課件-14抗帕金森病藥

第十四章抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室張曉京第十四章抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室22023/9/27中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）亨廷頓病（Huntingtondiease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）22023/8/8中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森?。≒arki32023/9/27第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又稱震顫麻痹，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。主要癥狀靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)反射受損（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起32023/8/8第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森42023/9/27分類原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。病因機(jī)制多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）氧自由基學(xué)說(shuō)42023/8/8分類DAAch黑質(zhì)紋狀體尾核、殼核和蒼白球統(tǒng)稱紋狀體蒼白球--舊紋狀體尾核和殼核--新紋狀體基底神經(jīng)節(jié)與隨意運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)生和穩(wěn)定，肌緊張的調(diào)節(jié)等有關(guān)系DAAch黑質(zhì)紋狀體尾核、殼核和蒼白球統(tǒng)稱紋狀體DA學(xué)說(shuō)黑質(zhì)紋狀體遞質(zhì)失衡↓錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）治療對(duì)策增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功——擬多巴類藥減弱中樞Ach神經(jīng)功——中樞抗膽堿藥

DA↓AchDA學(xué)說(shuō)黑質(zhì)紋狀體遞質(zhì)失衡治療對(duì)策增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功DA↓A中樞多巴胺代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司來(lái)吉蘭SOD托卡朋司來(lái)吉蘭GTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑卡比多巴中樞多巴胺代謝DADADADOPAC.OHMAOpost-s82023/9/27增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能—擬多巴類藥左旋多巴(L-DOPA)

左旋多巴增效藥(卡比多巴、司來(lái)吉蘭、恩他卡朋）

DA-R激動(dòng)藥(溴隱亭)

促多巴胺釋放藥物(金剛烷胺)阻斷中樞膽堿受體—抗膽堿藥中樞抗膽堿藥苯海索根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路82023/8/8增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能—擬多巴類藥根據(jù)以上發(fā)92023/9/27（一）多巴胺前體藥左旋多巴（L-dopa)

左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚a(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足(被殘存的神經(jīng)元利用或在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化為多巴胺后進(jìn)入突觸間隙)。一、擬左旋多巴類藥92023/8/8（一）多巴胺前體藥一、擬左旋多巴類藥左旋多巴制劑

BBBCNS外周組織1%99%AADC外源性L-DOPA體內(nèi)過(guò)程多巴脫羧酶抑制劑效應(yīng)不良反應(yīng)L-DOPAL-DOPAL-DOPA血液DADA吸收

口服易吸收吸收減少因素：胃排空減慢、胃pH偏低、高蛋白食物、抗膽堿藥肝代謝、腎排泄體內(nèi)過(guò)程左旋多巴制劑BBBCNS外周組織1%99%AADC外112023/9/27各種類型PD病對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效，但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無(wú)效特點(diǎn)：①對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好；②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差；③作用較慢，僅能緩解癥狀，不能阻止病情進(jìn)展肝昏迷左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，可合成NA，恢復(fù)中樞功能（不能改善肝功能）臨床應(yīng)用112023/8/8各種類型PD病對(duì)其他原因引起的帕金森122023/9/27消化道癥狀：80%與CTZ有關(guān)。心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、心律失常精神癥狀

：興奮，焦慮等。舞蹈癥開關(guān)反應(yīng)不良反應(yīng)122023/8/8消化道癥狀：80%與CTZ有關(guān)。不良反132023/9/27藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用?？咕癫∷幾钄嗪谫|(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體，利舍平耗竭多巴胺，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用?？挂钟羲幠芤痼w位性低血壓，加強(qiáng)左旋多巴的副作用。以上藥物不能與左旋多巴合用132023/8/8藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔基142023/9/27（二）左旋多巴的增效藥氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑司來(lái)吉蘭兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)抑制藥硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋142023/8/8（二）左旋多巴的增效藥氨基酸脫羧酶（AD152023/9/27氨基酸脫羧酶（AADC)抑制藥卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）

外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。152023/8/8氨基酸脫羧酶（AADC)抑制藥162023/9/27信尼麥（sinemet，心寧美）

左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）

左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)提高左旋多巴療效（增效）減少外周副作用減少左旋多巴用量（70~80%）162023/8/8信尼麥（sinemet，心寧美）172023/9/27單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）司來(lái)吉蘭（Selegiline）與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開-關(guān)”現(xiàn)象消失。是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中·OH自由基的形成，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。172023/8/8單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）182023/9/27（三）多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭（溴麥角環(huán)肽，bromocriptine）

DA受體激動(dòng)劑，激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗及黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，用于回乳，催乳素分泌過(guò)多癥

--抑制催乳素分泌肢端肥大癥

--抑制生長(zhǎng)素分泌帕金森病

--療效與左旋多巴相似182023/8/8（三）多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭（溴麥角環(huán)192023/9/27（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。機(jī)理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹?dòng)DA受體起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。抗病毒作用抗甲型流感病毒192023/8/8（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amant202023/9/27二、抗膽堿藥苯海索（安坦）阻斷中樞M受體，抑制黑質(zhì)-紋狀體通路Ach作用；抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩較差；主要用于輕癥和不能耐受左旋多巴的病人；也用于吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐外系反應(yīng)202023/8/8二、抗膽堿藥苯海索（安坦）212023/9/27第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）大約占老年癡呆癥的70%。表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。隨著社會(huì)人口的老齡化，AD的影響日益凸顯。病理特征腦組織萎縮、海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失。主要由于細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)后期主要為中樞一些部位膽堿能功能不足212023/8/8第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥222023/9/27治療藥物膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊，加蘭他敏，石杉?jí)A甲M受體激動(dòng)藥占諾美林大腦功能恢復(fù)藥（促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管改善微