化學(xué)合成原料藥中試放大技術(shù)-生產(chǎn)工藝規(guī)程制定

化學(xué)制藥技術(shù)殘留溶劑的檢測(cè)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定與修訂允許日接觸量（permitteddailyexposure,PDE）是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為mg/天。殘留量表示方法四類溶劑的允許日接觸量類別毒性PDE（mg/天）第一類溶劑人體致癌物、疑似人體致癌物或環(huán)境危害物0.1以下（1.1.1-三氯乙烷除外）第二類溶劑有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性或其他嚴(yán)重的可逆毒性0.5-50第三類溶劑對(duì)人體低毒以上第四類溶劑沒有足夠毒性資料允許日接觸量計(jì)算公式PDE=NOEL*體重調(diào)整F1*F2*F3*F4*F5NOEL-不能觀察到反應(yīng)的量；LOEL-能觀察到反應(yīng)的最低量；體重調(diào)整-通常指成人體重；F1-種屬之間的換算系數(shù)；F2-考慮到個(gè)體間的變異而引入的系數(shù)；F3-短期的急性毒性相關(guān)的系數(shù)；F4-與產(chǎn)生嚴(yán)重毒性相關(guān)的系數(shù)；F5-在沒有建立NOEL時(shí)采用的換算系數(shù)。PDE=LOEL*體重調(diào)整F1*F2*F3*F4*F5濃度限度其中:PDE:mg/天劑量:一般定為10g/天。計(jì)算公式：濃度限度（％）＝PDE（mg/天）1000×劑量（g/天）×100％PDE值：絕對(duì)值，無論原料藥、輔料和制劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，控制精確，但可忽略多種溶劑的綜合影響。PDE濃度限度濃度限度：以PDE為基礎(chǔ)，并采用比較大的每天給藥量計(jì)算，給出了一個(gè)比較大的安全系數(shù)。對(duì)某一具體制劑來說，由于很難確定處方中各活性成分和各輔料的殘留溶劑水平，因此以濃度限度來計(jì)算更為簡(jiǎn)便，只要日攝入總量不超過10g，就無需進(jìn)一步計(jì)算。GC法具有檢測(cè)靈敏度較高，選擇性較好的特點(diǎn)，采用此法所需的樣品用量較少，基本可以滿足所有殘留溶劑測(cè)定的要求。氣相色譜法（GasChromatography，GC）高沸點(diǎn)溶劑直接進(jìn)樣低沸點(diǎn)溶劑頂空進(jìn)樣進(jìn)樣方法當(dāng)樣品本身對(duì)測(cè)定有影響時(shí)，也建議采用頂空進(jìn)樣法適用范圍：沸點(diǎn)高溶劑或受熱不易分解樣品；優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、無需專用設(shè)備，絕對(duì)進(jìn)樣量大；缺點(diǎn)：污染進(jìn)樣口及柱子，溶劑峰響應(yīng)大，樣品分解產(chǎn)物或溶劑雜質(zhì)峰可能影響測(cè)定，對(duì)溶劑的純度要求高。1選擇進(jìn)樣方法直接進(jìn)樣適用范圍：沸點(diǎn)低溶劑或樣品本身對(duì)測(cè)定有影響；優(yōu)點(diǎn)：在較低溫度下進(jìn)行，避免組分分解；減少溶解樣品的溶劑量和樣品本身對(duì)色譜系統(tǒng)的干擾和污染，增加色譜柱的壽命；缺點(diǎn)：需要特定的頂空進(jìn)樣裝置，成本較高，對(duì)沸點(diǎn)較高的溶劑檢測(cè)靈敏度不夠，一般多應(yīng)用于沸點(diǎn)100℃以下的溶劑。2選擇進(jìn)樣方法頂空進(jìn)樣外標(biāo)法內(nèi)標(biāo)法標(biāo)準(zhǔn)加入法:利用加入該組分前后色譜峰響應(yīng)信號(hào)的變化而計(jì)算被測(cè)組分含量的方法；操作:測(cè)定供試品,測(cè)定供試品+對(duì)照品；使用:邊緣產(chǎn)品以標(biāo)準(zhǔn)加入法結(jié)果為準(zhǔn);頂空方式基質(zhì)效應(yīng)。選擇定量方法水溶性藥物：通常以水作溶劑；非水溶性藥物：可溶一定濃度的酸或堿時(shí)：可采用不揮發(fā)的酸或堿液為溶劑（忌鹽酸或氨水）；或采用N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑。需先用水或合適的溶劑使原料藥溶解，以使其中的有機(jī)溶劑釋放于溶液中，才能被準(zhǔn)確測(cè)定。對(duì)于固體原料藥采用頂空進(jìn)樣法供試品溶液和對(duì)照品溶液的配制采用溶液直接進(jìn)樣法其它條件要求對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求、頂空條件的選擇、檢測(cè)器的選擇等參照中國(guó)藥典附錄中“殘留溶劑測(cè)定法”中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝臨床期間研究實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)工藝臨床前研究臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝放大試行標(biāo)準(zhǔn)正式標(biāo)準(zhǔn)樣品制訂樣品制訂修訂第一類溶劑：苯、四氯化碳、1.1.1-三氯乙烷等均需將殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符合規(guī)定（1.1.1-三氯乙烷可參照第二類溶劑要求，需要有嚴(yán)格的環(huán)境保護(hù)措施）。產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)替代研究的結(jié)果不斷進(jìn)行修訂替代研究臨床研究前臨床研究期間注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)試行期間注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床前殘留溶劑研究的結(jié)果制定；試行、正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上完善、修訂后形成。第二類溶劑：環(huán)己烷等研究結(jié)果充分提示：無殘留：不訂入標(biāo)準(zhǔn)；

有殘留：保留或增加殘留檢查。研究結(jié)果提示：無殘留：可暫不訂入標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)臨

床期間研究結(jié)果進(jìn)一步修訂；有殘留：訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)A臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn)；B試行/正式標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善、修訂后形成。第三類溶劑：乙酸、乙醚、丙酮等第三類溶劑PDE值是以成人體重50kg計(jì)算的，不足50kg的患者，如體弱患者、婦女、兒童等，可依據(jù)具體情況，必要時(shí)調(diào)整。一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考慮；第三類溶劑綜合考慮各種因素，注意相互間的關(guān)聯(lián)。濃度限度是以每日劑量為10g進(jìn)行計(jì)算的，可結(jié)合臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，如給藥途徑、用藥劑量及周期等，可依據(jù)具體情況，必要時(shí)進(jìn)行調(diào)整。化學(xué)制藥技術(shù)化學(xué)藥物殘留溶劑的分類及研究原則殘留溶劑系指藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中、以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機(jī)溶劑。國(guó)際化學(xué)品安全性綱要美國(guó)環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)世界衛(wèi)生組織權(quán)威組織公布的研究結(jié)果：很多有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境、人體都有一定的危害，因此，為保障藥物的質(zhì)量和用藥安全，以及保護(hù)環(huán)境，需要對(duì)殘留溶劑進(jìn)行研究和控制。殘留溶劑的危害USP（ICH）結(jié)合EPChPBP參考制定原則人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)頒布的殘留溶劑研究指導(dǎo)原則我國(guó)藥物研發(fā)特點(diǎn)通過分析、研究殘留溶劑問題與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的。中國(guó)藥典英國(guó)藥典歐洲藥典美國(guó)藥典考慮到藥物研究開發(fā)的階段性，本指導(dǎo)原則適用于藥物研發(fā)的整個(gè)過程?？蓞⒖急局笇?dǎo)原則對(duì)制劑和輔料的殘留溶劑問題進(jìn)行研究。02研發(fā)全過程原料藥01本指導(dǎo)原則主要對(duì)原料藥的殘留溶劑問題進(jìn)行討論，并以此為基礎(chǔ)，探討和總結(jié)藥物研究過程中對(duì)殘留溶劑問題的一般性原則。11合成原料或反應(yīng)溶劑本身2原料藥制備工藝殘留溶劑的來源3由合成原料或反應(yīng)溶劑引入的反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物殘留溶劑的引入:(1)水楊酸本身引入的殘留溶劑(2)醋酐引入的殘留溶劑(3)合成過程中，催化劑硫酸引入的殘留溶劑(4)重結(jié)晶的活性炭引入的殘留溶劑酰化劑催化劑C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素3后續(xù)步驟中使用的有機(jī)溶劑對(duì)之前使用溶劑的影響2有機(jī)溶劑在其中使用的步驟合成路線的長(zhǎng)短4中間體的純化方法、干燥條件終產(chǎn)品精制方法和條件等。5C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素1合成路線對(duì)于較長(zhǎng)路線的工藝，尤其需要關(guān)注后幾步所使用的各類溶劑，其殘留可能性較大。如異煙肼中游離肼的殘留。由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)及后處理工藝的復(fù)雜性，前幾步工藝中使用的溶劑在終產(chǎn)物中殘留不能準(zhǔn)確定論；NH2NH2C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素2后續(xù)溶劑的影響后續(xù)使用的溶劑對(duì)此前使用溶劑的影響是非常復(fù)雜的，取決于各溶劑的性質(zhì)、后續(xù)反應(yīng)中物料狀態(tài)以及后續(xù)步驟除去溶劑的方法等。C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素3中間體的影響中間體的處理方法、純化方法和干燥條件等影響中間體的殘留溶劑情況，從而影響終產(chǎn)品的溶劑殘留情況。如對(duì)乙酰氨基酚：對(duì)氨基酚的重結(jié)晶引入的殘留溶劑。從理論上講：藥物制備過程中所使用的有機(jī)溶劑均有殘留的可能，均應(yīng)進(jìn)行殘留量的研究。A實(shí)際上：研發(fā)者需要通過對(duì)有機(jī)溶劑的性質(zhì)、藥物制備工藝等進(jìn)行分析，有選擇性地確定何種溶劑需要進(jìn)行殘留量的檢測(cè)和控制。B1.確定殘留溶劑的研究對(duì)象2.確定殘留溶劑時(shí)需要考慮的問題原料藥制備工藝制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)合成路線；后續(xù)溶劑的影響；中間體的影響劑型、給藥途徑；處方；工藝；適應(yīng)癥；劑量、用藥周期等二類一類三類未知毒性溶劑分類及研究原則建議可僅對(duì)在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。需要嚴(yán)格控制殘留量，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。建議對(duì)合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究研究原則第一類溶劑第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。溶劑濃度限制（ppm）利害苯2致癌四氯化碳54有毒、污染環(huán)境1.2-二氯乙烷8有毒1.1-二氯乙烯1500有毒1.1.1-三氯乙烷污染環(huán)境因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用或者進(jìn)行替代研究。無論任何步驟使用，則需要嚴(yán)格控制殘留量，進(jìn)行殘留量檢測(cè)。C第二類溶劑及研究原則1是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。原則：考慮其毒性，建議控制使用。應(yīng)對(duì)合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。227種溶劑，濃度限度范圍從50ppm(甲基丁基酮)到3880ppm(環(huán)己烷)。3研究原則第三類溶劑第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%。原則：為低毒溶劑，建議可以使用。但仍應(yīng)該控制其量，使結(jié)果需符合藥典相關(guān)規(guī)定，建議可僅對(duì)在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。C1這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會(huì)使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究。第四類溶劑及研究原則尚無足夠毒性資料的溶劑21.1-二乙氧基丙烷甲基異丙基酮三氯乙酸1.1-二甲氧基甲烷甲基四氫呋喃三氟乙酸2.2-二甲氧基丙烷異辛烷石油醚問題

不合理使用第一類溶劑案例

對(duì)策殘留溶劑研究中的案例分析某精神病類藥物的生產(chǎn)工藝中，采用四氯化碳作為某一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑。重新評(píng)價(jià)四氯化碳使用的合理性，一般不建議使用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。尋找是否有替代溶劑問題

不合理使用第一類溶劑案例

對(duì)策殘留溶劑研究中的案例分析有合成文獻(xiàn)報(bào)道某鎮(zhèn)咳藥早期用苯為脫水劑，近期用甲苯。目前研發(fā)人員仍采用盤苯為脫水劑。重新評(píng)價(jià)苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果。有替代可能性的情況下需使用替代溶劑原因案例問題123對(duì)策4殘留溶劑研究中的案例分析根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照殘留溶劑研究的原則進(jìn)行研究，必要時(shí)需將此項(xiàng)檢查增訂入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面。某藥具有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，合成過程中使用了甲苯、DMP，但未進(jìn)行殘留量檢測(cè)。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查，故未進(jìn)行研究原因案例問題123對(duì)策4殘留溶劑研究中的案例分析考慮第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對(duì)合成過程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測(cè)。質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面。某藥物經(jīng)縮合、取代、乙基化、精制等過程，使用了第二類溶劑DMF、乙腈、氯仿等，只檢測(cè)了氯仿的殘留量。氯仿收載于中國(guó)藥典附錄中，而DMF、乙腈未收載，且在合成前段使用。1234問題

案例

對(duì)策原因質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面。某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測(cè)丙酮?dú)埩袅勘獮榈谌惾軇?，屬?duì)人體低毒的溶劑重結(jié)晶溶劑系合成最后一步使用溶劑，殘留可能性相對(duì)比較大，雖低毒，但仍對(duì)人體有一定的危害，需要對(duì)殘留可能比較大的精制用溶劑進(jìn)行檢測(cè)?；瘜W(xué)制藥技術(shù)化學(xué)藥物雜質(zhì)的研究雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)按理化性質(zhì)分類按照來源分類按照毒性分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類無機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的，又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑。理化性質(zhì)分類按照其來源分類040302降解產(chǎn)物工藝雜質(zhì)包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等從反應(yīng)物中混入的雜質(zhì)等01從試劑中混入的雜質(zhì)等21按照其毒性分類毒性雜質(zhì)普通雜質(zhì)1234

其它甾體其它生物堿幾何異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體聚合物等按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類雜質(zhì)雜質(zhì)研究的重要性研究意義雜質(zhì)研究及控制是藥物質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一。是一項(xiàng)系統(tǒng)工程：與工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究等存在密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。市場(chǎng)情況70年代通過審批上市，主要?jiǎng)┬陀校?ml/支、10ml/支、/20ml/支、50ml/瓶、100ml/瓶，主要生產(chǎn)廠家92家。新魚腥草素鈉注射液病例報(bào)告情況截止到2006.5.31病例給藥途徑病例報(bào)告總數(shù)嚴(yán)重病例報(bào)告過敏性休克死亡靜脈注射445521611331肌肉注射35210病因分析文獻(xiàn)調(diào)研：新魚腥草素鈉注射液成分復(fù)雜，用氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用方法鑒定本品有效成份48種化合物，其中主要有效成分是癸酰乙醛（魚腥草素）和甲基正壬酮。癸酰乙醛（魚腥草素）甲基正壬酮分解、氧化、脫氫后轉(zhuǎn)化齊二藥事件02事情進(jìn)展事件起因2006.4,廣東中山三院傳染病科先后出現(xiàn)多例急性腎功能衰竭，高度懷疑與齊齊哈爾第二制藥生產(chǎn)的亮菌甲素有關(guān)。01--2006.5.3國(guó)家ADR中心檢索相關(guān)文獻(xiàn),無類似的報(bào)道；--2006.5.5調(diào)查認(rèn)為與齊二藥的亮菌甲素注射液（批號(hào)06030501）有關(guān)。--2006.5.9廣東藥檢所在亮菌甲素注射液中檢出“甘二醇”原料藥控制不嚴(yán)，“甘二醇”引起的危害事件。病因分析123

事情起因事情進(jìn)展原因分析甲氨蝶呤事件廣西藥品ADR檢測(cè)中心報(bào)告廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤等，10名患兒出現(xiàn)軟癱的不良事件報(bào)告。--廣西中心報(bào)告“關(guān)于甲氨蝶呤出現(xiàn)多起不良事件的緊急報(bào)告”，同時(shí)上海也出現(xiàn)類似不良事件。--國(guó)家局和衛(wèi)生部聯(lián)合決定暫停上海醫(yī)藥集團(tuán)華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷的生產(chǎn)、銷售和使用。產(chǎn)品中混入了微量硫酸長(zhǎng)春新堿有關(guān)，是一條生產(chǎn)線生產(chǎn)不同藥品造成的?；瘜W(xué)制藥技術(shù)化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂C質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的重要性01藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一；02對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證安全有效。03質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一，藥物的質(zhì)量還要靠實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及工藝操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)過程的控制加以保證；04質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和生產(chǎn)的過程控制相結(jié)合，才能全面控制產(chǎn)品的質(zhì)量。進(jìn)行方法學(xué)研究2確定質(zhì)量研究的內(nèi)容1制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4基本過程化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程3確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定制備工藝對(duì)藥物質(zhì)量的影響結(jié)合藥物的穩(wěn)定性研究結(jié)果研制藥物的特性（原料藥或制劑）臨床前研究小試考慮一般性要求，又要有針對(duì)性有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，擇優(yōu)選擇。儀器分析方法學(xué)研究包括：方法的選擇和方法的驗(yàn)證，選擇的試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過方法的驗(yàn)證。如常規(guī)項(xiàng)目通常可采用藥典收載的方法；鑒別項(xiàng)應(yīng)重點(diǎn)考察方法的專屬性；檢查項(xiàng)重點(diǎn)考察方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性；

限度設(shè)置：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通?；诎踩?、有效性的考慮，還應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性。中國(guó)藥典項(xiàng)目設(shè)置：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項(xiàng)目，又要設(shè)置針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。雜質(zhì)限度：對(duì)一般雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版藥典的常規(guī)要求確定其限度；對(duì)特殊雜質(zhì)，則需有限度確定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂：根據(jù)藥物研發(fā)的進(jìn)程、分析技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大和成熟，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的修訂。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂：根據(jù)已確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度，參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)范用語(yǔ)及格式，制訂出合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；01020304生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝穩(wěn)定成熟多批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累臨床使用情況，項(xiàng)目和限度更合理改進(jìn)或優(yōu)化方法，使檢測(cè)方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便。產(chǎn)品上市后，若發(fā)生影響其質(zhì)量控制的變更，研發(fā)者應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定和成熟，不斷地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善過程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終2314修訂原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的一般原則實(shí)踐證實(shí)方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性臨床前研究臨床研究生產(chǎn)上市臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)化生產(chǎn)中試小試生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三階段、三標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于保證臨床研究用樣品的安全性。質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)盡可能地全面，以便從不同的角度全面控制產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)影響產(chǎn)品安全性的考察項(xiàng)目，均應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如殘留溶劑、雜質(zhì)等，其限度可通過文獻(xiàn)資料或動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果初步確定。臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

重點(diǎn)考慮生產(chǎn)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂，在保證產(chǎn)品安全性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性。如在臨床研究期間合成路線、生產(chǎn)工藝、原料、試劑等發(fā)生了變化，則需要考慮現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法是否可以檢出新工藝所產(chǎn)生的雜質(zhì)，其項(xiàng)目和限度是否需要修訂等。如有新雜質(zhì)產(chǎn)生或原有雜質(zhì)量增加，則必須對(duì)新工藝產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注重產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，調(diào)整和完善檢測(cè)項(xiàng)目。隨著生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、成熟，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，主要考慮：1.不斷地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其更有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量；2.通過實(shí)踐驗(yàn)證所用檢測(cè)方法的可行性和穩(wěn)定性3.不斷地改進(jìn)或優(yōu)化檢測(cè)方法；4.通過較長(zhǎng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品安全性的確認(rèn)，應(yīng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)制藥技術(shù)中試放大中原料藥的穩(wěn)定性研究原料藥的穩(wěn)定性：是指其保持物理、化學(xué)、生

物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。

中試放大任務(wù)之一：是為臨床試驗(yàn)或生物等效

性試驗(yàn)提供樣品。

是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律。為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。如阿司匹林的密封、干燥通風(fēng)貯存條件的確定

注意事項(xiàng):(1)儀器干燥，否則水解產(chǎn)物(2)溫度緩慢升高，溫度升的太高或太快，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物(3)合成過程中，不能使用鐵質(zhì)容器，否則使產(chǎn)品帶有顏色(4)重結(jié)晶的活性炭要足夠，脫色時(shí)間適當(dāng)，不能太長(zhǎng)也不能太短影響因素試驗(yàn)？加速試驗(yàn)？長(zhǎng)期試驗(yàn)？穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性。并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物。影響因素試驗(yàn)？加速試驗(yàn)？長(zhǎng)期試驗(yàn)？穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長(zhǎng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性。并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件。為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)。長(zhǎng)期試驗(yàn)？穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。影響因素試驗(yàn)？加速試驗(yàn)？是通過給予原料藥較為劇烈的試驗(yàn)條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，試驗(yàn)條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國(guó)際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。放置條件樣品包裝要求考察時(shí)間考察項(xiàng)目高溫50℃或者60℃原來無包裝和包裝（擬上市包裝）后樣品均需放置應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)置。通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天性狀、熔點(diǎn)、旋光度、溶液澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重（或水分）、有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型等高溫40℃高濕92.5%RH高濕75%RH光照總照度不低于1.2×106Lux?hr近紫外能量不低于200w?hr/m2。另外，還應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水的敏感度（水解）。如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對(duì)光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的降解試驗(yàn)。VS恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）根據(jù)不同的濕度要求選擇KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH光源：可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。它是采用超出貯藏條件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗(yàn)，是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

主要用于評(píng)估在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標(biāo)簽上注明的貯藏條件(如在運(yùn)輸途中)對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，并為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)和支持性信息。但是加速試驗(yàn)結(jié)果有時(shí)不能預(yù)測(cè)物理變化通常采用連續(xù)生產(chǎn)三批次中試規(guī)模樣品或生產(chǎn)規(guī)模樣品（需冷凍保存樣品取一批）進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中。原料類別放置條件樣品包裝要求考察時(shí)間考察項(xiàng)目普通原料藥40℃±2℃75%RH±5%RH擬上市包裝0、1、2、3、6月性狀、熔點(diǎn)、旋光度、溶液澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重（或水分）、有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、微生物等擬冷藏保存原料藥(5℃±3℃)25℃±2℃60%RH±5%RH0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、6月擬冷凍保存(-20℃±5℃)5℃±3℃放置適當(dāng)時(shí)間（0、5、10、20、30天）25℃±2℃A所列考察項(xiàng)目若品種無需考察,則不需要測(cè)定,對(duì)于特殊要求的原料藥應(yīng)增加特定考察項(xiàng)目B對(duì)于擬冷藏保存的樣品,如果前3個(gè)月質(zhì)量發(fā)生顯著變化,可終止實(shí)驗(yàn)C對(duì)于擬冷凍保存的樣品,在質(zhì)量發(fā)生顯著變化的時(shí)間點(diǎn).,可終止實(shí)驗(yàn)D僅針對(duì)有晶型要求的原料藥,和微生物檢測(cè)的只在末期時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)分別與相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取3倍檢樣量的樣品包裝于鋁箔袋內(nèi),封口,貼好標(biāo)簽,注明品名/批號(hào)/放置條件/取樣時(shí)間,置于干燥器內(nèi),待檢.將包裝于擬上市包裝內(nèi)的3倍檢樣總需量的原料藥細(xì)粉放置與加速試驗(yàn)恒溫恒濕箱內(nèi)ALOREMIPSUMB各時(shí)間點(diǎn)取樣后應(yīng)及時(shí)檢樣,將檢測(cè)結(jié)果與前面以各檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)的進(jìn)行對(duì)比分析,出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)報(bào)告。定義是確定在標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的有效期（復(fù)檢期）進(jìn)行的，在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。目的目的是為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時(shí)間要充分考慮貯藏和使用的整個(gè)過程。原料類別放置條件樣品包裝要求考察時(shí)間考察項(xiàng)目普通原料藥25℃±2℃60%RH±5%RH

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