生物化學(xué)課件：第十一章非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝1

第十一章非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)器官，也是體內(nèi)最大的腺體。雙重血液供應(yīng)肝動(dòng)脈：獲得由肺及其他組織運(yùn)來的充足的氧及代謝物門靜脈：獲得大量由腸道吸收的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并把有害物質(zhì)輸入肝臟，經(jīng)肝臟加工處理

糖脂蛋白質(zhì)維生素激素肝臟是“體內(nèi)物質(zhì)代謝的中樞”分泌、排泄和生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化作用第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation內(nèi)源性：a.體內(nèi)物質(zhì)代謝的產(chǎn)物或代謝中間物（如胺類、膽紅素、氨等）；

b.各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）。外源性：人體在日常生活或生產(chǎn)過程中接觸的異源物（如藥物、毒物、環(huán)境污染物、食品添加劑等和從腸道

吸收來的腐敗產(chǎn)物。）非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源與外源性兩類機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿排出，這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是主要器官皮膚、肺及腎、胃腸道也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的生理意義對(duì)體內(nèi)的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失（滅活），或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒）;

更為重要的是可增加這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水溶性

和極性，易于從膽汁或尿排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)許多物質(zhì)通過第一相反應(yīng)，使分子從非極性/弱極性轉(zhuǎn)變?yōu)橛袠O性/極性強(qiáng)，即水溶性增加，或使其分解，改變其理化性質(zhì)，使其易于排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，水溶性和極性改變不明顯，必須與葡糖醛酸、硫酸等極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,以得到更大的溶解度才能排出體外，這些結(jié)合反應(yīng)屬于第二相反應(yīng)。三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)單加氧酶系胺氧化酶醇脫氫酶醛脫氫酶氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)硝基還原酶偶氮還原酶酰胺酶酯酶糖苷酶（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)1.單加氧酶系是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶：

依賴細(xì)胞色素P450的單加氧酶系存在部位：肝細(xì)胞微粒體催化的基本反應(yīng)(又稱羥化酶或混合功能氧化酶)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2ORH--------脂溶性化合物底物：多種脂溶性物質(zhì)產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚單加氧酶系的作用：肝中非常重要的代謝藥物和毒物的酶系統(tǒng)，可增加藥物或毒物的水溶性,利于排出。參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程，如維生素D3、膽汁酸和類固醇激素的合成中的羥化作用。應(yīng)該指出：有些致癌物質(zhì)經(jīng)氧化后失去活性；有些原本無活性的物質(zhì)經(jīng)氧化后還可能生成有活性或致癌物質(zhì)。黃曲霉素是致原發(fā)性肝癌的重要危險(xiǎn)因素

黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶系作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物2.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：肝線粒體

作用對(duì)象：

蛋白質(zhì)腐敗作用等產(chǎn)生的胺類物質(zhì)；

腎上腺素能藥物（如5-羥色胺、兒茶酚胺等）。

催化的反應(yīng)RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD++H2ORCOOH+NADH+H+

3.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液、線粒體中催化的反應(yīng)

醇脫氫酶(ADH)：催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(ALDH)：催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

乙醇的生物轉(zhuǎn)化吸收：胃（30％）、小腸上段（70％）代謝：肝90％－98％

2％可不經(jīng)轉(zhuǎn)化便從肺呼出或從尿排出人類血液中乙醇的清除率（氧化速度）：-70kg體重的成人每小時(shí)可以代謝純乙醇11毫升。微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）MEOS是乙醇-P450單加氧酶，產(chǎn)物是乙醛。只有血液中乙醇濃度很高時(shí)此系統(tǒng)才顯示催化作用。

-長(zhǎng)期飲酒或慢性乙醇中毒時(shí)MEOS活性可誘導(dǎo)增加50－100%，代謝乙醇總量的50%。乙醇誘導(dǎo)MEOS活性：增加對(duì)氧和NADPH的消耗，造成肝內(nèi)能量的耗竭；可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基、進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2

對(duì)乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋放能量耗能45東方人ALDH的三種基因型及表型正常純合子無活性純合子雜合子正常具有ALDH活性完全缺乏ALDH活性部分缺乏ALDH活性4510ALDH活性低下者，飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過速、脈搏加快。嚴(yán)重的酒精中毒導(dǎo)致乳酸和乙酸堆積引起酸中毒和電解質(zhì)

平衡紊亂；使糖異生受阻引起低血糖。硝基還原酶(nitroreductase)偶氮還原酶(azoreductase)還原產(chǎn)物：硝基化合物胺類偶氮化合物胺類

存在部位：肝細(xì)胞微粒體和胞質(zhì)多種水解酶類：酯酶、酰胺酶和糖苷酶、環(huán)氧化物

水解酶（二）

還原反應(yīng)（三）水解反應(yīng)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)

（四）結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）1.葡萄糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)

葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

NAD+NADH+H+UDPG脫氫酶目錄催化酶:肝細(xì)胞微粒體UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷葡糖醛酸其它結(jié)合反應(yīng)OHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOHOHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOH-UDPUDPGAOHCCCCCOHHHHOHOHOHCOOHR-C-OHO-C-ROR-OH-RUGTUGT異源物異源物有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物（酚、醇、胺、羧酸）均可和葡糖醛酸結(jié)合，增加極性而易于排出體外。如：膽紅素、類固醇激素，嗎啡、苯巴比妥類藥物等。雌酮2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶（胞質(zhì)）硫酸基轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯(滅活）3.乙酰化是含胺非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源

物的重要防御反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄乙?；D(zhuǎn)移酶谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶5.甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，催化含有氧、氮、硫等親核基團(tuán)化合物的甲基化反應(yīng)。6.甘氨酸主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA馬尿酸主要參與含羧基的藥物、毒物等異源物的生物轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往需要連續(xù)進(jìn)行幾種類型的反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化目的。反應(yīng)類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)，產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強(qiáng)（致毒）。四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)影響因素：年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病、遺傳因素

誘導(dǎo)物、抑制劑等意義：指導(dǎo)用藥

1、新生兒、老年人

2、肝功能低下者

3、長(zhǎng)期服用某種藥物可出現(xiàn)耐藥性

4、同時(shí)服用幾種藥物時(shí)可發(fā)生藥物之間對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，影響生物轉(zhuǎn)化五、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌清澈透明金黃色固體成分少膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮粘稠暗褐色或棕綠色固體成分較多——成人平均每天分泌300-700ml膽汁酸鹽無機(jī)鹽粘蛋白磷脂膽色素膽固醇：與膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)有關(guān)。

膽汁的主要固體成分：:占50%，與脂類消化、吸收有關(guān)。膽汁酸(bileacids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中的一類含有固醇核的24碳羧酸的總稱。以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸的種類COOHOHOHHHO127324鹽膽酸與鵝脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸與次級(jí)膽汁酸游離與結(jié)合膽酸膽汁酸的分類游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸

按結(jié)構(gòu)分

膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸說明:膽汁中以結(jié)合膽汁酸為主，并以膽汁酸鹽

(鈉鹽或鉀鹽)即膽鹽的形式存在。按來源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸在腸細(xì)菌作用下，第7位

羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及其在肝中與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合生成的結(jié)合產(chǎn)物。脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸OH7α-羥基脫氧COOHHOHHO1273COOHHOHHO1273膽酸鵝脫氧膽酸

石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧COOHHHO1273COOHHHO1273OH膽汁酸種類初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸游離膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸結(jié)合膽汁酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰岣拾笔懰崤；鞘懰崛⒛懼岬闹饕砉δ?.促進(jìn)脂類的消化與吸收2.維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出膽汁酸結(jié)構(gòu)中含親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，能降低油/水的表面張力，使脂類在水中乳化，利于消化吸收。膽汁酸鹽+卵磷脂+膽固醇可溶性微團(tuán)（膽固醇不易結(jié)晶，阻止膽固醇結(jié)石形成）膽汁中膽汁酸鹽、卵磷脂與膽固醇正常比值為

10︰1，小于此值易發(fā)生膽結(jié)石。四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位