高血壓合理用藥

從指南到實(shí)踐

--高血壓合理用藥幾個(gè)最新要點(diǎn)討論

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院頊志敏

XuZhimin我國高血壓患病率愈來愈高百分比*

(%)04812162019591814106219791991200218.8%全國患病人數(shù)已超過2.0億中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查。衛(wèi)生部、科技部、統(tǒng)計(jì)局，2004、10、12我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%6.1％~8%24.7％30.2％1.6億18.8％2004年全國營養(yǎng)與健康綜合調(diào)查（

18歲）2.9％12.2％26.6％9400萬11.26％1991年全國抽樣調(diào)查(>15歲以上)控制率服藥率知曉率患病人數(shù)患病率中國高血壓控制率西方七國的高血壓控制率26.8％13.0％9.3％5.7％7.7％5.0％11.6％30％25％20％15％10％5％0％USA加拿大英國芬蘭德國西班牙意大利Wolf-MaierKetal,HypertentionTreatmentandcontrol,Hypertension2004:43:10-17控制率％降壓本身的益處

平均降低

卒中發(fā)生率35–40%

心肌梗死

20–25%

心力衰竭50%JNC7收縮壓降低10–12mmHg或舒張壓降低5-6mmHg1、高血壓治療四大目標(biāo)

長期、有效、平穩(wěn)控制血壓水平預(yù)防(逆轉(zhuǎn))心、腦、腎等靶器官的損害減少心、腦血管疾病的發(fā)病和死亡——循證醫(yī)學(xué)改善生活質(zhì)量亞臨床靶器官損害之保護(hù)(2021,octESHReappraisal)Evidenceontheimportantprognosticroleofsubclinicalorgandamagecontinuestogrow.Inbothhypertensivepatientsandthegeneralpopulation,thepresenceofelectrocardiographicandechocardiographicLVH,acarotidplaqueorthickening,anincreasedarterialstiffness,areducedeGFR(assessedbytheMDRDformula),ormicroalbuminuriaorproteinuriasubstantiallyincreasesthetotalcardiovascularrisk,usuallymovinghypertensivepatientsintothehighabsoluteriskrange.合并亞臨床靶器官損害常為高危者：LVH,頸動(dòng)脈斑塊、增厚硬化，eGFR下降，微量/蛋白尿。----JournalofHypertension2021,27:2121–2158血壓目標(biāo)所有患者<140/90<140/90DM/腎病<130/80(DM)<130/80冠心?。?30/80mmHg(2007/2021年歐洲高血壓指南)*老年SBP難于140可適當(dāng)靈活些(尤低危者)，老年收縮壓可降至150mmHg以下ReappraisalofEuropeanguidelinesonhypertensionmanagement:aEuropeanSocietyofHypertensionTaskForcedocument(2021,octESH)----JournalofHypertension2021,27:2121–2158血壓目標(biāo)(2021,octESHReappraisal)thereissufficientevidencetorecommendthatSBPbeloweredbelow140mmHg(andDBPbelow90mmHg)inallhypertensivepatients,boththoseatlowmoderateriskandthoseathighrisk.Evidenceisonlymissingintheelderlyhypertensivepatients,inwhomthebenefitofloweringSBPbelow140mmHghasneverbeentestedinrandomizedtrials.不管高危、低中危：BP<140/90mmHg;高齡老年缺少具體證據(jù).----JournalofHypertension2021,27:2121–2158血壓目標(biāo)(2021,octESHReappraisal)posthocanalysesoftrialdataindicateaprogressivereductionofcardiovasculareventsincidencewithprogressiveloweringofSBPdowntoabout120mmHgandDBPdowntoabout75mmHg.直至BP120/75,低比高好；除非嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化，不會(huì)發(fā)生J-曲線現(xiàn)象AJ-curvephenomenonisunlikelytooccuruntillowervaluesarereached,exceptperhapsinpatientswithadvancedatheroscleroticarterydiseases.----JournalofHypertension2021,27:2121–2158血壓目標(biāo)——低限？(ESHJune,2021)Keyamongthechangeswillbetherecommendationofalowerthresholdlevel--around120mmHgsystolicand70mmHgdiastolic--belowwhichitcouldbedangeroustoreducebloodpressureinhigh-riskindividuals,representingtheso-calledJ-curvephenomenon,Manciasaid.J-Curve:ANarrowWindowofOptimumBPforHigh-RiskIndividuals“J形曲線〞可能存在，有些特定高?；颊哐獕翰灰诉^低〔<120/70〕----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)血壓達(dá)標(biāo)(2021,octESHReappraisal)Eachdrugclasshascontraindicationsaswellfavorableeffectsinspecificclinicalsettings.Thechoiceofdrug(s)shouldbemadeaccordingtothisevidence.Thetraditionalrankingofdrugsintofirst,second,third,andsubsequentchoice,withanaveragepatientasreference,hasnowlittlescientificandpracticaljustificationandshouldbeavoided.每種藥物均有利弊：應(yīng)循證選藥；強(qiáng)調(diào)個(gè)性化用藥，防止一線、二線、三線----JournalofHypertension2021,27:2121–2158血壓目標(biāo)(2021,JuneESH)thesewillremainprettymuchthesameasin2007,hesaid,withatreatmentthresholdof140/90mmHgorgreaterforgeneralhypertension,andatherapygoalof<140/90mmHgforthispopulation.Forhigh-riskindividuals,thetreatmentthresholdis130/85orgreaterandthetreatmentgoalshouldbe<130/80mmHg.開始用藥：目標(biāo)：一般患者：≥140/90；<140/90；高?；颊撸骸?30/85；<130/80；----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)何時(shí)開始用藥(2021,octESHReappraisal)itappearsreasonabletorecommendthat,ingrade1hypertensives(SBP140–159mmHgorDPB90–99mmHg)atlowandmoderaterisk,drugtherapyshouldbestartedafterasuitableperiodwithlifestylechanges.Prompterinitiationoftreatmentisadvisableifgrade1hypertensionisassociatedwithahighlevelofrisk,orifhypertensionisgrade2or3.立即用藥：a〕2或3級高血壓;b〕1級HT+高危改善生活方式后用藥：1級HT+低、中危

何時(shí)開始用藥(2021,octESHReappraisal)InpatientswithhighnormalBP(BP130–139/85–89mmHg)uncomplicatedbyDMorpreviousCVevents,notrialevidenceisavailableoftreatmentbenefits,exceptforadelayedonsetofhypertension(crossingthe140/90mmHgcutoff).Initiationofanti-HTdrugtherapyinDMwithhighnormalBPispresentlyunsupportedbyprospectivetrialevidence.Forthetimebeing,itappearsprudenttorecommendtreatmentinitiationinhighnormalBPdiabeticpatientsifsubclinicalorgandamage(particularlymicroalbuminuriaorproteinuria)ispresent.謹(jǐn)慎推薦：高正常血壓：合并DM+亞臨床靶器官受損，或CV事件病史者，開始用藥〔盡管缺乏證據(jù)〕

2、治療策略〔中國〕幾周內(nèi)漸降血壓至目標(biāo),更長/更短期間？〔幾天？〕推薦長效劑，持續(xù)24小時(shí)、T/P>50%，Qd，提高順從、平穩(wěn)降壓據(jù)血壓水平、RF、TOD、ACC,選單或多藥聯(lián)合制定個(gè)性化方案：2級以上高血壓常需聯(lián)合用藥，配合非藥物療法達(dá)標(biāo)快慢：(2021,JuneESH)"In2007,wetookastrongstanceinfavorofcombinationtreatment.Thishasbeenshownagain--trialssuchasACCOMPLISH,ADVANCE,HYVET,ASCOTandONTARGETarechangingthepicture.WehavetolowerBPratherquickly[inthesepatients]totrytopreventacatastrophe,"andmorerecently,studieshaveshownthereislessdiscontinuationoftreatmentinthispatientpopulationiftreatmentisstartedwithcombinationtherapy,Manciasaid.對高?；颊吒鼉A向于：聯(lián)合用藥、盡快達(dá)標(biāo)、預(yù)防事件----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)近期的大型高血壓臨床試驗(yàn)帶來的啟示降壓越顯著，預(yù)后越佳;達(dá)標(biāo)越早，預(yù)后越好;2/3高血壓需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo);降壓會(huì)對代謝影響;因此，聯(lián)合治療至關(guān)重要VolpeM,20063、藥物治療戰(zhàn)略理念3-1用藥模式：1〕套餐模式：1950—60s2〕席餐模式:1970—80s3〕自助餐模式:1990—2000s

聯(lián)合治療的合理性增加療效降壓協(xié)同/附加作用不同病理生理機(jī)制互補(bǔ)減少副作用不良反響互抵互減劑量3-2常用五類藥物及其配方：RAS拮抗劑：ACEI(普利)ARB(沙坦)鈣拮抗劑：CCB(地平等)利尿劑(噻嗪等)Beta阻滯劑：BB(洛爾等)2021ESC/ESH專家意見利尿劑CCBARBACEI3-32007ESC/ESH指南推薦聯(lián)合:

①噻嗪類利尿劑與ACEI，②噻嗪類利尿劑與ARB，③鈣拮抗劑與ACEI，④鈣拮抗劑與ARB，⑤鈣拮抗劑與噻嗪類利尿劑，⑥β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑。

保護(hù)心腦腎作用突出：ACEI/ARB+CCB(2021,JuneESH)anumberofimportanttrialshaveaddednewevidenceinfavoroftheprotectiveeffectsofACEinhibitors,ARBs,andCCBsandhavereinforcedthepositionofthesedrugsasoptionstotreathypertensionandotherconditionssuchasheartfailureandrenaldisease."Theevidenceisnowinfavorofgivingsuchpatientsablockeroftherenin-angiotensinsystem(RAS)--suchasanACEinhibitororARB--withacalcium-channelblockerordiuretic."However,hestressed:"Thisdoesnotmeanthatothercombinationscannotbeusedorarenotuseful."----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)保護(hù)心腦腎作用突出：(2021,octESH)Innolessthan15–20%ofhypertensivepatients,BPcontrolcannotbeachievedbyatwo-drugcombination.Whenthreedrugsarerequired,themostrationalcombinationappearstobeablockeroftherenin–angiotensinsystem,acalciumantagonist,andadiureticateffectivedoses.至少15–20%高血壓患者，需要三聯(lián)用藥：最合理方案：RAS拮抗劑+CCB+利尿劑----JournalofHypertension2021,27:2121–2158合理聯(lián)合用藥方案：(2021,octESH)Asmentionedinthe2007ESH/ESCguidelines,severaltwo-drugcombinationsaresuitableforclinicaluse.However,trialevidenceofoutcomereductionhasbeenobtainedparticularlyforthecombinationofadiureticwithanACEinhibitororanangiotensinreceptorantagonistoracalciumantagonist,andinrecentlarge-scaletrialsfortheACEinhibitor/calciumantagonistcombination.Theangiotensinreceptorantagonist/calciumantagonistcombinationalsoappearstoberationalandeffective.Thesecombinationscanthusberecommendedforpriorityuse.利尿劑+ACEI/ARB/CCB;CCB+ACEI/ARB合理聯(lián)合用藥方案：(2021,octESH)Thecombinationoftwoantihypertensivedrugsmayofferadvantagesalsofortreatmentinitiation,particularlyinpatientsathighcardiovascularriskinwhichearlyBPcontrolmaybedesirable.Wheneverpossible,useoffixeddose(orsinglepill)combinationsshouldbepreferred,becausesimplificationoftreatmentcarriesadvantagesforcompliancetotreatment.在高危病人，兩藥聯(lián)合還可盡快達(dá)標(biāo)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用固定劑量的單片劑復(fù)方：使治療簡化、順應(yīng)性提高CCB/ACEI聯(lián)合治療更顯著降低心血管發(fā)病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC

至首發(fā)CV事件的時(shí)間(天)主要終點(diǎn)：心血管發(fā)病率與死亡率；中期數(shù)據(jù)2021年3月累積事件發(fā)生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氫氯噻嗪(n=5733)貝那普利/氨氯地平(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危險(xiǎn)降低20%20084-2、2007歐洲高血壓指南:

長效鈣通道阻滯劑：沒有強(qiáng)制禁忌證。推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

4-2、2007歐洲高血壓指南:ACEI：ACEI優(yōu)先適應(yīng)證共10項(xiàng)：心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、頸動(dòng)脈粥樣硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房顫抖和代謝綜合征等4-2、2007歐洲高血壓指南:

ARB優(yōu)先適應(yīng)證：1.老年患者2.糖尿病3.腎功能不全4.腦卒中5.冠心病和心衰6.房顫7.代謝綜合征藥物選擇：(2021,octESH)The2007ESH/ESCguidelinesconclusionthatdiuretics,ACEinhibitors,calciumantagonists,angiotensinreceptorantagonists,andb-blockerscanallbeconsideredsuitableforinitiationofantihypertensivetreatment,aswellasforitsmaintenance,canthusbeconfirmed.ThisisofcrucialimportancebecausecardiovascularprotectionbyantihypertensivetreatmentsubstantiallydependsonBPloweringperse,regardlessofhowitisobtained.仍支持2007ESH/ESC高血壓指南：合理選擇：利尿劑、ACEI、CCB、ARB、Beta阻滯劑無論如何治療，降壓是硬道理。Beta阻滯劑：(2021,JuneESH)Thetotalityofevidencenowshowsdifferentconclusionsfordifferentpatientpopulations,hesaid."Forexample,forstrokeprevention,betablockersareinferiortocalciumantagonists,butforcongestiveheartfailureprevention,betablockersaresuperiortocalciumantagonistsandsimilartootherdrugs,"對腦卒中預(yù)防，BB弱于CCB;對心衰，BB強(qiáng)于CCB----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)Beta阻滯劑：(2021,octESH)arecentmeta-analysisof147randomizedtrials(thelargestmeta-analysissofaravailable)reportsonlyaslightinferiorityofb-blockersinpreventingstroke(17%reductionratherthan29%reductionwithotheragents),butasimilareffectasotheragentsonpreventingcoronaryeventsandheartfailure,andahigherefficacythanotherdrugsinpatientswitharecentcoronaryevent目前最大〔n=147〕RCT薈萃分析示：與其他藥物比，Beta阻滯劑，預(yù)防腦卒中方面略弱；預(yù)防冠脈事件和心衰，相同；預(yù)防近期冠脈事件，較好。RAS拮抗劑：(2021,octESH)ONTARGEThasshowntelmisartannottobestatisticallyinferiortoramiprilasfarastheincidenceofacompositeendpointincludingmajorcardiacoutcomesareconcerned.Asimilarincidenceofstrokeswasalsoobservedonbothtreatments.Recentmeta-analysesincludingolderandmorerecenttrialsconfirmtheconclusionthatACEinhibitorsandangiotensinreceptorantagonistshavethesamepreventiveeffectonmyocardialinfarctionONTARGET示：預(yù)防冠脈事件和預(yù)防腦卒中方面，替米沙坦與雷米普利相同；最近薈萃分析示：預(yù)防心梗療效，ARB與ACEI相同。新型降壓藥：(2021,octESH)Drugsactingviadirectrenininhibitionaretheonlynewclassesofantihypertensiveagentsthathaverecentlybecomeavailableforclinicaluse.Severaladditionalnewclassesareunderanearlyinvestigationalphase.SelectiveantagonismofendothelinreceptorsholdssomepromisetoimproverateofBPcontrolinhypertensivepatientsresistanttomultipledrugtreatment.

直接腎素抑制劑；選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。個(gè)性化選藥：(2021,JuneESH)"Classifyingagentsasfirstchoice,secondchoice,thirdchoice,etc,betraysreferencetoanaveragepatientwhohardlyexistsinclinicalpractice,"hesaid,adding:"Itismuchbettertoindicatewhichdrugmightbepreferredinwhichpatientunderwhichcircumstance.Alldrugshaveadvantagesanddisadvantages,andwehavetotrytoseeinwhichconditionstheadvantagesofadrugcomeout."最好用藥模式：在適宜的情況，選擇適宜的藥物，用于適宜的病人；----June16,2021(Milan,Italy)—TheEuropeanSocietyofHypertension(ESH)老年高血壓：(2021,OctESH)Atvariancefrompreviousguidelines,evidenceisnowavailablefromanoutcometrial(HYVET)thatantihypertensivetreatmenthasbenefitsalsoinpatientsaged80yearsormore.BP-loweringdrugsshouldthusbecontinuedorinitiatedwhenpatientsturn80,startingwithmonotherapyandaddingaseconddrugifneeded.Thedecisiontotreatshouldthusbetakenonanindividualbasis,andpatientsshouldalwaysbecarefullymonitoredduringandbeyondthetreatmenttitrationphase80歲或以上的老年高血壓降壓也可獲益；常常一種藥開始，如需要再加另一種；小心謹(jǐn)慎、個(gè)性化。糖尿病高血壓：(2021,OctESH)Indiabetes,combinationtreatmentiscommonlyneededtoeffectivelylowerBP.Arenin–angiotensinreceptorblockershouldalwaysbeincludedbecauseoftheevidenceofitssuperiorprotectiveeffectagainstinitiationorprogressionofnephropathy.糖尿病合并高血壓常需聯(lián)合降壓；其中ARB因其優(yōu)質(zhì)的腎保護(hù)作用，不應(yīng)缺少；入選：55Yr.冠心病或高危糖尿病患者，無心衰，n=25,620隨機(jī)接受：雷米普利10mg/日〔n=8576〕,或替米沙坦80mg/日〔n=8542〕,或2藥合用〔n=8502〕.平均隨訪55月.ONTARGET—2021ACC結(jié)果1：

比雷米普利組，平均BP多降：在替米沙坦組0.9/0.6mmHg；2藥合用組2.4/1.4mmHg.試驗(yàn)結(jié)束時(shí),3組間主要復(fù)合終點(diǎn)相同

(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).

%:

雷16.5；替16.7；合16.3.

Riskratio(95%CI):

替vs雷1.01(0.94–1.09);合vs雷0.99(0.92–1.07);比雷米普利組，在替米沙坦組：咳嗽、血管性水腫較少，低血壓癥較多；

在2藥合用組：低血壓癥、暈厥、腎功不全及高血鉀發(fā)生率較高，而且需透析的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢.

ONTARGET—2021ACC結(jié)果2：比雷米普利組(11.8%)，全因死亡無差異：在替米沙坦組(11.6%)，Riskratio(95%CI):0.98(0.90–1.07)2藥合用組(12.5%)：1.07(0.98–1.16)比雷米普利組(7%)，心血管病死亡無差異：在替米沙坦組(7%)，Riskratio(95%CI):1.00(0.89–1.12)2藥合用組(7.3%)：1.04(0.93–1.17)比雷米普利組(10.2%)，腎功能受損：在替米沙坦組10.6%)，Riskratio(95%CI):1.04(0.96–1.14)2藥合用組(13.5%)：1.33(1.22–1.44)

ONTARGET—2021ACC結(jié)論:“對于無心衰的心血管病或者高危糖尿病患者,替米沙坦可等效替代雷米普利,〞而且“如何選擇取決于病人和醫(yī)生的傾向性以及不良反響的個(gè)體易感性.“另外，“與單用雷米普利相比，2藥全劑量合用對該類病人并無額外益處〔甚至有害〕,〞合用盡管能更顯著降血壓但并未見到更多的獲益令人“困惑."ONTARGET—2021ACCDrJohnMcMurray(UniversityofGlasgow,Scotland)點(diǎn)評:ONTARGET、VALIANT試驗(yàn)均顯示,ARB合用ACEI并無額外獲益，甚至增加不良反響.這與Val-HeFT及CHARM所顯示的合用2藥可增加獲益的結(jié)果形成比照，但應(yīng)注意這2個(gè)心衰試驗(yàn)并未在所有患者使用全劑量〔fulldose〕的ACEI,故未能肯定合用益處是來自心衰條件還是ACEI的品種或劑量等用法方面。ONTARGET—2021ACC降壓作用：85-90%降壓外作用：15-10%降壓外作用依賴降壓作用降壓療效依賴：1〕降壓幅度、基線血壓、危險(xiǎn)程度、并發(fā)癥及合并癥，降壓對象等。2〕適宜的藥物：品種、劑量、用法、時(shí)程、配伍，等。降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵，全面防治為根本TRANSCEND研究結(jié)果替米沙坦組對照組替米沙坦組vs對照組N(%)N(%)RR(95%CI)P值N29542972第一終點(diǎn)/主要結(jié)果心血管死亡,心肌梗死,卒中,充血性心衰住院465(15.7%)504(17.0%)0.92(0.81-1.05)0.216第二終點(diǎn)/次要結(jié)果（HOPE研究主要結(jié)果）心血管死亡,心肌梗死,卒中384(13.0%)440(14.80%)0.87

(0.76-1.00)0.048一般情況基線水平ONTARGET研究(n=25,620)TRANSCEND研究(n=5,926)HOPE研究(n=9,541)均數(shù)年齡(歲)66.466.965.9仰臥位收縮壓142.7141.9138.5舒張壓81.781.678.8體重(kg)79.777.378.9體重指數(shù)28.128.127.7腰圍(cm)96.395.297.9臀圍(cm)102.5102.8105.2一般情況基線水平ONTARGET組TRANSCEND組HOPE組隨機(jī)入組人數(shù).(n)25,6205,9269,541女性26.743.026.7心肌梗死49.046.352.8心絞痛44.947.736.2CABG22.218.826.0PCI

29.026.218.0高血壓68.776.446.6糖尿病37.535.738.3癌癥6.34.9-TRANSCEND研究的主要醫(yī)學(xué)結(jié)論心血管事件高危患者在TRANSCEND研究中接受到了比HOPE研究中更佳的背景治療的保護(hù)，年事件發(fā)生率明顯更低。因撫慰劑對照組可以服用血管緊張素受體拮抗劑以外的降壓藥物，兩組間的血壓差異僅為4.2/2.2mmHg。替米沙坦使主要終點(diǎn)事件發(fā)生率下降8%(p=0.21,NS)。與對照組相比，替米沙坦使心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率〔HOPE主要終點(diǎn)〕顯著下降13%(p=0.048)。對心血管保護(hù)程度與在ONTARGET和HOPE中的結(jié)果相似。與對照相比，替米沙坦沒有更多減少因心力衰竭而住院的情況發(fā)生?？赡苡捎趯φ战M已合用大量利尿藥、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑。與對照組相比，替米沙坦使所有心血管原因入院率顯著降低(894vs980;p=0.025)。替米沙坦耐受性好，堅(jiān)持服用多(639vs.705;p=0.055)。5120,332例患者替米沙坦安慰劑替米沙坦2x2析因設(shè)計(jì)，20,332例50歲以上卒中患者PRoFESS試驗(yàn)設(shè)計(jì)ER-DP+ASA氯吡格雷*ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰劑+替米沙坦氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰劑+替米沙坦ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰劑

+替米沙坦

安慰劑氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰劑+替米沙坦安慰劑ProtocolAmendment2-ASAwasdeletedfromC+ASAduetoMATCHresultsinMay,2004:2027subjectstreatedforamaximumof8monthswithC+ASA52主要終點(diǎn):復(fù)發(fā)卒中

**CovariatesinCoxmodelareage,baselineACE-inhibitoruse,ModifiedRankin,andbaselinediabetesstatus.替米沙坦安慰劑HR95%CIp-value880(8.7%)934(9.2%)0.950.86,1.040.23110/05/202153

復(fù)發(fā)卒中-時(shí)間不同時(shí)間段出現(xiàn)的復(fù)發(fā)卒中病例數(shù)替米沙坦N=10,146安慰劑N=10,186差異風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0–6個(gè)月347326+211.07(0.92–1.25)*>6個(gè)月533608-750.88(0.78–0.99)*總體880934-540.95(0.86–1.04)*p-valueforinteraction=0.04254次要終點(diǎn)-時(shí)間不同時(shí)間段發(fā)生的事件總數(shù)替米沙坦N=10,146安慰劑N=10,186差異風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0–6個(gè)月474433+411.10(0.97–1.26)*>6個(gè)月8931030-1370.87(0.80–0.95)*總體13671463-960.94(0.87–1.01)*p-valueforinteraction=0.00455分析入選過早:中風(fēng)發(fā)生到隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)的天數(shù)的中位數(shù)為15天。治療尚未顯效，不良事件發(fā)生率高(lag)。6個(gè)月后的明顯獲益與以往RAAS阻滯劑試驗(yàn)的結(jié)果相一致。2.5年的試驗(yàn)時(shí)間可能過短。在撫慰劑對照組不限制使用降壓藥物，兩組間血壓差3.8/2.0mmHg，未能使再發(fā)中風(fēng)或其它心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。

需要進(jìn)一步的試驗(yàn)：更長的試驗(yàn)時(shí)間和/或更顯著的降壓。ONTARGET、TRANSCEND結(jié)果:進(jìn)展與討論

DavidFitchett.VascularHealthandRiskManagement2021:5TRANSCEND中性結(jié)果原因：檢驗(yàn)效能不夠〔under-poweredstudy〕,并且高比例患者以前用ACEI.研究顯示：ARB可以代替ACEI,保護(hù)高?；颊叩难?指南開始推薦：ACEI和ARBs可以互換選擇，用于保護(hù)血管，尤其在糖尿病高危患者.(CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanadianDiabetesAssociation2021clinicalpracticeguidelinesforthepreventionandmanagementofdiabetesinCanada.CanJDiabetes.2021;32suppl1:S1–S201.)撫慰劑劑量增加持續(xù)治療入選單盲2weeks2周4周8周6月10月14月至研究結(jié)束每4個(gè)月隨訪一次75mg150mg300mg直至有1,440例主要終點(diǎn)事件發(fā)生為止N=4,128I-PRESERVE:研究設(shè)計(jì)厄貝沙坦隨機(jī)入選時(shí)只能有1/3患者可以服用一種ACEI隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照研究NYHA分級III/IV

超聲(左室肥大,左心房

擴(kuò)大)

心電圖(左室肥大,左束支

傳導(dǎo)阻滯)

胸片(充血)I-PRESERVE:入選標(biāo)準(zhǔn)NYHA分級II-IV

充血性心衰住院

6months主要排除標(biāo)準(zhǔn):SBP>160mmHg;

入組前EF<40%;急性冠脈綜合征或中風(fēng)發(fā)生≤3個(gè)月,心肌肥大或限制性心肌病,心包或瓣膜疾病,顯著的肺部疾病,肌酐>2.5,血紅蛋白<11年齡60歲具有心衰病癥左室射血分?jǐn)?shù)LVEF0.45I-PRESERVE:主要終點(diǎn)

死亡率或研究所設(shè)定的心血管原因住院率隨機(jī)治療時(shí)間〔月〕主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率(%)40-0-10-20-30-06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No.atRisk厄貝沙坦撫慰劑HR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35撫慰劑厄貝沙坦I-PRESERVE:次要終點(diǎn)治療時(shí)間（月）事件累積發(fā)生率(%)No.atRisk140411871622901557206719661869180617270-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=0.96(0.84–1.09)Log-rankp=0.51厄貝沙坦安慰劑166936240124860544230618安慰劑厄貝沙坦135311461579859503206119511857177717021645因心衰死亡或住院死亡治療時(shí)間（月）事件累積發(fā)生率(%)No.atRisk1569133417841026634206720291976194918930-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=1(0.88–1.14)Log-rankp=0.98厄貝沙坦安慰劑183336240124860544230618安慰劑厄貝沙坦152112981761980579206120201974192918771827I-PRESERVE:次要終點(diǎn)心血管原因引起的死亡心血管原因或心?；蛑酗L(fēng)引起的死亡治療時(shí)間〔月〕事件累積發(fā)生率(%)No.atRisk150412771726974589206720071941190818460-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=0.99(0.86–1.13)Log-rankp=0.84厄貝沙坦撫慰劑177736240124860544230618撫慰劑厄貝沙坦146112391695932546206120061949189118231764治療時(shí)間〔月〕事件累積發(fā)生率(%)No.atRisk1569133417841026634206720291976194918930-5-10-15-20-HR(95%CI)=1.01(0.86–1.18)Log-rankp=0.92厄貝沙坦撫慰劑183336240124860544230618撫慰劑厄貝沙坦152112981761980579206120211974182918771827I-PRESERVE:小結(jié)I-PRESERVE研究入選的為老年患者，且女性占大多數(shù)，這與流行病學(xué)HF-PEF患者的分布特點(diǎn)相似。

雖然這些患者得到很好的治療，但仍有較高的死亡率和心血管發(fā)病率。厄貝沙坦并未降低主要終點(diǎn)死亡率和研究設(shè)定的心血管原因住院率，也沒有降低預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)發(fā)生率。治療可以良好耐受。I-PRESERVE:基線特點(diǎn)〔一〕厄貝沙坦(N=2067)糖尿病史(%)2827房顫史(%)2929心肌梗塞史(%)2423高血壓史(%)8988缺血病因(%)高血壓病因(%)26642463NYHA分級(%)II/III/IV21/77/322/76/3白種人(%)9493平均年齡（歲）≥75歲(%)女性(%)72±7345972±73561安慰劑(N=2061)I-PRESERVE:基線特點(diǎn)〔二〕厄貝沙坦(N=2067)撫慰劑(N=2061)137±1579±9136±1579±9

臨床指標(biāo)體重指數(shù)(kg/m2)

29.6±5.3

29.7±5.3心功能不全QOL

(中位值,IQrange)42(28–58)42(27–58)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血紅蛋白(g/dL)肌酐(mg/dL)估計(jì)GFR(ml/min/1.73m2)N末端腦鈉素愿,pg/ml(中位值,IQrange)14±214±21.0±0.341.0±0.3272±2273±23320(131–946)360(139–987)除有特別標(biāo)注外，均為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差0.59±0.090.60±0.093130射血分?jǐn)?shù)心電圖-左室肥大(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)I-PRESERVE:基線治療3230降脂藥物59

58抗血小板制劑4039鈣離子拮抗劑5958

Beta阻滯劑1413地高辛2625

ACEI1515安體舒通8284治療藥物(%)

利尿劑厄貝沙坦(N=2067)撫慰劑(N=2061)38392728研究期間服用該藥的比例7272ACTIVEI厄貝沙坦或撫慰劑(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)

ACTIVE研究方案:3項(xiàng)試驗(yàn)有記錄的AF+1危險(xiǎn)因素:年齡75,高血壓,既往卒中/TIA,LVEF<45,PAD,年齡55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌癥或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)無ACTIVEI的排除標(biāo)準(zhǔn)局部析因設(shè)計(jì)ACTIVE-I入選標(biāo)準(zhǔn)TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93房顫:持續(xù)性、陣發(fā)性或永久性合并心血管高危因素〔至少有以下一項(xiàng)〕年齡≥75歲原發(fā)性高血壓腦卒中史、一過性腦缺血發(fā)作史、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓左心室收縮功能異常伴左室射血分?jǐn)?shù)<45%外周血管疾病(外周動(dòng)脈血運(yùn)重建史，截肢或間歇性跛行且踝臂收縮壓比值<0.9)55-74歲且有以下任一項(xiàng)需要藥物治療的糖尿病或心梗史或冠心病史68符合研究的標(biāo)準(zhǔn)入選：所有符合ACTIVEW或

ACTIVE

A標(biāo)準(zhǔn)的患者收縮壓≥

110mmHg排除：已經(jīng)使用血管緊張素受體拮抗劑，強(qiáng)制適應(yīng)癥或既往不能耐受主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)卒中、心梗或心血管死亡首次出現(xiàn)卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院ACTIVE-I基線特征ACTIVEI

年齡≥75歲(%)34.6房顫持續(xù)時(shí)間>2年(%)56.8病史

高血壓(%)86.8

卒中或一過性腦缺血發(fā)作(%)13.9

心梗(%)14.5

外周血管疾病(%)2.5

心力衰竭(%)30.7

糖尿病(%)19.8

坐位收縮壓(均值)138ACTIVEI基線特征年齡〔平均〕 69.5 69.6%女性 39.2 39.3AF-永久性〔%〕 66.0 64.4-陣發(fā)性〔%〕 19.6 20.5-持續(xù)性〔%〕 14.3 14.9 竇性心律〔%〕 18.7 19.6心衰〔%〕 32.3 31.6CHADS風(fēng)險(xiǎn)評分 1.99 1.97 SBP/DBP 138/83 138/82心率 75.3 74.9厄貝沙坦(n=4518)撫慰劑〔n=4498)*4803例患者具有左心室功能的數(shù)據(jù)ACTIVEI基線用藥情況ACEI 60.2 60.6

受體阻滯劑

54.4 54.6利尿劑 54.3 54.1CCB 27.0 27.2受體阻滯劑/血管擴(kuò)張劑

11.9 11.1 阿司匹林 58.7 59.3維生素K拮抗劑 22.7 23.1抗心律失常藥物 22.7 23.1地高辛 35.1 34.7 厄貝沙坦(n=4518)%撫慰劑〔n=4498)%卒中/心梗/心血管死亡累積危險(xiǎn)發(fā)生率0.40.30.20.10.0012344.5撫慰劑厄貝沙坦年#危險(xiǎn)人群P4498I45184195422039123925364736692736278121602169HR=0.99p=0.8465.4％/年卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院累積危險(xiǎn)發(fā)生率0.40.30.20.10.0012344.5撫慰劑厄貝沙坦年#危險(xiǎn)人群P4498I45184035406436903741340234662522259819792021HR=0.94p=0.1220.5厄貝沙坦降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)累積危險(xiǎn)發(fā)生率0.200.150.100.050.0012344.5撫慰劑厄貝沙坦年#危險(xiǎn)人群P4498I45184132417938413896360936542691276921252161HR=0.86p=0.01814％厄貝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞風(fēng)險(xiǎn)累積危險(xiǎn)發(fā)生率0.200.150.100.050.0012344.5撫慰劑厄貝沙坦年#危險(xiǎn)人群P4498I45184149420738473891358436212684274421172146HR=0.87p=0.02413％卒中/心梗/心血管死亡

首發(fā)事件

9635.49635.40.990.91-1.080.846復(fù)發(fā)事件110024.3112224.90.970.89-1.070.579

卒中/心梗/心血管死亡+心衰住院

首發(fā)事件

12367.312917.70.940.87-1.020.846復(fù)發(fā)事件179139.6199244.30.890.82-0.980.016

厄貝沙坦(n=4518)n%/年撫慰劑〔n=4498)n%/年危險(xiǎn)比*分?jǐn)?shù)平均模型95%CIP值厄貝沙坦降低心腦血管事件復(fù)發(fā)厄貝沙坦降低因心血管病住院

住院數(shù)

38174059-2420.003

平均住院天數(shù)

9.559.85-0.3 0.253住院總天數(shù) 3644039971-35310.000厄貝沙坦(n=4518)n%/年撫慰劑〔n=4498)n%/年差異P值兩組永久中止研究用藥比例無差異累積危險(xiǎn)發(fā)生率0.50.40.30.20.10.0012344.5撫慰劑厄貝沙坦年#危險(xiǎn)人群P4498I45183735370533383294299529722123214916231611p=0.86厄貝沙坦耐受性與撫慰劑相當(dāng)79ACTIVE-I研究結(jié)果9016例血壓獲得控制的房顫患者，厄貝沙坦與撫慰劑相比兩組血壓相差3/2mmHg降低卒中、心?；蛐难芩劳鲋饕獜?fù)合終點(diǎn)無顯著性差異降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞復(fù)合終點(diǎn)達(dá)13%(P=0.024)降低心腦血管事件復(fù)興旺11%(P=0.016)因心血管病住院次數(shù)(P=0.003)和天數(shù)減少(P<0.001)患者對厄貝沙坦耐受良好,與撫慰劑相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIIICAD預(yù)防:<140/90任何有效抗高血壓藥物或聯(lián)合CAD高危者:<130/80ACEI或ARB或CCB或噻嗪利尿劑或聯(lián)合穩(wěn)定性心絞痛:<130/80?-Blocker和ACEI或ARBUA/NSTEMI:<130/80?-Blocker(假設(shè)血?jiǎng)訉W(xué)穩(wěn)定)和ACEI或ARBSTEMI:<130/80?-Blocker(假設(shè)血?jiǎng)訉W(xué)穩(wěn)定)和ACEI或ARBLVD:<120/80ACEI或ARB和?-blocker和醛固酮拮抗劑和噻嗪或袢利尿劑和hydralazine/亞硝酸異山梨酯(黑種人)指南推薦匯總:BP目標(biāo)mmHg:--AHAScientificStatement

2007:HypertensioninIschemicHeartDisease處方舉例患者男性，45歲，職員。發(fā)現(xiàn)高血壓3年，最高血壓180/120mmHg，就診時(shí)正在服用復(fù)方降壓片2片，1天2次,心痛定10mgtid；血壓忽高忽低，在160-150/100-90mmHg范圍；心臟超聲示左心室肥厚:IVS及PW為13及11mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常規(guī)蛋白〔+〕，吸煙15年，30支/日。處方舉例診斷：高血壓

3級、極高危

處方舉例阿司匹林100mgQd，〔拜阿〕厄貝沙坦氫氯噻嗪150mg+12.5mgQd,(安博諾)硝苯地平緩釋片20mg一天兩次,〔伲福達(dá)〕處方舉例2周后血壓平穩(wěn)在130-120/80-70mmHg范圍，并隨訪1年平穩(wěn)。同時(shí)配合低鹽、低糖和低脂飲食，減體重及運(yùn)動(dòng)等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常規(guī)蛋白〔-〕。處方分析：〔1〕因該患者為高危病人，故應(yīng)用證據(jù)較多、耐受性較好的厄貝沙坦，它既屬長效的ARB類藥物、又可減輕左心室肥厚、保護(hù)心、腎功能和減少蛋白尿，還可以一定程度地改善糖代謝等?！?〕加用小劑量氫氯噻嗪以協(xié)同厄貝沙坦的降壓作用，多降、快降血壓。ARBs降壓療效的薈萃分析43項(xiàng)研究，11281例

SBP(mmHg)DBP(mmHg)

Losartan8.05.5Valsartan7.54.0

Irbesartan10.06.5Telmisartan9.56.0Candesartan10.06.0

ConlinPR,etal.JClinHypertens.2000;2:253-257單藥治療BP下降

Irbesartan150mg比.

Valsartan80mg*

BP/Baseline(mmHg)irbesartan150mgvalsartan80mg自測血壓(Morningvalues)ABPM(Trough)診室血壓(谷值)ADBPASBP(P<0.01)(P<0.01)(P<0.01)(P<0.01)-12-8-40(P=0.035)(P<0.01)DBPSBPSBPDBP-16-12-8-40ManciaGetal.BloodPressMonit.2002;7:1-8*8weekstudyΔ2.5(66%)Δ3.2(46%)Δ3.2(44%)Δ6.2(62%)-10.5-16.2-7.3-10.0-6.3-10.2-3.8-7.0-4.8-7.5-6.7-11.6Δ1.9(40%)Δ4.1(55%)COSIMA：結(jié)果

BP[final-baseline]

(mmHg)irbesartan/HCTZ 150/12.5mg(n=198)valsartan/HCTZ80/12.5mg(n=216)HBPM(averageofallvalues)DBPSBP診室血壓(谷值)DBPSBPP<0.001P<0.01Δ2.8(26%)-16-12-8-40Δ2.2(30%)-16-12-8-40P<0.05P<0.01Δ3.2(28%)Δ1.4(21%)G.Bobrieetal.ArchivesMalCoeurVaiss2004(12):p96andp116-9.6-7.4-13.4-10.6-8.2-6.8-14.8-11.6RAPIHD研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)厄貝沙坦150mg（n=229）劑量增加到厄貝沙坦300mg撫慰劑導(dǎo)入(清洗)厄貝沙坦/HCTZ150mg/12.5mg（n=468）劑量增加到厄貝沙坦/HCTZ300mg/25mgR第5周第1周第3周第7周NeutelJMetal.

JClinHypertens2006;8:850–857單藥和聯(lián)合治療到達(dá)主要終點(diǎn)的比例主要終點(diǎn):治療5周后，DBP<90mmHg的患者百分比厄