流行病-第六章臨床研究-PPT幻燈片

實驗性研究可分為：

現(xiàn)場試驗fieldtrial

個體individualtrial社區(qū)communitytrial

臨床試驗clinicaltrial

實驗性研究與觀察性研究的異同：

相同（1）都要設(shè)立比較組；（2）都要對研究對象進(jìn)行前瞻性隨訪（與隊列研究比較）以確定結(jié)局。不同（1）實驗性研究中的處理因素（干預(yù)因素）是研究者根據(jù)研究目的人為施加給受試對象的，而隊列研究中所研究的暴露因素是各隊列人群自然形成的；（2）實驗性研究中研究對象分組須遵循隨機(jī)化原則，而隊列研究相比較各組是根據(jù)客觀現(xiàn)時中暴露因素的有無或暴露程度的不同而自然區(qū)分開來的。三種實驗性研究的特點：種類研究現(xiàn)場研究對象干預(yù)措施施加現(xiàn)場試驗社區(qū)尚未患病的健康針對個人(個體)人群或高危人群

社區(qū)（干預(yù)）社區(qū)同上針對社區(qū)試驗臨床試驗醫(yī)院到醫(yī)院就診的已針對個人患某病的患者結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機(jī)分配實驗組對照組追蹤一段時間比較結(jié)局差異（病人）干預(yù)措施

臨床科研的特點：研究因素外的非研究因素多,且不易控制；臨床科研對象的復(fù)雜性；觀察指標(biāo)中存有大量的“軟”指標(biāo)，影響結(jié)果的可靠性；觀察環(huán)節(jié)與參與人員多，不易掌握統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；實驗性研究的醫(yī)德與倫理學(xué)問題；對照設(shè)置若不嚴(yán)格，不合理,會導(dǎo)致結(jié)果偏性。臨床科研設(shè)計的“三要素”

與“三原則”

研究對象三要素處理因素效應(yīng)指標(biāo)隨機(jī)化三原則設(shè)立對照盲法觀察

1.研究因素（處理因素）

研究因素是根據(jù)研究目的所確定的需要研究的某干預(yù)措施。臨床試驗設(shè)計中，確定處理因素時應(yīng)明確以下幾方面：

（1）處理因素的數(shù)量一般一次研究只觀察一個處理因素，使其作用明確、突出且簡單、易實施。在需要和條件可能的情況下亦可同時觀察幾種因素，這樣可節(jié)約對照組，還可進(jìn)行組間的互相比較。（2）處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度如在藥物療效考核中應(yīng)訂出藥物的劑量、給藥方法、療程等。（3）處理因素的效應(yīng)期處理因素要在一定觀察期內(nèi)產(chǎn)生明顯而特異的效應(yīng)，且效應(yīng)期越短越好。（4）處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化在對處理因素的使用作出細(xì)致具體的規(guī)定的同時，還需使處理因素在整個研究過程中始終如一，保持不變，如藥品的生產(chǎn)廠家、批號等必須一致，如觀察的是某新的手術(shù)方法，則試驗中所有手術(shù)的程序、熟練程度也應(yīng)保持一致。（5）注意區(qū)分處理與非處理因素即把可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的非處理因素及其效應(yīng)區(qū)別開來，控制其對處理因素效果的干擾。2.研究對象（受試對象）按規(guī)定條件所選出的參加臨床試驗的病人。選擇研究對象應(yīng)注意的問題：（1）必須有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出來的受試對象基本條件一致，分組后組間有較好的可比性。根據(jù)不同目的，一般需對病人的病情、病程、分類等做出明確的規(guī)定。其中最重要的是診斷標(biāo)準(zhǔn)，最好采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：為了排除已知的干擾因素對試驗結(jié)果的影響，需將具有某些特征的患者排除于試驗之外。（2）要有代表性，最好從人群普查中找病人。（3）要選對研究因素有較高反應(yīng)性的病人，如癥狀發(fā)作頻繁、明顯者。（4）應(yīng)注意研究對象的依從性、安全性。應(yīng)選絕對服從試驗安排并堅持合作到底者，否則受試對象若不遵守規(guī)定或中途退出，則會影響研究結(jié)果；同時應(yīng)保證受試對象試驗期間的安全，禁止使用危重病人。（5）不選接受處理因素后易發(fā)生不良反應(yīng)者。3.效應(yīng)指標(biāo)即根據(jù)研究目的所選定的反映處理因素效應(yīng)的觀察或測量指標(biāo)。選擇效應(yīng)指標(biāo)時應(yīng)注意的問題：（1）與處理因素有特異相關(guān)性，如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。（2）盡量選用客觀性強(qiáng)的硬指標(biāo)，如易于量化（經(jīng)儀器測量和檢驗）的硬指標(biāo)，而少用憑主觀感覺而來的軟指標(biāo)。（3）選靈敏度高的指標(biāo)。即對處理因素的效應(yīng)反映靈敏，能最大限度反映處理效應(yīng)的指標(biāo)。（4）選用重復(fù)性強(qiáng)的指標(biāo)。三原則隨機(jī)化（randomization）一、概述

1、隨機(jī)抽樣

應(yīng)保證目標(biāo)人群中每一個體均有同等被抽取的機(jī)會;提高代表性，避免選擇偏倚。

2、隨機(jī)分組

保證每個研究對象有同等機(jī)會被分配到某一組。提高可比性，避免混雜偏倚。二、隨機(jī)化的方法

（一）簡單隨機(jī)法

1、拋硬幣法

2、擲骰子法

3、抽簽隨機(jī)法4、隨機(jī)數(shù)字表法見表5-2

5、電子計算機(jī)或計算器隨機(jī)分組

（二）分層隨機(jī)法

（stratifiedrondomization）

含義

選擇分層因素的原則不考慮分層的三種情況

舉例如下圖：注意：在未作分層隨機(jī)分配的研究中，如兩組的總體間的最終效應(yīng)不能反應(yīng)真實情況，而影響總的結(jié)果評價時，則可用分層分析法對研究結(jié)果進(jìn)行分析與評價。但分層隨機(jī)和分層分析是兩個不同的概念和方法：

分層隨機(jī)是在研究設(shè)計階段考慮到疾病的危險因素或影響預(yù)后的重要因素對結(jié)果有影響，故先分層再隨機(jī)分組，以使兩組間主要的基線狀況一致，增強(qiáng)可比性。

分層分析是研究工作已結(jié)束，考慮到某些因素可能對結(jié)果的影響，而采用的一種統(tǒng)計分析方法。（三）區(qū)組隨機(jī)法

（blockrondomization）

含義

分配方法及結(jié)果見表5-5

能保證區(qū)組內(nèi)和組間的病例數(shù)相等，且隨時保持兩組間例數(shù)的平衡。要注意的是每個區(qū)組內(nèi)人數(shù)不宜過多；

（四）系統(tǒng)隨機(jī)抽樣

（systematicsampling）

（五）多級抽樣法

（multi-stagesampling）

三、隨機(jī)化的優(yōu)缺點隨機(jī)分配可提高可比性，防止混雜偏倚；隨機(jī)抽樣可提高代表性，減少選擇偏倚；缺點是設(shè)計和實施較難。四、非隨機(jī)分配

（一）定義

分配患者到治療組或?qū)φ战M的方式是由主管患者的醫(yī)生決定，或者根據(jù)患者或家屬的意見，是否愿意接受某種療法或藥物而分組。

（二）優(yōu)缺點

1、優(yōu)點：

實施較為容易，比較簡單；2、缺點：缺乏可比性，結(jié)論不可靠。

對照（control）一、概述1、設(shè)置對照組的目的（意義）

消除非研究因素的干擾，鑒定研究因素的效應(yīng)。原因:不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

潛在的未知因素的影響

2、設(shè)置對照的原則

齊同

即對照組與試驗組除研究因素外的其他條件應(yīng)均衡可比。

隨機(jī)

提高均衡性。

對等

對照組與試驗組在人數(shù)上應(yīng)相等，以保證較高的統(tǒng)計效能。

二、對照組的類別

●同期隨機(jī)對照（concurrentrandomizedcontrol）

●自身對照（selfcontrol）

●歷史對照（historicalcontrol）●非隨機(jī)同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）

●配對對照（matchingcontrol）

（一）同期隨機(jī)對照

1、注意點：

（1）試驗組和對照組的研究對象診斷一致，具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入研究的標(biāo)準(zhǔn)；（2）納入研究的對象無偏倚地、隨機(jī)分配到試驗組和對照組；（3）試驗組和對照組的研究要同步；（4）設(shè)立多中心對照：每個協(xié)作中心都應(yīng)設(shè)立對照組。2、對照組試驗措施的選擇

（1）安慰劑對照（placebocontrol）

（2）治療藥物對照3、優(yōu)點可比性強(qiáng)，研究結(jié)果更有說服力。（二）自身對照（selfcontrol）

受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。

合格的對照措施+洗脫期研究因素+研究對象（第一階段）－（wash-out）（第二階段）－

可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。（三）歷史性對照（historicalcontrol）1、含義

也稱文獻(xiàn)對照。試驗期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗的結(jié)果與過去研究的結(jié)果進(jìn)行比較。它是非隨機(jī)分配的非同期對照。2、資料來源

（1）醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（2）未經(jīng)正式發(fā)表的常規(guī)治療的病案資料3、優(yōu)缺點（1）優(yōu)點

節(jié)省時間和開支，不存在醫(yī)德問題；（2）缺點

可比性差4、應(yīng)用

對照組與試驗組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。（四）非隨機(jī)同期對照

是指治療組和對照組在同時間、同地點選擇的，但受試者不是用隨機(jī)的方法分配的。他們是由觀察者主觀指定的，或者按照受試者要求而分組的。

可比性差。（五）配對對照

為了消除某些混雜因素干擾組間的可比性，可將受試對象按配對因素與對照組相匹配。

有利于提高可比性。

盲法試驗（blindtrial）一、概述1、含義在實驗實施過程中，有目的地使研究者和研究對象的一方或雙方不知道實驗設(shè)計內(nèi)容和分組情況，即讓其處于“盲”的狀態(tài)。2、意義

①消除主觀心理因素對實驗結(jié)果的影響如所謂的“霍桑效應(yīng)”。②減少失訪和不依從病人知道服用的是安慰劑則可能拒絕合作。

3、盲法的分類

（１）單盲法（singleblind）含義

研究人員知道設(shè)計及分組情況，只是研究對象不知道。優(yōu)點

方法簡單，容易進(jìn)行；安全性較高；可減少研究對象對研究結(jié)果帶來的影響。缺點

不能避免觀察者主觀愿望的干擾。

（２）雙盲法（singleblind）含義

研究對象和研究執(zhí)行者都不知道實驗設(shè)計及分組情況，只有研究設(shè)計者知道。優(yōu)點

有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。缺點

不適用于危重病人；有特殊副作用的藥物容易被破密。

注意事項

a.在執(zhí)行中要有嚴(yán)格的管理制度和方法；

b.通常用于隨機(jī)對照試驗；

c.應(yīng)充分考慮保密措施；

d.一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或病情加重時，應(yīng)立即停止盲法，改用其它藥物。有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。

（３）三盲法（triple-blind）含義

即受試者、觀察者和資料分析及報告者都不知道參與受試的對象分在哪個組和接受哪種干預(yù)措施不力，全部采用編號密封。優(yōu)點

偏倚減少到最小的程度。缺點

執(zhí)行時較為困難。臨床試驗效應(yīng)的評價評價原則