CAS-醫(yī)藥行業(yè)：全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報(bào)告

的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力，對(duì)未來的知識(shí)創(chuàng)新和技術(shù)突破帶來重大影響。世界各國(guó)都在積極布局生命科學(xué)領(lǐng)域的科技戰(zhàn)略，相關(guān)醫(yī)藥機(jī)構(gòu)和企業(yè)巨頭不斷加大研發(fā)投入，爭(zhēng)先搶占生命科時(shí)代，mRNA技術(shù)以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)引起各國(guó)的持續(xù)關(guān)注，相關(guān)研究和應(yīng)用也進(jìn)入快車道發(fā)同時(shí)通過國(guó)家科技圖書文獻(xiàn)平臺(tái)和開展共建共享為國(guó)家創(chuàng)新體系其他領(lǐng)域的科研機(jī)構(gòu)提分布式科技大數(shù)據(jù)知識(shí)資源體系，開展普惠的文獻(xiàn)信息服務(wù)和覆蓋創(chuàng)新價(jià)值鏈的情報(bào)服國(guó)化學(xué)文摘社的科學(xué)家對(duì)原始文獻(xiàn)的深度解讀后，提供物質(zhì)、主題概念詞等獨(dú)特的增值專利局公開的專利。美國(guó)化學(xué)文摘社已成為全球最大的化學(xué)和相關(guān)學(xué)科信息集成者，提 1 1 2 2 3 3 3 3 4 4 4 5 6 7 7 7 9 9 9 9 9 新冠肺炎疫情的逐漸消退，人們逐漸步入后疫情時(shí)代，對(duì)mRNA技術(shù)的研究和應(yīng)用也進(jìn)入快車道發(fā)展中。mRNA從發(fā)現(xiàn)到首個(gè)產(chǎn)品上市歷時(shí)約60年時(shí)間，許多關(guān)鍵性的研究推動(dòng)了mRNA在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)第一個(gè)階段是mRNA發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)階段（20世紀(jì)性的研究為基于mRNA技術(shù)的疫苗和藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。20世紀(jì)60年代通過對(duì)核酸的全面探索發(fā)現(xiàn)了體SP6啟動(dòng)子和RNA聚合酶從工程DNA模板進(jìn)行體導(dǎo)致的免疫原性不利等問題，即插入一種天然存在的修飾核苷——假尿苷20。假尿苷修飾的發(fā)明和對(duì)mRNA分子的進(jìn)一步探索為2008年首次針對(duì)黑色素展了關(guān)于mRNA的個(gè)性化癌癥疫苗臨床試驗(yàn)25。種針對(duì)新冠病毒mRNA疫苗在2020年獲緊急使用授發(fā)過程中吸取的經(jīng)驗(yàn)也被用于研制多價(jià)核苷修飾的國(guó)科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心提供的情報(bào)專家資源開展相報(bào)告采用的分析數(shù)據(jù)來源于美國(guó)化學(xué)文摘社的研究主題分析主要基于ACS-CAS提供的深度標(biāo)引詞展開。國(guó)家分析主要基于專利申請(qǐng)人所在的國(guó)估的應(yīng)值得研究人員注意或極具影響力為依據(jù)進(jìn)行發(fā)文量（篇）20002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E專利量（發(fā)文量（篇）20002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E專利量（項(xiàng)）20002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E全球發(fā)表mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域相關(guān)論文量較少，因此著重對(duì)2000年以來的論文進(jìn)行發(fā)展趨增長(zhǎng)速度相對(duì)緩慢。受2019年底新冠疫情暴發(fā)的影全球申請(qǐng)mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域相關(guān)專利在新冠疫情的刺激下，2020年后全球mRNA領(lǐng)域的利用美國(guó)化學(xué)文摘社提供的深度標(biāo)引詞，對(duì)mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域相關(guān)研究論文進(jìn)行主題500040003000200010000年份5004003002000年份區(qū)域主要涉及糖尿?。╠iabetes）、高血壓利用美國(guó)化學(xué)文摘社提供的深度標(biāo)引詞，對(duì)mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域相關(guān)專利進(jìn)行主題聚類，以揭示該領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)應(yīng)用研發(fā)的熱點(diǎn)主題。從主題分布來看，與論文研究主題不同，除與新冠病毒研究相關(guān)外，很大一部分專利主題側(cè)重于藥物遞送方面（紅色點(diǎn)區(qū)域主要涉及藥物納米顆粒（pharmaceuticalnanoparticles）、陽(yáng)離子脂質(zhì) 論文量/專利量（篇/項(xiàng)）01000200030004000從專利發(fā)展趨勢(shì)來看（圖6B美國(guó)和德國(guó)在1970年至2019年期間的專利數(shù)量均高于2020年至高于大部分國(guó)家，反映出其在該技術(shù)領(lǐng)域的主導(dǎo)地發(fā)文量（篇）專利量（項(xiàng)）發(fā)文量（篇）專利量（項(xiàng)）250020001500100050001970-20192020-2022E德國(guó)美國(guó)意大利德國(guó)美國(guó)意大利國(guó)家/地區(qū)60050040030020001970-20192020-2022E德國(guó)美國(guó)意大利德國(guó)美國(guó)意大利國(guó)家/地區(qū)在mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量排名全型12245約翰斯·霍普金斯大學(xué)678999123456789技術(shù)類型技術(shù)類型與治療技術(shù)領(lǐng)域相關(guān)的專利申請(qǐng)量為1128項(xiàng)，與遞全球mRNA治療領(lǐng)域的年度專利申請(qǐng)量從2000疫苗修飾0200400專利量/項(xiàng)020040020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E200400機(jī)制方面（綠色點(diǎn)區(qū)域主要涉及免疫球蛋白重鏈圖10全球mRNA治療領(lǐng)域?qū)＠芯恐黝}分布 德國(guó) 法國(guó) 英國(guó) 韓國(guó)加拿大瑞士專利量（項(xiàng)）0100200300400500600表3為mRNA治療領(lǐng)域位居全球前11位的專利申請(qǐng)機(jī)構(gòu)。從表中可以看出，該領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)主要集全球mRNA遞送領(lǐng)域的年度專利申請(qǐng)量總體呈1234567899920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E2502000年份送領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)，2021年的專利申請(qǐng)量超過100項(xiàng)，2022年的專利申請(qǐng)量將接近從專利研究主題分布來看，全球mRNA遞送領(lǐng)域主題集中在遞送類型、注射方式、藥物載體、藥drugdeliverysystems）、細(xì)胞穿透肽（cell-國(guó)家/地區(qū)國(guó)家/地區(qū) 專利量（項(xiàng)）全球第二位。德國(guó)在該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量為93球mRNA遞送領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)機(jī)構(gòu)也主要集中在美國(guó)全球mRNA疫苗領(lǐng)域的年度專利申請(qǐng)量呈先緩專利數(shù)/項(xiàng)12345678992022E0年份從專利研究主題分布來看，全球mRNA疫苗領(lǐng)域主題集中在冠狀病毒疫苗、腫瘤疫苗、核酸疫苗在腫瘤疫苗方面（綠色點(diǎn)區(qū)域主要涉及主要包利申請(qǐng)趨勢(shì)呈波動(dòng)式，專利申請(qǐng)量在2013年出現(xiàn)明美國(guó) 德國(guó)比利時(shí) 英國(guó) 法國(guó) 韓國(guó) 加拿大荷蘭瑞士專利量（項(xiàng)）050100150200250專利數(shù)/項(xiàng)123456778686868686從專利研究主題分布來看，全球mRNA修飾領(lǐng)域主題集中在給藥類型、載體材料、核酸修飾、機(jī)制等方面。在給藥類型方面，主要涉及腹腔注射（intraperitonealinjections）、藥物靜脈注射國(guó)在領(lǐng)域申請(qǐng)的專利數(shù)量最多，德國(guó)和中國(guó)分別位從專利申請(qǐng)機(jī)構(gòu)來看，全球mRNA修飾領(lǐng)域的性質(zhì)來看，企業(yè)仍然是專利申請(qǐng)的主體，占比約為本研究對(duì)mRNA治療領(lǐng)域的重點(diǎn)專利進(jìn)行分析（表6）。其中，美國(guó)Moderna公司申請(qǐng)的專利癌和上皮源性腫瘤。該專利還提出了用于腫瘤內(nèi)給法國(guó)賽諾菲公司和德國(guó)BioNTech公司合作申夠減少聚集的聚乙二醇-脂質(zhì)共軛物組合使用，形成英國(guó)EvoxTherapeutics公司申請(qǐng)的專利的生物膜穿透力等特性，使其能夠作為高效的天然德國(guó)BioNTech公司申請(qǐng)的專利US108注于降低RNA免疫原性。該專利提出可通過降低尿德國(guó)美因茨大學(xué)和BioNTech公司申請(qǐng)的專利WO2020070040涉及在腸外給藥后向靶組織遞送Poly(amine-co-ester)polymerswithPEGlyatedpoly(amine-co-ester)物，其適用于霧化和/或通過吸入將霧化制劑輸送到美國(guó)塔夫茨大學(xué)、布萊根婦女醫(yī)院聯(lián)合申請(qǐng)的的廣泛關(guān)注。表8和表9分別針對(duì)傳染性疾病和癌癥其可編碼包裹在脂質(zhì)納米顆粒中的新冠病毒刺突蛋粒制劑中編碼高免疫原性新冠病毒刺突蛋白變體的小鼠和RSV棉鼠模型上進(jìn)行了mRNA疫苗的體內(nèi)研苗可通過編碼前列腺癌相關(guān)抗原、前列腺特異性抗疾病類型疾病類型mRNA疫苗和治療藥物領(lǐng)域相關(guān)專利涉及的疾其次是傳染性疾病（Infection358項(xiàng)表明mRNA疫苗和治療藥物在這兩個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用受到disease）涉及的專利申請(qǐng)數(shù)量也想到較多（在220項(xiàng)至300項(xiàng)之間）。其他遺傳性疾?。℅eneticProliferativedisordersDigestivesystemdisease ImmunediseaseRespiratorysystemdisease NervoussystemdiseaseGlandulardiseaseGeneticdisorders Inflammation CardiovasculardiseaseUrogenitalsystemdiseaseEndocrinesystemdisease MusculoskeletaldiseaseLymphaticsystemdisease HematopoieticdisordersConnectivetissuedisease MetabolicdisordersDegenerativediseaseSkindiseaseBodyfluiddisorders專利量（項(xiàng)）4.2.1增殖性疾病研究熱點(diǎn)分析及專利數(shù)量最高的一種疾病。增殖性疾病的其他二腫瘤相關(guān)專利的研究熱點(diǎn)如圖20所示。癌癥等疾病備受關(guān)注，相關(guān)研究的專利數(shù)量均超過100neoplasm）是其主要的研究熱點(diǎn)方向。在呼吸肺癌（Lungneoplasm）是主要的研究方向。此外，在內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤（Endocrinesystem（Testisneoplasm）是主要的研究方向。在神經(jīng)4.2.2傳染性疾病研究熱點(diǎn)分析從傳染性疾病的層級(jí)樹來看，mRNA研究共涉及16種二級(jí)疾病種類和60多種三級(jí)疾病種類（圖21）。從二級(jí)細(xì)分疾病種類來看，病毒感染（Viral的細(xì)分疾病種類，其下屬的三級(jí)細(xì)分疾病分支數(shù)量infection）的研究專利數(shù)量最多，是整個(gè)感染性疾4.2.3免疫性疾病研究熱點(diǎn)分析涉及13種二級(jí)疾病種類和40多種三級(jí)疾病種類（圖22）。從二級(jí)細(xì)分疾病種類來看，自體免疫疾級(jí)細(xì)分疾病分支。從三級(jí)細(xì)分疾病種類來看，過敏（Allergy）涉及的專利數(shù)量最多，是免疫疾病中位列第一位的熱點(diǎn)研究方向。多發(fā)性硬化（MultiplemRNA疫苗和治療藥物的作用機(jī)制與臨床研究通過翻譯形成蛋白質(zhì)，涉及的蛋白質(zhì)療法使用合成生的抗原主要引起細(xì)胞介導(dǎo)和抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答一定程度上可能歸因于新冠肺炎疫情刺激了mRNA表10列出了目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)或臨床前針對(duì)傳染病的mRNA候選疫苗。所有mRNA新冠研究人員對(duì)兩組注射單價(jià)和二價(jià)新冠疫苗加強(qiáng)開發(fā)了一種基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性癌癥聯(lián)用，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的I期臨床試Mixoffiveprostatecan-HPV16-derivedtumoranti-Autologoustumorantigen治療后檢測(cè)到了至少針對(duì)一種抗原的特異性免疫應(yīng)苗mRNA-4157由34種獨(dú)特的新抗原基因組成，抗聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好57。2022年12月，Moderna公司和Merck公司聯(lián)合宣布在基于方式可將Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降表12列出了目前處于臨床試驗(yàn)階段中的mRNAArcturusTherapeutics公司正在研發(fā)一種用于準(zhǔn)。作為一種尿素循環(huán)酶，OTC有助于去除肝細(xì)胞中的氨，缺乏OTC則會(huì)導(dǎo)致高血氨。利用ArcturusTherapeutics公司自主研發(fā)的脂質(zhì)核酸遞送系統(tǒng)阿斯利康公司和莫德納公司合作開發(fā)了一種編在接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的中度收縮功能受損患者SQZ生物技術(shù)公司與羅氏公司合作開發(fā)了一種HeartfailureandIschemic遞送載體47,69-71，其中應(yīng)用最廣泛的是陽(yáng)離子和可電脂質(zhì)納米顆粒載體的新型生物替代品是使用基體已在各種試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，主要用于加強(qiáng)細(xì)胞對(duì)送主要依賴于肝細(xì)胞表達(dá)去唾液酸糖蛋白受體的能種工程脂質(zhì)納米顆粒選擇性地將mRNA傳遞到肝外91種通過腹腔內(nèi)給藥將含有陽(yáng)離子輔助性脂質(zhì)納米顆苗在新冠肺炎應(yīng)對(duì)中的巨大成功，以及在致命癌癥治療中的多種嘗試，驗(yàn)證了未來該技術(shù)的巨大應(yīng)用ff