的年銷售額將有望達(dá)到 12億美元。3后期開(kāi)發(fā)中的抗肥胖藥物肥胖癥是一種慢性、復(fù)發(fā)性、多成因疾病，需長(zhǎng)期治療以減少肥胖相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。 正因?yàn)樾枰L(zhǎng)期治療， 所以抗肥胖藥物的有效性和安全性非常重要。 尤其是長(zhǎng)期安全性， 無(wú)論在抗肥胖藥物的研究與開(kāi)發(fā)、還是在獲得批準(zhǔn)后的臨床應(yīng)用過(guò)程中都起著最后決定性的作用。只要一個(gè)抗肥胖藥物被證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)超出益處， 即使其已獲準(zhǔn)銷售， 也難逃退出市場(chǎng)的厄運(yùn)。不過(guò)， 盡管抗肥胖藥物的安全性要求極高，但考慮到超重和肥胖流行以及抗肥胖藥物市場(chǎng)巨大、 而現(xiàn)有抗肥胖藥物又遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求等因素， 不少制藥公司仍在繼續(xù)積極致力研究與開(kāi)發(fā)新的抗肥胖藥物(表 1)。從已有臨床數(shù)據(jù)看，未來(lái) 3年內(nèi)很可能會(huì)有 2～ 3個(gè)新抗肥胖藥物獲準(zhǔn)上市，由此進(jìn)一步推動(dòng)抗肥胖藥物的研究與開(kāi)發(fā)。參考文獻(xiàn)AmundsonDE，DjurkovicS，MatwiyoffGN.Theobesityparadox[J]．CritCareClin，2010，26(4)：583-596.KaplanLM.Pharmacologictherapiesforobesity[J]．GastroenterolClinNorthAm，2010，9(1)：69-79.HaddockCK，PostonWS，DillPL，etal.Pharmacotherapyforobesity：Aquantitativeanalysisoffourdecadesofpublishedrandomizedclinicaltrials[J]．IntJObesRelatMetabDisord，2002，26(2)：262-273.CercatoC，RoizenblattVA，LeancaCC，etal.Arandomizeddouble-blindplacebo-controlledstudyofthelong-termefficacyandsafetyofdiethylpropioninthetreatmentofobesesubjects[J]．IntJObes(Lond)，2009，33(8)：857-865.PadwalR，LiSK，LauDC.Long-termpharmacotherapyforobesityandoverweight[J/OL]．CochraneDatabaseSystRev，2004，(3)：CD004094.SmithSR，ProsserWA，DonahueDJ，etal.Lorcaserin(APD356)，aselective5-HT2Cagonist，r