藥物遺傳學(xué)、藥物不良相互反應(yīng)和cyp450體系服務(wù)臨床

藥物遺傳學(xué)、藥物不良相互反應(yīng)和cyp450體系服務(wù)臨床摘要：因?yàn)獒t(yī)師設(shè)法改善衛(wèi)生保健的質(zhì)量，其中特別關(guān)心的一個(gè)領(lǐng)域是源于藥物不良相互作用的可以預(yù)防的醫(yī)療差錯(cuò)。Cyp450酶家族已被表明與這些可預(yù)防的大量的不良藥物相互作用有關(guān)。這篇報(bào)告敘述了根據(jù)cyp450酶家族分類的相關(guān)反應(yīng)的基本生化和藥物遺傳學(xué)。重點(diǎn)放在群體的表型變異和由此產(chǎn)生的臨床效果。另外，對(duì)參與大多數(shù)藥物代謝的cyp450起家族的六個(gè)成員進(jìn)行詳細(xì)闡述。Cyp3A4cyp2D6cyp2c9cyp2c19cyp2E1和ctp1A2這些酶根據(jù)在群體中他們的變異和由此產(chǎn)生的臨床和治療意義所闡述。醫(yī)藥機(jī)構(gòu)已經(jīng)證明了與用藥相關(guān)的差錯(cuò)是預(yù)防死亡的主要原因。特別值得關(guān)注的一個(gè)方面就是不良藥物相互作用。當(dāng)兩種或更多藥物聯(lián)合使用時(shí)而改變其中一個(gè)藥物的效應(yīng)或毒性導(dǎo)致發(fā)生不良藥物相互作用。不良藥物相互作用發(fā)生率估計(jì)醫(yī)院病人中在2.2%~~30%之間，在急疹病人中為9.2%~~70.3%。這樣范圍較大的變異是由于研究方法學(xué)是不同所產(chǎn)生的，有些方法可能包括了沒有臨床意義的理論相互作用。不良藥物相互作用的起因是多種因素造成的。在藥物代謝.生存環(huán)境以及遺傳因素方面的差異都可能導(dǎo)致對(duì)藥理作用反應(yīng)中的變化。這些病因?qū)W中已受到重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)原因涉及到由p450酶子介導(dǎo)的相互作用。P450超家族的通形物參與大多數(shù)藥物的代謝。P450功能中的變化已經(jīng)反映在少數(shù)實(shí)難性的藥物不良相互作用中以及生物體對(duì)藥物治療劑量的不同反應(yīng)中。這個(gè)報(bào)告敘述了p450酶系并且證明了來源于p450功能改變的臨床藥物相互作用的列子。生化機(jī)制p450酶也稱作單胺氧化酶或混合功能氧化酶，是一種含血紅素蛋白的超家族。他們參與內(nèi)源性物質(zhì)如皮質(zhì)類固醇.脂肪酸和包括外源性生物類的致癌物和藥物的代謝。命名為p450是認(rèn)為這些含血紅素酶在顏色上與線粒體細(xì)胞的紅色相似并且當(dāng)它們與一氧化氮結(jié)合時(shí)在450nm波長處有最大光譜吸收。大約40種不同的人類p450酶已被證實(shí)，可能至少有10種蛋白。命名法大量的p450需要?jiǎng)?chuàng)造一種靈活的命名方法，以便可以反映酶之間的關(guān)系。每個(gè)p450酶由一個(gè)不同的基因編碼。命名可能既要用于基因，也要用于它相關(guān)的蛋白。編碼蛋白的基因和在氨基酸序列中超過40%的同源份額被分成家族。已經(jīng)確認(rèn)了16個(gè)人類家族，每個(gè)用一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字命名。每個(gè)家族被進(jìn)一步細(xì)分為亞族；這些亞族至少含60%的同源氨基酸。亞族按字母順序排列亞族符合后跟著特定成員的號(hào)碼。P450家族的個(gè)體酶前面以前綴cyp命名，接著起后是家族亞族和成員符號(hào)藥物相互作用的機(jī)制口服藥物的大部分是脂溶性和非極性的。這些藥物在肝中經(jīng)歷二個(gè)階段的生物轉(zhuǎn)化。在第一個(gè)階段藥物要么轉(zhuǎn)化成有活性的要么轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物。在很多情況中代謝產(chǎn)物經(jīng)歷第二系列的轉(zhuǎn)化。在第二階段生物轉(zhuǎn)化中，活性或非活性代謝物被轉(zhuǎn)化成親水性的極性物質(zhì)。這使它們成為水溶性的物質(zhì)，可以通過尿和糞便被排出。親水性的口服藥物逃避了這個(gè)肝臟代謝過程并且以原形在尿和糞便中消除。最主要的第一階段反應(yīng)根據(jù)p450酶系分類，這些p450酶系定位于幾乎所有重要血管的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，但它們主要分布于肝臟，其次在小腸中。正如人們預(yù)計(jì)的一樣，大多數(shù)催化反應(yīng)發(fā)生在肝臟，一些藥物是唯一一種酶的底物，而其它藥物是由幾種p450酶所代謝。藥物也可以作用于代謝其它底物的一種酶產(chǎn)生削弱效應(yīng)。通常來說，這些藥物相互作用潛在的最重要機(jī)制是遺傳學(xué)多態(tài)性.酶抑制劑和酶誘導(dǎo)劑作用。一個(gè)個(gè)體的基因型是染色體上等位基因的組合，它決定一種特定性狀。遺傳多態(tài)性指導(dǎo)致某種性狀改變的一種基因突變?cè)斐傻幕蛐偷淖儺?。Cyp基因的遺傳多態(tài)性產(chǎn)生了酶活性的變異。多態(tài)性是典型的一種孟德子性狀，群體頻率至少為1%。遺傳多態(tài)性導(dǎo)致至少二個(gè)不同的表型，即一種酶至少二種不同的生化性質(zhì)。在cyp450酶系中，群體可以分成三個(gè)獨(dú)特表型：慢代謝型（PM）快代謝型（EM）和超速代謝型。PM個(gè)體是常色體影性等位基因純合體，而EM個(gè)體是常染色體顯性等位基因純合體或染色體。超數(shù)代謝著由于復(fù)制或擴(kuò)增等位基因而顯示增加了代謝活性。Cyp1A2,cyp2C9,cyp2c19,cyp2D6和cyp2E1的遺傳多態(tài)性已被闡述。表1顯示了cyp超家族主要多態(tài)性的一些事例。（略）體外或藥物代謝的臨床效應(yīng)表現(xiàn)型依賴于cyp生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。如果一個(gè)活性代謝物對(duì)于一個(gè)臨床效應(yīng)是需要的，那么PM可能發(fā)揮最小的作用。比如，cyp2D6參與把可待因代謝成有活性的嗎啡的過成對(duì)可待因止痛效果反應(yīng)的個(gè)體可能帶有低活性cyp2D6的PM大約5%?10%的白人攜帶這種cyp2D6多態(tài)性并歸為PM..相反如果原來藥物是有活性的并且cyp酶使它失去活性，那么PM可能經(jīng)歷更顯著的不良效應(yīng)和藥物毒性。這個(gè)機(jī)制來自于服用華法的病人中對(duì)各種抗凝藥的反應(yīng)。Cyp2c9主要參與把華法林的活性對(duì)映體，左旋華法林代謝成它的無活性代謝物，被分為PM的純合體因?yàn)榛蜃儺悓?dǎo)致cyp2c9活性下降，并且顯示出對(duì)正常劑量華發(fā)林的一種強(qiáng)烈的反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)也可以由cyp酶抑制劑和酶誘導(dǎo)劑所介導(dǎo)。Cyp酶抑制劑又分為可逆型和不可逆行。當(dāng)?shù)诙N底物和藥物競(jìng)爭酶活性位點(diǎn)位置時(shí)發(fā)生可逆性抑制，這是最常見的機(jī)制。這個(gè)過程也稱作競(jìng)爭性抑制。這些酶動(dòng)力學(xué)被用于硫氮卓酮與環(huán)孢素的聯(lián)合給藥中。硫氮卓酮是cyp3A4的可逆抑制劑，酶參與了環(huán)抱素的消除。硫氮卓酮的共同使用干預(yù)了環(huán)孢素的消除，而導(dǎo)致了更高水平的環(huán)孢素，并且延長了環(huán)孢素的給藥間隔時(shí)間?？赡嫘砸种剖菚簳r(shí)的，一旦抑制劑被消除酶就恢復(fù)正?；钚浴Ｔ诓豢赡嬉种浦?，結(jié)合于cyp酶的底物改變了酶的結(jié)構(gòu)，使酶持續(xù)失去活性。不可逆抑制既可發(fā)生于基本機(jī)制，也可能形成一種代謝中間復(fù)合物的形式。在基本機(jī)制抑制中，底物被酶代謝，隨后轉(zhuǎn)化并且使酶失活。這個(gè)自殺式抑制導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)不可逆的改變成一種新的化合物.并且活性基本被破壞了。相反，當(dāng)代謝后的底物與酶學(xué)等結(jié)合產(chǎn)生一種無活性酶時(shí)，就形成了代謝中間復(fù)合物。盡管酶是失去活性的，它沒有完全被破壞，無論哪種機(jī)制，在不可逆抑制中只有新酶的合成才能恢復(fù)酶的活性。酶誘導(dǎo)作用指酶活性的增加，并非所有cyp酶都是可誘導(dǎo)的。其中主要的酶cyp1A2,cyp2c9,cyp2E1和cyp3A4被認(rèn)為是可誘導(dǎo)的。誘導(dǎo)劑可來源于酶的增加產(chǎn)物（通過增加附錄和翻譯）也可來源于酶自然降解率的減少。與cyp抑制作用的即時(shí)反應(yīng)相反的是酶誘導(dǎo)作用是一種結(jié)束時(shí)的最終過程。這個(gè)過程體現(xiàn)在吸煙者中對(duì)每日茶堿的需求增加了。Cyp1A2是一種涉及茶堿代謝的酶，它被香煙所誘導(dǎo)。一旦一種酶被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)劑的消除將導(dǎo)致酶活性的正?；?。代表cyp加族1—3的六種酶組成藥物代謝酶的全體。Cyp3A4,cyp2D6,cyp2c9.cyp2E1和cyp1a2這些酶將連同臨床實(shí)例一起詳細(xì)陳述如下。Cyp3A4:一名53歲的婦女因患上呼吸道感染癥狀幾天就疹于急救中心?；颊哂虚L期用卡馬西平治療顛癇的病史。醫(yī)師診斷她為肺炎并且開了十天療程的克拉霉素?？顾幩刂委煄滋旌?，病人出現(xiàn)了眩暈和走路困難，當(dāng)?shù)竭_(dá)急疹室時(shí)，體檢表明是ataxicgait.大夫懷疑是由于cyp介導(dǎo)的克拉霉素與卡嗎西平相互作用，導(dǎo)致的卡嗎西平毒性反應(yīng)?；颊呖▎嵛髌剿缴仙秊?0ug/m1（正常范圍4—12ug/ml）.醫(yī)生停止了克拉霉素治療。病人的癥狀在接下來的一周結(jié)束時(shí)恢復(fù)了。通過和病人的neurologst隨訪，一周后患者卡馬西平水平在治療范圍。Cyp3A4占肝臟cyp450的50%—60%,它與大約一半目前處方藥物的轉(zhuǎn)化有關(guān)。盡管在cyp3a4藥物代謝活性中個(gè)體間的變異已經(jīng)有報(bào)道，遺傳多態(tài)性可能不存在。Cyp3a4可以被各種藥物抑制,最主要的是吡咯類抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素。大環(huán)內(nèi)酯抗菌素中,紅霉素被認(rèn)為有最高的潛在藥物相互作用,接著是克拉霉素。阿奇霉素被認(rèn)為潛在的酶抑制劑作用及由此產(chǎn)生的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)最底?？赡茏盍钊顺泽@的一個(gè)有歷史意義的cyp3A4介導(dǎo)的藥物相互作用是由使用特非那定和西沙比利。及隨后出現(xiàn)torsadesdepoints。特非那定和西沙比利是由cyp3A4轉(zhuǎn)化成活性代謝物的心臟毒性前藥。Cyp3A4的抑制作用減少了前藥的生物轉(zhuǎn)化，由此導(dǎo)致原化合物的積累和QT間期的延長。大約一半與西沙比利有關(guān)的不良事件,包括室性心律和死亡都涉及到抑制cyp3A4的藥物。因?yàn)檫@些藥物相互作用的結(jié)果，特非那定和西沙比利基本是不可得到的藥物。大環(huán)內(nèi)酯介導(dǎo)的cyp抑制作用也表現(xiàn)在苯二氮卓和一種還原酶抑制劑3-羥甲基基炎胱藥酶引起的不良作用中。Cyp3A4參與midajotam和a1pvajotam轉(zhuǎn)化成無活性代謝物。Cyp3A4的抑制作用導(dǎo)致藥物清除減少和鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)。相似的藥物相互作用已被報(bào)告與另一個(gè)cyp3A4底物洛伐他仃有關(guān)。洛發(fā)他仃作為3—羥甲基炎胱藥酶的一個(gè)還原酶抑制劑，被認(rèn)為在骨骼肌上產(chǎn)生了劑量相關(guān)的毒性效應(yīng)。典型病歷報(bào)告洛發(fā)他仃和大環(huán)內(nèi)酯抗菌素聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解。盡管大多數(shù)cyp3A4介導(dǎo)的相互作用發(fā)生在肝臟，偶而腸道內(nèi)的cyp可能也起重要作用。比如，葡萄汁是一種腸道cyp3A4的重要食物抑制劑。它導(dǎo)致和另一個(gè)內(nèi)源性cyp3A4底物2價(jià)鈣離子通道阻滯劑的重要相互作用，也許從健康角度考慮，老年人把葡萄汁和fe1odipine同服導(dǎo)致顯著的低血壓，而在普通人中也許不會(huì)發(fā)生這種情況。最近，一種常用草藥St.Tohn‘swort被證實(shí)為一種cyp3a4的慢性誘導(dǎo)劑。Cyp3A4誘導(dǎo)作用僅在長期使用stTohn'swort至少十天以后才發(fā)生。這個(gè)酶誘導(dǎo)作用可能導(dǎo)致幾種cyp3A4底物水平下降，最顯著的是環(huán)孢素。StTohn‘swortd的作用已表現(xiàn)于環(huán)孢素血水平下降和幾個(gè)器官移植排斥反應(yīng)的病歷中。Cyp2D6一位16歲的女孩因?yàn)樯裰遣磺宀⑶页龊箮仔r(shí)由她母親陪伴到急疹室?；颊咔耙荒暧杏门亮_西訂治療抑郁癥的用藥史。母親解釋說幾小時(shí)以前，她女兒服用了一種鎮(zhèn)咳處方藥以緩解最近的感冒癥狀?；颊呔驼顣r(shí)神智不清。她的皮膚潮紅，急診大夫懷疑診斷是由帕羅西訂和感冒藥中常見成分右美沙芬在cyp介導(dǎo)下相互作用誘發(fā)的癥?；颊哂帽蕉恐委熀笫杖隝CU使用其他藥物，患者在接下來的24小時(shí)癥狀好轉(zhuǎn)，出院回家。Cyp2D6是cyp遺傳多態(tài)性最廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn)表型在不同人群中分布較寬。大約5%—10%的白人被分為PMs,而亞洲人群中PM分布頻率為0—1%，非洲大陸種族多樣性已經(jīng)顯示PM表型呈分散估計(jì)，范圍從0%—19%?？傊?EM表型占主導(dǎo)地位?？墒窃谌后w之間和群體內(nèi)EM代謝速率有很大差異。與亞洲人相比，白人有更高的cyp2D6活性。另外，擁有超數(shù)代謝表型個(gè)體的亞群在cyp2D6活性上存在幾乎1000倍的差異。這個(gè)超數(shù)代謝者表型表現(xiàn)于同一個(gè)基因的擴(kuò)增或多重拷貝。超數(shù)代謝型的流行范圍可以從瑞士人群中的1%到埃塞俄比亞人群中的29%。Cyp2D6參與50多種重要臨床藥物的生物轉(zhuǎn)化，包括抗高血壓藥抗抑郁藥和抗精神病藥。在前藥轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物的病歷中，PMs可能需要增加劑量以達(dá)到治療效果?？墒?，如果cyp2D6生物轉(zhuǎn)化使藥物失活，PMs可能需要減少劑量，達(dá)到低于EM50%—80%以符合臨床藥效。因?yàn)閷?duì)cyp2D6表型流行的常規(guī)篩查沒見報(bào)，PMs可能按常規(guī)藥物劑量處方，并且服藥危險(xiǎn)隨藥物相關(guān)毒性的發(fā)展隨之而來。與Ems相比Pms服常用量的timotolophthalmic溶液出現(xiàn)更高的血漿藥物濃度和更深遠(yuǎn)的心臟效應(yīng)。相似的效應(yīng)特別在通常劑量的neuroleptics在PM患者中值得考慮。PM可能被用不適當(dāng)高劑量的藥物治療，增加不良反應(yīng)的危險(xiǎn)發(fā)生，并且很少符合優(yōu)化治療過程。因?yàn)閏yp2D6遺傳多態(tài)性的存在，藥物相互作用的重要性在不同表型中不同。Cyp2D6的抑制作用在PM中不產(chǎn)生明顯效應(yīng)，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈ψ銐驍?shù)量的功能酶。這不是正常個(gè)體或增強(qiáng)酶活性個(gè)體中的情況。在Ems中diphenhydaminehydrochtoride抑制美多洛爾的cyp2D6生物轉(zhuǎn)化，并且加建了阻斷劑的負(fù)性心臟效應(yīng)。噻馬洛爾滴眼液和另一個(gè)cyp2D6抑制劑西米替丁的使用，導(dǎo)致心率變得更慢并且使眼壓下降。Cyp2D6在抗抑郁藥，特別是選擇性同服抑制劑阿扎司瓊的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。選擇性5—羥色胺抑制劑是cyp2D6的抑制劑和底物。在選擇性5—羥色胺抑制劑中，帕羅西訂被認(rèn)為是最強(qiáng)的抑制劑。盡管這些藥物和其它類抗抑郁藥相比沒有多少超劑量毒性反應(yīng)，它們代謝物的抑制作用可能導(dǎo)致更明顯的效應(yīng)。帕洛西訂和cyp2D6底物右美沙芬（感冒藥中的一種成分）的使用，已經(jīng)被報(bào)道發(fā)生了一種serotinergic癥。帕洛西訂抑制它自己的代謝和右美沙芬的代謝，導(dǎo)致了二種潛在5—羥色胺藥物濃度的上升。Cyp2c9一位66歲的男性患者因換epistaxis一小時(shí)就疹于急診室。病人因診斷為右下肢深靜脈血管栓塞服用了二個(gè)月的華發(fā)林，三天前，患者的主治醫(yī)師開始用fluoxetine抗抑郁。病人的出血在右鼻孔中用前鼻止血包控制了?；颊叩膰H正常率是6.0，大夫懷疑華發(fā)林和fluoxetine間由cyp介導(dǎo)的藥物相互作用并且建議病人仃服fluoxetine由他的主治醫(yī)隨訪。Cyp2c9構(gòu)成了肝臟中cyp亞家族的大多數(shù)病。它與幾種治療指數(shù)低的藥物的代謝有關(guān)，除了非甾體抗炎藥和血管緊張素II受體阻斷劑還包括tolbutamide,苯妥英和華發(fā)林。苯巴比妥和利福平是cyp2c9誘導(dǎo)劑，它們?cè)黾觕yp2c9底物的清除并且抑制臨床效應(yīng)。二個(gè)cyp2c9等位基因變異藥和他們的臨床表現(xiàn)有好的特征。這些多態(tài)性來源于cyp酶活性關(guān)鍵位置的氨基酸替換。這兩個(gè)遺傳變異在白人中流行率在6%—12%在亞洲人中為0%—2%。每個(gè)遺傳變異的同源個(gè)體是PM,為達(dá)到治療效果需要降低cyp2c9底物的劑量。正如前面所描述的被稱為關(guān)于PM需要降低華發(fā)林劑量以達(dá)到抗凝目的最好例證。這些個(gè)體也增加了出血危險(xiǎn)。相似的而對(duì)一位cyp2c9PM服用常用量苯妥英增加了副作用和毒性的事例也被描述了。Cyp2c9可以被急診醫(yī)師和主治醫(yī)師常用的幾種藥物所抑制，包括fluconajolemetronidajole和fiuoxetine。這些cyp抑制劑可以干預(yù)s—華發(fā)林轉(zhuǎn)化為它的天活性代謝物的過程并且導(dǎo)致國際正常化率的顯著延長?？墒?，并非所有cyp2c9抑制劑都可以呈現(xiàn)華發(fā)林聯(lián)合使用產(chǎn)生的這種夸大的抗凝血作用，比如，cyp2c9抑制劑西米替丁更多地影響無活性對(duì)映體R-華發(fā)林的代謝。Cyp2c19一名有焦慮并史的30歲男子因患panicattack癥狀到急診室就疹。急診大夫決定給予5mg安定，病人在醫(yī)院觀察過程中，變得非常嗜睡且難以喚醒。大夫監(jiān)測(cè)了病人幾個(gè)小時(shí)，病人終于恢復(fù)到以前狀態(tài)。通過和病人的精神病專家討論，急診大夫了解了這個(gè)患者以前對(duì)苯二氮卓類藥顯著敏感。精神病專家認(rèn)為這種敏感性可能有遺傳學(xué)基礎(chǔ)。Cyp2c19涉及質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和pantoprajole及包括安定在內(nèi)的某些苯二氮卓藥物的代謝，多達(dá)20%的亞洲人是cyp2cl9等位基因缺陷者并且被歸為PMs。這個(gè)遺傳多態(tài)學(xué)的高度流行至少部分導(dǎo)致安定在亞洲人中的代謝比在白人中的代謝更慢。正因?yàn)槿绱?，香港醫(yī)生報(bào)告的給亞洲人的安定處方劑量要比白人更低。有趣的是PM表型者偶而在某些疾病狀態(tài)中都是一種優(yōu)勢(shì)。這個(gè)現(xiàn)實(shí)在幽門的清除和胃潰瘍病的治療中最容易得到證實(shí)。Cyp2c19與奧美拉唑和pcmtoprajole代謝成為無活性成分的生物轉(zhuǎn)化過程有關(guān)。Cyp2cl9等位基因突變所致的結(jié)合于和雜合子顯示出清除率的下降和血漿中質(zhì)子泵抑制劑濃度的增加。正如預(yù)期結(jié)果一樣，PM和突變等位基因雜合于個(gè)體對(duì)幽門 的清除中顯示了比正常等位基因結(jié)合子個(gè)體有更大的清除率。Cyp2El一名65歲患者因膝蓋疼痛就疹于急診科。急診大夫檢查病人以前的病史記錄發(fā)現(xiàn)他有長期酗酒史。檢查病人后，大夫認(rèn)為他的癥狀是由于骨關(guān)節(jié)炎。盡管診斷容易做出，但大夫不知如何治療他的病人。給有酗酒史病人開非甾體抗炎藥處方可能導(dǎo)致消化乙酰氨基酚似乎更安全，但大夫擔(dān)心病人的酗酒可能是乙酰氨基酚的毒性并且導(dǎo)致肝損害。最佳治療方案還不能確定。CYP2E1是一種在乙酰氨基酚代謝中具有重要作用的乙醇誘導(dǎo)霉。CYP2E1催化乙酰氨基酚發(fā)生氧化反應(yīng)生成具有肝毒性代謝產(chǎn)物N-2酰-P-苯唑喹啉。在治療量或超過治療量的用藥中，只有5%的乙酰氨基酚被CYP2E1代謝，并且產(chǎn)生的少量N-2酰-P-苯唑喹啉可以被肝谷胱甘肽轉(zhuǎn)化成無毒物。在長期使用乙醇的情況下，CYP2E1被誘導(dǎo)。誘導(dǎo)作用持續(xù)超過乙醇的代謝作用。CYP2E1的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致乙酰氨基酚更大的氧化作用由此增加了產(chǎn)物N-2酰-P-苯唑喹啉的量。這個(gè)增強(qiáng)了的CYP2E1介導(dǎo)的乙酰氨基酚的道謝作用可能實(shí)際需要乙醇（它也是一種CYP2El的抑制劑）的缺失。當(dāng)考慮乙醇的影響在用于乙酰氨基酚代謝作用中的文獻(xiàn)是沖突的。長期乙醇使用與肝谷胱甘肽的水平下降有關(guān)?；仡櫺圆v綜述表明長期乙醇使用在治療量乙酰氨基酚的治療中可以呆滯肝損害，可是前瞻性隨機(jī)性都沒有顯示這種不良作用。盡管乙酰氨基酚藥動(dòng)學(xué)和代謝機(jī)制的進(jìn)一步闡明，與乙酰氨基酚和乙醇共同使用有關(guān)的危險(xiǎn)因素依然是臨床爭論的一個(gè)領(lǐng)域。CYPlA2一名40歲的男性患者新發(fā)癲癇大發(fā)作，陣攣弩張性癲癇發(fā)作就診于急診科。病人通過插管給予3lorapom和苯巴比妥以控制他的癲癇。當(dāng)病人妻子到急診室時(shí)，她告訴醫(yī)師丈夫有哮喘并且約兩周前戒了二十年的吸煙習(xí)慣。旗子說他只服用了albuferal和theophylline。大夫懷疑癲癇可能是由于病人最近設(shè)法戒煙而使theophylline毒性增加印發(fā)的。病人的茶堿水平是35ug/ml（正常值10-20ug/ml）,在ICU病人經(jīng)過血液透析使茶堿大到正常水平，隨后臨床癥狀改善了，當(dāng)從醫(yī)院出院時(shí)，患者繼續(xù)他的戒煙計(jì)劃，同時(shí)他的茶堿日劑量被減少了。CYP1A2與茶堿、咖啡因和三環(huán)類抗抑郁藥的代謝有關(guān)。藥霉可以被苯巴比妥、燒焦食物和香煙中的多環(huán)芳香族碳水化合物所誘導(dǎo)。結(jié)果，最明顯的CYP1A2相互作用就發(fā)生在使用茶堿的吸煙者中，香煙誘導(dǎo)CYP1A2活性并且增加了約40%的茶堿清除率。如果吸煙者停止吸煙，茶堿清除率將在一周內(nèi)恢復(fù)正常。比進(jìn)行劑量調(diào)整。因?yàn)橄涂梢詫?dǎo)致茶堿中毒。CYP2C9一位66歲的男性患者鼻出血1h就診于急診刻?；颊咭蛟\斷為右下肢深靜脈血栓已服用華法林三個(gè)月。三天前，患者主治醫(yī)師開始給患者用fluoxehine治療抑郁，病人的出血在右鼻孔中用前鼻止血包控制了?；颊叩膰H正常率是6.0，大夫懷疑華法林和fluoxehine間由CYP介導(dǎo)的藥物相互作用并且建議病人何服fluoxehine由他的主治醫(yī)師隨訪。CYP2C9構(gòu)成了肝臟中CYP亞家族的大多數(shù)霉，它與集中治療指數(shù)低的藥物的代謝有關(guān)。除了非甾體抗炎藥和血管緊張素II受體阻斷劑還包括folbufamide，苯妥因忽然華法林。苯巴比妥和利福平是CYP2C9誘導(dǎo)劑，它們?cè)黾覥YP2C9底物的清除并且抑制臨床效應(yīng)。二個(gè)CYP2C9等位基因變異者和他們的臨床表現(xiàn)有好的特征。這些多肽性來源于CYP霉活性關(guān)鍵位置的氨基酸替換。這兩個(gè)遺傳變異在白人中流行率在6%-12%。在亞洲人中為0%-2%，每個(gè)遺傳變異的同源個(gè)體是PM,為達(dá)到治療效果需要降低CYP2C9底物的劑量。正如前面所描述的被稱為關(guān)于PM需要降低華法林劑量以達(dá)到抗凝目的最好例證。這些個(gè)體也增加了出血危險(xiǎn)，相似的對(duì)一位CYP2C9PM服用常用量苯妥因增加了副作用和毒性的事例也被描述了。CYP2C9可以被急診醫(yī)師和主治醫(yī)師常用的幾種藥物所抑制，包括fluconogole（氟康鈉唑），mefraonidagole（甲硝唑）和fluoxehine。這些CYP抑制劑可以干預(yù)S-華法林轉(zhuǎn)化為他的無活性代謝無的過程并且導(dǎo)致國際正?；实娘@著延長。可是，并非所有CYP2C9抑制