抗抑郁藥對(duì)妊娠和哺乳的影響

抗抑郁藥對(duì)妊娠和哺乳的影響發(fā)表時(shí)間：2009-09-29發(fā)表者：喻東山(訪問(wèn)人次：1462)抗抑郁藥對(duì)妊娠和哺乳的影響

女性抑郁癥緩解后，常需繼續(xù)服抗抑郁藥，如想妊娠，要考慮藥物對(duì)胎兒的不良影響；妊娠抑郁需用抗抑郁藥治療，要考慮藥物對(duì)胎兒的不良影響；產(chǎn)后母親繼續(xù)服抗抑郁藥，要考慮哺乳對(duì)嬰兒的不良影響，本文將綜述抗抑郁藥對(duì)妊娠和哺乳的影響。

一．妊娠前2周

妊娠前2周內(nèi)服有害藥物，可致卵子死亡，但不致畸。妊娠前2周內(nèi)服三環(huán)抗抑郁藥（TCAs）、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林或氟伏沙明，不增加胎兒死亡率。

二．妊娠頭3月

㈠致畸

⒈基礎(chǔ)致畸率：妊娠婦女即使不服藥，也有2%～4%的嬰兒重性畸形[1]。如連輕微畸形也算在內(nèi)，則高達(dá)7%～10%。服藥組重性致畸率如在2%～4%以內(nèi)，則認(rèn)為該藥無(wú)致畸效應(yīng)。

⒉安全分類：按照妊娠期服藥安全性，美國(guó)食品藥品管理局將藥物分為5類：A類是人類對(duì)照研究顯示無(wú)危險(xiǎn)性；B類是人類無(wú)危險(xiǎn)性證據(jù)（即人類資料無(wú)危險(xiǎn)，但動(dòng)物資料陽(yáng)性，或只是動(dòng)物資料無(wú)危險(xiǎn)性）；C類是危險(xiǎn)性不能被排除（即缺乏人類資料，動(dòng)物研究陽(yáng)性或缺乏）；D類是有危險(xiǎn)性證據(jù)（人類資料顯示有危險(xiǎn)性，益處可能大于危險(xiǎn)性）；X類是妊娠期禁用該藥（人類和動(dòng)物資料均為陽(yáng)性）。

⒊藥物安全性：妊娠頭3月內(nèi)胎兒器官正在形成，此間服藥可能引起胎兒器官畸形。大規(guī)模研究證明，胎兒暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在5-羥色胺回收抑制劑（SRIs）與TCAs之間，致畸率也無(wú)顯著差異[2]。盡管最近資料表明，妊娠婦女服選擇性5-羥色胺回收抑制劑（SSRIs），胎兒致畸率中度增加[3]，但美國(guó)食品藥品管理局仍將抗抑郁藥歸為C類妊娠藥物（除帕羅西汀外）。

⒋帕羅西?。好绹?guó)和瑞典流行學(xué)資料證明，妊娠頭3月服帕羅西汀，胎兒房間隔缺損率是不服藥的2.0倍（2%：1%）[4]，室間隔缺損率是不服藥的1.5倍（1.5%：1%）[3]。美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)定，妊娠頭3個(gè)月服帕羅西汀增加心臟畸形率，故將帕羅西汀由C類改為D類妊娠藥物[4，5]。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦，準(zhǔn)備妊娠或妊娠婦女避免用帕羅西汀，如妊娠早期已服帕羅西汀，4～4.5個(gè)月時(shí)應(yīng)做胎兒超聲心動(dòng)圖檢查[3]。

⒌假定機(jī)制：在SSRIs中，帕羅西汀增加5-HT能最強(qiáng)，5-HT收縮子宮血管，收縮子宮肌肉，導(dǎo)致胎盤(pán)供血不足，引起胎兒心臟發(fā)育畸形。如果該假說(shuō)成立，則其他SSRIs只要?jiǎng)┝孔銐虼?，也?huì)引起心臟發(fā)育畸形。但目前未發(fā)現(xiàn)其他SSRIs引起心臟發(fā)育畸形。

⒍其他SSRIs：⑴氟西汀：前瞻性研究評(píng)價(jià)了1400多例服氟西汀的妊娠婦女，發(fā)現(xiàn)不增加胎兒畸形率。另一研究發(fā)現(xiàn)，暴露氟西汀與3種輕度異常相關(guān)聯(lián)[3]。⑵舍曲林：147例妊娠婦女服舍曲林，無(wú)1例嬰兒畸形[3]。⑶西酞普蘭：瑞典登記了375例服西酞普蘭的妊娠婦女，發(fā)現(xiàn)新生兒無(wú)明顯畸形。⑷艾司西酞普蘭：尚無(wú)資料可用，因它是西酞普蘭的S-對(duì)映體，故可參照西酞普蘭的安全資料使用[3]。

⒎非SSRIs：⑴文拉法辛：150例妊娠頭3個(gè)月婦女服文拉法辛，不增加致畸率[3]。⑵米氮平：104例妊娠婦女服米氮平，不增加致畸率[3]。⑶安非他酮：2006年6月制造商登記了621例妊娠頭3個(gè)月婦女服安非他酮，心臟缺損率比其他抗抑郁藥高[3]。⑷曲唑酮：58例妊娠婦女服曲唑酮，不增加致畸率[3]。

㈡流產(chǎn)

⒈定義：妊娠不足28周（7個(gè)月），胎兒體重不足1000g而終止妊娠者，稱為流產(chǎn)。妊娠12周（3個(gè)月）以前流產(chǎn)者稱為早期流產(chǎn)，早期流產(chǎn)是先子宮流血，血塊刺激子宮收縮，導(dǎo)致腹痛；妊娠12周（3個(gè)月）至28周（7個(gè)月）流產(chǎn)者稱為晚期流產(chǎn)，晚期流產(chǎn)是先腹痛，然后胎盤(pán)剝離，導(dǎo)致下身流血。

⒉效應(yīng)：抗抑郁藥引起的流產(chǎn)率為12.4%，比基礎(chǔ)流產(chǎn)率（8.7%）高3.7%，相對(duì)危險(xiǎn)性為1.45[6]，不同抗抑郁藥之間并無(wú)顯著差異[6]。Djulus等給104例妊娠婦女服米氮平，比較其他抗抑郁藥組和不服藥組，米氮平和其他抗抑郁藥的流產(chǎn)率（分別為19%和17%）比不服藥組（11%）傾向?yàn)楦撸≒＞0.05）[6]。妊娠頭3個(gè)月暴露安非他酮的流產(chǎn)率也較高，因方法學(xué)限制，不能得出明確結(jié)論[3]。

⒊假定機(jī)制：⑴早期流產(chǎn)：SRIs抑制血小板5-羥色胺（5-HT）回收，血小板凝血作用減退，子宮易出血（表現(xiàn)下身流血），血塊刺激子宮收縮，引起腹痛；⑵晚期流產(chǎn)：SRIs增加5-HT能，5-HT促進(jìn)子宮收縮，引起腹痛；5-HT促進(jìn)子宮血管收縮，引起胎盤(pán)剝離，導(dǎo)致下身流血。

三．妊娠7～9個(gè)月

2004年10月美國(guó)食品藥品管理局警告，妊娠期服SRI和文拉法辛，可引起早產(chǎn)、出生體重減輕、新生兒中毒和持續(xù)肺高壓[2]。美國(guó)食品藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已警告，妊娠7～9個(gè)月服SSRIs，生出的新生兒有撤藥綜合征可能性。

㈠早產(chǎn)及其相關(guān)問(wèn)題

早產(chǎn)是指妊娠28周（7個(gè)月）～37周（9個(gè)月）分娩，新生兒出生體重為1000g～2499g。胎齡越小，體重越輕，各器官發(fā)育越不成熟，死亡率越高。

⒈早產(chǎn)：多數(shù)研究表明，妊娠婦女服SRI增加早產(chǎn)率[5]。例如，Djulus等給104例妊娠婦女服米氮平，發(fā)現(xiàn)米氮平組的早產(chǎn)率（10%）比正常對(duì)照組（2%）為高（P=0.04）[6]。

⒉假定機(jī)制：SRIs增加5-HT能，5-HT引起子宮血管收縮，子宮肌肉收縮，引發(fā)胎盤(pán)早期剝離，引發(fā)早產(chǎn)。

⒉減輕出生體重：早產(chǎn)傾向減輕出生體重。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女服SSRIs或5-羥色胺和去甲腎上腺素雙回收抑制劑（SNRI）的時(shí)間長(zhǎng)度而不是服用時(shí)點(diǎn)能縮短妊娠時(shí)間，減輕出生體重。另一項(xiàng)回顧性調(diào)查表明，產(chǎn)前服SSRIs，能增加早產(chǎn)兒的癲癇發(fā)作和死亡率[3]。

⒊遠(yuǎn)期精神發(fā)育：早產(chǎn)引起孩子⑴學(xué)習(xí)成績(jī)差：出生體重＜1500g者后來(lái)智商低，學(xué)習(xí)成績(jī)差，注意力差，能上高中和高中畢業(yè)的少[7]。⑵性格內(nèi)向：出生體重＜1500g的女性性格多內(nèi)向[7]。⑶抑郁癥：出生體重＜2500g比＞2500g者的抑郁癥狀和抑郁癥多[7]。

㈡行為綜合征

新生兒行為綜合征包括新生兒撤藥綜合征和中毒綜合征，臨床上，兩者交叉重合，難以區(qū)分，統(tǒng)診斷為行為綜合征。輕者不處理，重者支持治療，2周內(nèi)消退[4]。

⒈撤藥綜合征：妊娠后期服SSRIs，30%的新生兒有撤藥綜合征，而妊娠早期服SSRIs，僅6%～9%的新生兒有撤藥綜合征[3]。撤藥綜合征表現(xiàn)與藥理效應(yīng)相反，主要為過(guò)度喚醒癥狀（一過(guò)性極度煩躁不安、激惹、過(guò)度哭鬧、睡眠困難和心動(dòng)過(guò)速）。當(dāng)氯硝安定聯(lián)合帕羅西汀時(shí)，反而加重撤藥綜合征[3]。

⒉中毒綜合征：妊娠7～9個(gè)月服SRIs，中毒表現(xiàn)與藥理效應(yīng)一致，包括錐體外系癥狀（震顫、痙攣和肌張力增高）、呼吸窘迫、進(jìn)食時(shí)紫紺、黃疸和低血糖。妊娠期服氯丙咪嗪或文拉法辛，偶見(jiàn)新生兒癲癇發(fā)作；服TCAs，偶見(jiàn)新生兒麻痹性腸梗阻和尿潴留，都看作是中毒癥狀。

有關(guān)臍帶血藥濃度/母體血藥濃度的比值，氟西汀比舍曲林和帕羅西汀高；分娩后頭2天嬰兒的氟西汀和去甲氟西汀血濃度比帕羅西汀或舍曲林高[3]。提示氟西汀比舍曲林和帕羅西汀更易感中毒綜合征。氟西汀比舍曲林和帕羅西汀的半衰期長(zhǎng)，故氟西汀比舍曲林和帕羅西汀不易感撤藥綜合征。

㈢持續(xù)肺高壓

⒈機(jī)率：肺高壓定義為肺動(dòng)脈壓靜息時(shí)＞25mmHg，活動(dòng)時(shí)＞30mmHg，普通美國(guó)嬰兒的肺高壓率為1‰～2‰，妊娠婦女服抗抑郁藥，生出的嬰兒肺高壓率為5‰～10‰，是普通嬰兒的5倍，持續(xù)肺高壓導(dǎo)致血氧不足，可危及生命。

⒉假定機(jī)制：SRIs增加5-HT能，5-HT損傷肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，毛細(xì)血管通透性增加，出生后肺擴(kuò)張，肺組織水分增加，肺血管阻力增大，引起肺動(dòng)脈持續(xù)高壓。

㈣不影響發(fā)育

抗抑郁藥本身不影響發(fā)育。一方面，55例妊娠期服氟西汀的母-嬰組比服TCAs的母-嬰組和不服藥組，孩子到16～86個(gè)月（約1～7歲）時(shí)智商無(wú)顯著差異[3]；另一方面，妊娠期服TCAs或SSRIs，孩子到15～71個(gè)月（約1～6歲）時(shí)氣質(zhì)發(fā)育無(wú)損害[5]。

四．抑郁的對(duì)策

1．妊娠前輕性抑郁：妊娠前輕性抑郁可用人際心理治療或認(rèn)知行為治療，2．以促進(jìn)抗抑郁藥逐漸減量，3．停藥后再妊娠。但應(yīng)告訴病人，4．停藥會(huì)增加復(fù)5．燃率，6．復(fù)7．燃可引起抑郁慢性化或反復(fù)8．發(fā)作，9．甚至發(fā)展為難治性抑郁。

⒉妊娠前反復(fù)發(fā)作性抑郁癥或難治性抑郁癥：Howard等病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，分娩前1年患抑郁癥，后來(lái)嬰兒突然死亡綜合征發(fā)生率增加[8]。故抑郁癥緩解至少1年后，才考慮妊娠。妊娠期如不服抗抑郁藥，抑郁復(fù)燃率75%，如服抗抑郁藥，抑郁復(fù)燃率26%[3]，即不服藥是服藥抑郁復(fù)燃率的3倍，而妊娠期發(fā)抑郁，后來(lái)嬰兒突然死亡綜合征的率也增加[8]，故反復(fù)發(fā)作性抑郁癥或難治性抑郁癥婦女即使抑郁緩解1年后妊娠，仍要維持服抗抑郁藥。

妊娠用藥注意：⑴安全：可換成對(duì)生殖較安全的藥物（如氟西汀和TCAs）。如果該病人只對(duì)生殖安全有限的藥物（如文拉法辛和安非他酮）有效，則只能予以維持，以免復(fù)燃；⑵單用：盡可能不聯(lián)合用藥，如既抑郁又失眠，可選一種鎮(zhèn)靜性TCAs，而不是SSRIs聯(lián)合曲唑酮或苯二氮卓類藥物；⑶增量：妊娠時(shí)血漿體積增加，肝腎功能增強(qiáng)，TCAs血濃度降至妊娠前的65%，故此時(shí)應(yīng)增量而不是減量。同理，SSRIs也應(yīng)增量而不是減量。但在臨床上，只要無(wú)病情波動(dòng)，醫(yī)生不會(huì)主動(dòng)增量。

⒊妊娠抑郁：又稱產(chǎn)前抑郁，如不有效治療，可損害產(chǎn)前護(hù)理，增加產(chǎn)科并發(fā)癥危險(xiǎn)性，惡化產(chǎn)后自我服藥和物質(zhì)濫用，損害母親-嬰兒的心理聯(lián)結(jié)[3]。損害孩子的認(rèn)知和語(yǔ)言發(fā)育[9]。

妊娠抑郁可先用人際心理治療或認(rèn)知行為治療，無(wú)效則改用抗抑郁藥治療，常選SSRIs和SNRIs，其中舍曲林在妊娠和哺乳期有相當(dāng)好的安全記錄，可優(yōu)先選用；TCAs雖很有效，但不良反應(yīng)多，應(yīng)限用；動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期服單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）限制胎兒生長(zhǎng)[3]，故只能臨近分娩時(shí)使用。

⒋產(chǎn)前停藥？有人支持，產(chǎn)前幾天或幾周停用抗抑郁藥，使新生兒中毒危險(xiǎn)性降至最低。也有人反對(duì)，說(shuō)產(chǎn)前停藥導(dǎo)致75%的反復(fù)發(fā)作性抑郁癥復(fù)燃，而產(chǎn)前不停藥的新生兒中毒率很低。喻東山認(rèn)為，產(chǎn)前2周可適當(dāng)減藥，以衰減新生兒的撤藥或中毒綜合征，一旦有復(fù)燃跡象，就恢復(fù)原量。

五．哺乳

⒈重要性：美國(guó)兒科學(xué)會(huì)、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)和美國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)指出，嬰兒第一年的唯一營(yíng)養(yǎng)形式是乳汁[10]。哺乳還能增加?jì)雰旱挚沽?，?qiáng)化母-嬰心理聯(lián)系。Kramer等（2008）登記了17046例健康哺乳嬰兒，其中13899（81.5%）隨訪了6.5年，用韋氏智測(cè)縮略量表評(píng)定智商，請(qǐng)教師評(píng)定其學(xué)習(xí)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)和專用哺乳改善了6.5歲時(shí)的智商和學(xué)習(xí)能力[11]。故只要可能，應(yīng)鼓勵(lì)婦女哺乳。

⒉暴露藥量：哺乳期服藥經(jīng)母體腸道到母體血液，再經(jīng)母體乳汁到嬰兒腸道，終至嬰兒血液；而妊娠期服藥經(jīng)母體腸道到母體血液，遂至胎兒血液，故哺乳期嬰兒比妊娠期胎兒吸收的藥量低得多，一些病例的血藥濃度低的簡(jiǎn)直測(cè)不出[3]。美國(guó)兒科藥物協(xié)會(huì)宣稱，服SRIs的母親可以哺乳。

⒊比其他精神藥物：人類乳汁的抗抑郁藥和抗精神病藥濃度以每毫升毫微克（10-9克）計(jì)，抗抽搐藥濃度以每毫升微克（10-6克）計(jì)，故經(jīng)乳汁傳遞時(shí)，嬰兒攝入的抗抑郁藥量與抗精神病藥量為同一數(shù)量級(jí)，但比抗抽搐藥量低得多。

⒋SSRIs:⑴氟西?。悍魍〉哪赣H哺乳，嬰兒的氟西汀血藥濃度是常用抗抑郁藥中最高的，但190例被哺乳的嬰兒僅10例有不良反應(yīng)，且不嚴(yán)重。另一研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乳汁吸收氟西汀的嬰兒可有腹痛和多動(dòng)。多數(shù)研究根本未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。⑵帕羅西汀和舍曲林：Weissman對(duì)57項(xiàng)研究薈萃分析推斷，哺乳婦女寧可選擇帕羅西汀和舍曲林，因?yàn)樗鼈冊(cè)趮雰貉褐袔缀鯔z不出[3]。⑶西酞普蘭和艾司西酞普蘭：服西酞普蘭的母親哺乳，嬰兒可檢出血藥濃度。服西酞普蘭的母親哺乳，1例報(bào)告嬰兒有睡眠障礙。艾司西酞普蘭尚無(wú)資料可用，該藥是西酞普蘭的S-對(duì)映體，可參照西酞普蘭的安全性資料使用[3]。

⒌非SSRIs：⑴文拉法辛：母親服文拉法辛哺乳，嬰兒的文拉法辛及其代謝物血藥濃度很低，未見(jiàn)不良反應(yīng)[3]。⑵安非他酮：迄今尚無(wú)報(bào)告哺乳期服安非他酮的問(wèn)題，如果服安非他酮已有效，哺乳期不推薦換藥[3]。⑶圣約翰草：5例母親服圣約翰草300mg一日三次，其主要活性代謝物貫葉金絲桃素（hyperforin）的乳汁濃度很低，2例嬰兒的貫葉金絲桃素血濃度為檢測(cè)極限（0.1μg/L），乳汁/血漿比率0.04～0.13，母嬰均無(wú)不良反應(yīng)[12]。常用精神藥物的哺乳安全性見(jiàn)表1。

表1常用精神藥物的哺乳安全性[3]

藥物暴露的嬰兒數(shù)達(dá)峰時(shí)間（h）Hale的評(píng)定美國(guó)兒科協(xié)會(huì)的評(píng)定

氟西汀2026～8中度安全/較安全不知道，但有顧慮

帕羅西汀1052～8較安全不知道，但有顧慮

舍曲林1806～8較安全不知道，但有顧慮

西酞普蘭692～4中度安全未評(píng)定

安非他酮172中度安全不知道，但有顧慮

鋰321～2可能有危險(xiǎn)可有顯著不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)小心使用

丙戊酸鈉381～4較安全通常適合哺乳

卡馬西平514較安全通常適合哺乳