生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件

核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnucleicacidandnucleotidesmetabolism)一、核酸和核苷酸的分解代謝二、核苷酸的生物合成核酸的降解和核苷酸代謝(Degradationofnuc1核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝核酸營(yíng)養(yǎng)與核酸代謝2NitrogenousBasesPlanar,aromatic,andheterocyclicDerivedfrompurineorpyrimidineNitrogenousBasesPlanar,aroma3StructureofNucleotideBasesStructureofNucleotideBases4Sugars

D-Riboseand2’-Deoxyribose*Lacksa2’-OHgroupSugarsD-Rib5NucleosidesResultfromlinkingoneofthesugarswithapurineorpyrimidinebasethroughanN-glycosidiclinkagePurinesbondtotheC1’carbonofthesugarattheirN9atomsPyrimidinesbondtotheC1’carbonofthesugarattheirN1atomsNucleosidesResultfromlinking6PhosphateGroupsMono-,di-ortriphosphatesPhosphateGroupsMono-,di-or7PhosphatescanbebondedtoeitherC3orC5atomsofthesugarPhosphatescanbebondedtoei8NucleotidesResultfromlinkingoneormorephosphateswithanucleosideontothe5’endofthemoleculethroughesterificationNucleotidesResultfromlinking9NucleotidesDNA(deoxyribonucleicacid)isapolymerofdeoxyribonucleotidesBothdeoxy-andribonucleotidescontainAdenine,GuanineandCytosineRibonucleotidescontainUracilDeoxyribonucleotidescontainThymineMonomersfornucleicacidpolymersNucleosideTriphosphatesareimportantenergycarriers(ATP,GTP)ImportantcomponentsofcoenzymesFAD,NAD+andCoenzymeANucleotidesDNA(deoxyribonucle10FADNADCoenzymeA：3-磷酸-ADP-泛酰-巰基乙胺巰基乙胺泛酸ADPFADNA11Nucleosides:Purinenucleosidesendin“-sine”Adenosine,GuanosinePyrimidinenucleosidesendin“-dine”Thymidine,Cytidine,UridineNucleotides:Startwiththenucleosidenamefromaboveandadd“mono-”,“di-”,or“triphosphate”AdenosineMonophosphate,CytidineTriphosphate,DeoxythymidineDiphosphateNucleosides:121909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解單位是核苷酸。1961年，美國(guó)生化學(xué)家JoanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)中也得到了腺嘌呤。后來(lái)，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。核酸分解與合成背景知識(shí)1909-1934年，美國(guó)生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解13早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種不同的含氮廢物，即NH2、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來(lái)自天冬氨酸，N3和N9來(lái)自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過(guò)程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。核酸分解與合成背景知識(shí)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種141964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類(lèi)似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤15核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體核苷酸衍生物是許多生物合成的活性中間物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分別是糖原和磷酸甘油酯合成的中間物ATP是生物能量代謝中通用的高能化合物腺苷酸是三種重要輔酶的組分某些核苷酸是代謝的調(diào)節(jié)物質(zhì)。如：cAMP和cGMP是許多激素引起的胞內(nèi)信使核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前體16

1核酸的酶促降解

核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、限制性內(nèi)切酶

2核苷酸的降解3核苷酸的合成（1）核糖核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑嘧啶核苷酸的合成：從頭合成和補(bǔ)救途徑（2）脫氧核糖核苷酸的生物合成核糖核苷酸的還原脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代謝1核酸的酶促降解核酸的降解和核苷酸17第一部分核酸的解聚作用第一部分18

動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來(lái)分解核蛋白和核酸類(lèi)物質(zhì)，以獲得各種核苷酸。（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)，并且只能對(duì)核糖核苷起作用，對(duì)脫氧核糖核苷不起作用。）（核苷磷酸化酶存在廣泛）核酸的酶促降解動(dòng)物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來(lái)分解核蛋白和核19核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤核苷水解酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）核糖-1-磷酸脫氧核糖-1-磷酸核糖-5-磷酸磷酸戊糖途徑醛縮酶乙醛甘油醛-3-磷酸核酸的酶促降解磷酸單酯酶核糖核酸核酸酶單核苷酸核苷嘧啶/嘌呤20核酸酶1、核酸酶的分類(lèi)（1）根據(jù)對(duì)底物的專(zhuān)一性分為（2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸酶1、核酸酶的分類(lèi)（1）根據(jù)對(duì)底物的21核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下核苷酸。脫氧核糖核酸外切酶：只作用DNA核糖核酸外切酶:只作用于RNA核酸內(nèi)切酶：從核酸分子內(nèi)部切斷3’,5’-磷酸二酯鍵。限制性內(nèi)切酶：在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)存在的一類(lèi)能識(shí)別并水解外源雙鏈DNA的核酸內(nèi)切酶，可用于特異切割DNA，常作為工具酶。核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3’端或5’端），逐個(gè)水解下22外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′

p

p

p

pOHB

p

p

p

p3′BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶（5′端外切得3’－核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶（3′端外切得5’－核苷酸）2、核酸酶的作用特點(diǎn)外切核酸酶對(duì)核酸的水解位點(diǎn)5′ppppOHBpp23限制性內(nèi)切酶

類(lèi)型

命名

意義

原核生物中存在著一類(lèi)能識(shí)別外源DNA雙螺旋中4-8個(gè)堿基對(duì)所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對(duì)稱(chēng)性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解DNA雙螺旋鏈的酶分子，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類(lèi)酶稱(chēng)為限制性內(nèi)切酶（restrictionendonuclease）。限制性內(nèi)切酶類(lèi)型原核生物中存在著一類(lèi)能識(shí)別外源D24生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件25

限制性內(nèi)切酶名稱(chēng)的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬名的第一個(gè)字母，用大寫(xiě)名稱(chēng)的第二、三個(gè)字母取自該細(xì)菌種名的頭二個(gè)字母，用小寫(xiě)字母

如果該細(xì)菌還有不同的株系，則另加第四個(gè)代表株系的字母或數(shù)字；最后是用羅馬字大寫(xiě)的數(shù)字，代表同一菌株中不同限制性內(nèi)切酶的編號(hào)。

限制性內(nèi)切酶名稱(chēng)的第一個(gè)字母取自獲得此內(nèi)切酶的細(xì)菌屬26限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：EcoRI，這是從大腸桿菌（E.coli）R菌珠中分離出的一種限制性內(nèi)切酶如HindⅢ代表從流感噬血桿菌d株（Haemophilusinfluenzae）中分離到的第三種內(nèi)切酶。限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號(hào)屬名種名株名例：E27核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在，催化反應(yīng)是可逆的。核苷水解酶主要存在于植物與微生物中，并且只針對(duì)核糖核苷，對(duì)脫氧核糖核苷是無(wú)作用的，反應(yīng)是不可逆的。核苷酸的降解核苷磷酸化酶普遍存在，催化反應(yīng)是可逆的。28第二部分堿基的分解代謝第二部分29嘌呤堿的分解

PurineCatabolism不同動(dòng)物嘌呤代謝的產(chǎn)物

靈長(zhǎng)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)：尿酸其他哺乳動(dòng)物、軟體動(dòng)物：尿囊素硬骨魚(yú)：尿囊酸軟骨魚(yú)和兩棲類(lèi)：尿素大多數(shù)海洋無(wú)脊椎動(dòng)物：氨和CO2

（如甲殼類(lèi)動(dòng)物）Allpurinedegradationleadstouricacid(butitmightnotstopthere)嘌呤堿的分解

PurineCatabolism不同動(dòng)物嘌呤30嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。脫氨反應(yīng)也可以在核苷或核苷酸的水平上進(jìn)行，在動(dòng)物組織中腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶和腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性極高。嘌呤堿的分解嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。嘌呤堿的31嘌呤堿基的脫氨嘌呤堿基的脫氨32嘌呤的降解

腺嘌呤鳥(niǎo)嘌呤H2OH2ONH3NH3

次黃嘌呤黃嘌呤H2O+O2H2O2H2O+O2

H2O2

尿囊素

尿酸H2OCO2+H2O22H2O+O2

尿囊酸

尿素

+乙醛酸H2O

4NH3+2CO2腺嘌呤脫氨酶鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶嘌呤的降解腺嘌呤鳥(niǎo)33嘌呤的分解代謝黃嘌呤氧化酶嘌呤的分解代謝黃嘌呤氧化酶34尿酸的進(jìn)一步分解尿酸氧化酶尿酸的進(jìn)一步分解尿酸氧化酶35AdenosineDegradationAdenosineDegradation36生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件37生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件38ACASESTUDY:GOUTA45-year-oldmanawokefromsleepwithapainfulandswollenrightgreattoe.Onthepreviousnighthehadeatenamealoffriedliverandonions,afterwhichhemetwithhispokergroupanddrankanumberofbeers.Hesawhisdoctorthatmorning,“goutyarthritis”wasdiagnosed,andsometestswereordered.Hisserumuricacidlevelwaselevatedat8.0mg/L(NL<7.0mg/L).Themanrecalledthathisfatherandhisgrandfather,bothofwhomwerealcoholics,oftencomplainedofjointpainandswellingintheirfeet.ACASESTUDY:GOUTA45-year-o39ACASESTUDY:GOUTThedoctorrecommendedthatthemanuseNSAIDsforpainandswelling,increasehisfluidintake(butnotwithalcohol)andrestandelevatehisfoot.Healsoprescribedallopurinol(別嘌呤醇).Afewdayslatertheconditionhadresolvedandallopurinolhadbeenstopped.Arepeaturicacidlevelwasobtained(7.1mg/L).Thedoctorgavethemansomeadviceregardinglifestylechanges.ACASESTUDY:GOUTThedoctor40GoutImpairedexcretionoroverproductionofuricacid尿酸排泄的削弱與過(guò)量產(chǎn)生Uricacidcrystalsprecipitateintojoints(GoutyArthritis),kidneys,ureters(stones)Xanthineoxidase（黃嘌呤氧化酶）inhibitorsinhibitproductionofuricacid,andtreatgoutAllopurinoltreatment–hypoxanthineanalogthatbindstoXanthineOxidasetodecreaseuricacidproductionGoutImpairedexcretionorover41生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件42ALLOPURINOLISAXANTHINEOXIDASEINHIBITOR

ASUBSTRATEANALOGISCONVERTEDTOANINHIBITOR,INTHISCASEA“SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動(dòng)物內(nèi)臟、魚(yú)類(lèi)ALLOPURINOLISAXANTHINEOXID43生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件44治療痛風(fēng)新藥研發(fā)治療痛風(fēng)新藥研發(fā)45飲酒與痛風(fēng)酒精在體內(nèi)代謝產(chǎn)生乳酸，而血液乳酸水平的提高將抑制腎臟對(duì)尿酸的排泄。啤酒中含有大量的嘌呤，飲酒相當(dāng)于攝入了高嘌呤食物。饑餓狀態(tài)下，體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)可增加尿酸的形成進(jìn)而影響尿酸的水平。機(jī)理：治療：采取有效的藥物治療合理控制飲食多吃堿性食物和蔬菜少喝啤酒多飲水，少喝湯（湯里存在大量的嘌呤）規(guī)律而健康的生活習(xí)慣適當(dāng)參加體育及戶外運(yùn)動(dòng)飲酒與痛風(fēng)酒精在體內(nèi)代謝產(chǎn)生乳酸，而血液乳酸水平的提高將抑制46AdenosineDeaminaseDeficiencyInpurinedegradation,adenosineinosineEnzymeisAdenosineDeaminase(ADA)ADAdeficiencyresultsinSCIDSevereCombinedImmunodeficiencySelectivelykillslymphocytesBothB-andT-cellsMediatemuchofimmuneresponseAdenosineDeaminaseDeficiency47腺苷脫氨酶缺乏癥Adenosinedeaminasedeficiency(ADA)：一種嚴(yán)重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細(xì)胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。

腺苷脫氨酶缺乏癥Adenosinedeaminasede48嘧啶的分解代謝嘧啶的分解代謝49胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝

胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶β-脲基丙酸β-丙氨酸胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胞嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶β-脲基丙酸50胸腺嘧啶的分解代謝β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸二氫胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶的分解代謝β-脲基異丁酸51胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATCA糖異生胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-52胸腺嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝53生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件54生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件55甲基丙酰半醛甲基丙酰半醛56第三部分核苷酸的生物合成第三部分57嘌呤核糖核苷酸的生物合成嘌呤核糖核苷酸的生物合成58Bases/Nucleosides/Nucleotides

BaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)Bases/Nucleosides/Nucleotides59概述：從頭合成基本途徑半合成（補(bǔ)救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖）核糖核苷酸分解的現(xiàn)成嘌呤、嘧啶ATP概述：（CO2/NH3/AA/戊糖）60核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脫氧核苷酸輔酶RNA核苷堿基脫氧核苷DNA補(bǔ)救途徑從頭合成核苷酸合成的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脫61嘌呤核苷酸環(huán)上原子來(lái)源嘌呤核糖核苷酸的合成嘌呤核苷酸環(huán)上原子來(lái)源嘌呤核糖核苷酸的合成62次黃嘌呤核苷酸的合成

各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（denovosynthesispathway）。次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。次黃嘌呤核苷酸的合成各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃63嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝谷氨酰胺提供N9甘氨酸提供C4，5和N7嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝谷氨酰胺提供N9甘氨酸提64嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝一碳單位提供C8谷氨酰胺提供N3N10-甲酰FH4嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝一碳單位提供C8谷氨酰胺65嘌呤核苷酸的合成代謝CO2提供C6天冬氨酸提供N1一碳單位提供C2嘌呤核苷酸的合成代謝CO2提供C6天冬氨酸提供N1一碳單位提66嘌呤核苷酸的合成代謝天冬氨酸提供C6上的氨基谷氨酰胺提供C2上的氨基嘌呤核苷酸的合成代謝天冬氨酸提供C6上的氨基谷氨酰胺提供C267ATP和GTP的合成嘌呤核苷酸的合成代謝ATP和GTP的合成嘌呤核苷酸的合成代謝68核苷酸合成的補(bǔ)救途徑

生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從頭合成”（denovosynthesis）核苷酸外，還能利用預(yù)先形成的堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱(chēng)為“補(bǔ)救途徑”（salvagepathway）。核苷酸合成的補(bǔ)救途徑生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從69嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。（A）（B）嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷70嘌呤核苷酸的合成代謝PRPP補(bǔ)救途徑5－磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤核苷酸的合成代謝PRPP補(bǔ)救途徑5－磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤71嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開(kāi)始的，在ATP參與下先形成PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸)嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2提供N和C，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體

嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷72嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)①別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制；②③受終產(chǎn)物抑制受終產(chǎn)物抑制嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)①別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制；②③受終產(chǎn)物73生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件74NucleotideMetabolismPURINERIBONUCLEOTIDES:formeddenovoi.e.,purinesarenotinitiallysynthesizedasfreebasesFirstpurinederivativeformedisInosineMono-phosphate(IMP)ThepurinebaseishypoxanthineAMPandGMPareformedfromIMPNucleotideMetabolismPURINERI75生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件76Denovosynthesis5-磷酸核糖胺,PRADenovosynthesis5-磷酸核糖胺,PRA77甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸78甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸79甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸805-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑核苷酸81生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件825-氨基-4-羧酸咪唑核苷酸5-氨基-4-羧酸咪唑核苷酸835-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)845-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰855-甲酰胺-4-氨甲酰咪唑核苷酸5-甲酰胺-4-氨甲酰咪唑核苷酸86生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件87SynthesisofAMPandGMPSynthesisofAMPandGMP88生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件89延胡索酸延胡索酸90生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件91生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件92kinaseADPkinaseADPATPATPADPAMPATPkinaseGDPkinaseADPGTPATPADPGMPATPkinaseADPkinaseADPATPATPADPAMP93PurineSalvageAdeninephosphoribosyltransferase(APRT)

Adenine+PRPPAMP+PPiHypoxanthine-Guaninephosphoribosyltransferase(HGPRT)Hypoxanthine+PRPPIMP+PPiGuanine+PRPPGMP+PPi

(NOTE:THESEAREALLREVERSIBLEREACTIONS)

PurineSalvageAdeninephosphor94PurineNucleotideSynthesis

ataGlanceATPisinvolvedin6stepsPRPPinthefirststepofPurinesynthesisisalsoaprecursorforPyrimidineSynthesis,HisandTrpsynthesisPurineNucleotideSynthesis

a95RegulatoryControlofPurineNucleotideBiosynthesisGTPisinvolvedinAMPsynthesisandATPisinvolvedinGMPsynthesis(reciprocalcontrolofproduction)PRPPisabiosynthetically“central”moleculeRateofAMPproductionincreaseswithincreasingconcentrationsofGTP;rateofGMPproductionincreaseswithincreasingconcentrationsofATPRegulatoryControlofPurineN96IntracellularPurineCatabolismNucleotidesbrokenintonucleosidesbyactionof5’-nucleotidase(hydrolysisreactions)Purinenucleosidephosphorylase(PNP)InosineHypoxanthineXanthosineXanthineGuanosineGuanineRibose-1-phosphatesplitsoffCanbeisomerizedtoribose-5-phosphateAdenosineisdeaminatedtoInosine(ADA)IntracellularPurineCatabolis97IntracellularPurineCatabolismXanthineisthepointofconvergenceforthemetabolismofthepurinebasesXanthineUricacidXanthineoxidasecatalyzestworeactionsIntracellularPurineCatabolis98生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件99雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndrome

1964年首由Lesch和Nyhan二氏報(bào)道的一種先天性的代謝疾病。表現(xiàn)為血高尿酸癥、高度智力障礙、腦源性麻痹、自傷癥（自我咬傷）等的伴性遺傳性疾病。發(fā)病的本質(zhì)是基于組織中缺少與嘌呤有關(guān)的一種酶——次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對(duì)于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時(shí)，測(cè)定其尿中和血中的尿酸是必要的。雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndro100Lesch-NyhanSyndromeAdefectinproductionoractivityofHGPRT

Hypoxanthine-GuaninephosphoribosyltransferaseHypoxanthine+PRPPIMP+PPiCausesincreasedlevelofHypoxanthineandGuanine(

indegradationtouricacid)Causesgout-likesymptoms,butalsoneurologicalsymptomsspasticity,aggressiveness,self-mutilation痙攣具有侵略性自我傷害Firstneuropsychiatricabnormalitythatwasattributedtoasingleenzyme(神經(jīng)精神不正常)Lesch-NyhanSyndromeAdefecti101嘧啶核糖核苷酸的生物合成嘧啶核糖核苷酸的生物合成102

嘧啶核苷酸的嘧啶環(huán)是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。氨甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的嘧啶環(huán)是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。氨甲酰磷103嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）結(jié)合形成UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來(lái)。嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰104嘧啶環(huán)碳原子和氮原子的來(lái)源嘧啶核苷酸的合成代謝天冬氨酸嘧啶環(huán)碳原子和氮原子的來(lái)源嘧啶核苷酸的合成代謝天冬氨酸105氨基甲酰磷酸的合成CO2提供C2，Gln提供N3嘧啶核苷酸的合成代謝氨基甲酰磷酸的合成CO2提供C2，Gln提供N3嘧啶核苷酸的106乳清酸的合成嘧啶核苷酸的合成代謝乳清酸的合成嘧啶核苷酸的合成代謝107嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝108嘧啶核苷酸的合成代謝ATP提供能量嘧啶核苷酸的合成代謝ATP提供能量109嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞苷激酶胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑(A)(B)嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞110嘧啶核苷酸的合成代謝①②嘧啶核苷酸的合成代謝①②111PyrimidineRibonucleotideSynthesis

UridineMonophosphate(UMP)issynthesizedfirstCTPissynthesizedfromUTPPyrimidineringsynthesiscompletedfirst;thenattachedtoribose-5-phosphateN1,C4,C5,C6:AspartateC2:HCO3-N3:GlutamineamideNitrogenPyrimidineRibonucleotideSynt112PyrimidineSynthesisPyrimidineSynthesis113生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件114生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件115生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件116生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件117UMPSynthesisOverview2ATPsneeded:bothusedinfirststepOnetransfersphosphate,theotherishydrolyzedtoADPandPi2condensation:formcarbamoylaspartateanddihydroorotate(intramolecular)AttachmentofbasetoriboseringiscatalyzedbyOPRT;PRPPprovidesribose-5-PPPisplitsoffPRPP–irreversibleUMPSynthesisOverview2ATPsn118嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③CTP合成酶嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③119乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。是由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)(5)和(6)的雙功能酶(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OMP脫羧酶）)的基因缺陷所致。臨床用尿苷或胞苷治療。尿苷經(jīng)磷酸化可生成UMP，抑制CPSⅡ(氨基甲酰磷酸合成酶）活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而避免乳清酸在體內(nèi)的積累。乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

120OroticAciduriaCausedbydefectinproteinchainwithenzymeactivitiesoflasttwostepsofpyrimidinesynthesisIncreasedexcretionoforoticacidinurine

Symptoms:retardedgrowth;severeanemiaOnlyknowninheriteddefectinthispathway (allotherswouldbelethaltofetus)Treatwithuridine/cytidineOroticAciduriaCausedbydefec121生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件122生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件123脫氧核糖核苷酸的生物合成脫氧核糖核苷酸的生物合成124脫氧核糖核苷酸的合成

脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱(chēng)為核糖核苷酸還原酶。脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原125大腸桿菌核糖核苷酸還原酶

核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩個(gè)亞基組成，它們分開(kāi)時(shí)沒(méi)有活性，只有合在一起并有鎂離子存在時(shí)才有活性。R1亞基含有兩條相同的多肽鏈，每條多肽鏈上有兩個(gè)別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后影響對(duì)底物的特異性，另一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后調(diào)節(jié)酶的活性，每條肽鏈上還含有一對(duì)參與催化氧化還原反應(yīng)的巰基。每個(gè)R2亞基均含有參與催化氧化還原反應(yīng)的酪氨酸。大腸桿菌核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩126核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位點(diǎn)R1亞基R2亞基一對(duì)巰基和一個(gè)酪氨酸推進(jìn)UDP和CDP的還原推進(jìn)GDP和ADP的還原別構(gòu)效應(yīng)物核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位127硫氧還蛋白核糖核苷酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶硫氧還蛋白核糖核苷酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶128核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FADH2ATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H129FormationofDeoxyribonucleotidesoxidizedreducedFormationofDeoxyribonucleoti130核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過(guò)程核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過(guò)程131脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H++SerNADP++Gly

N5、N10—CH2—FH4FH2二氫葉酸還原酶Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-P脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+132COHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMPsynthaseFH2N5,N10-methyleneFH4FH4DHFRNADPH+H+NADP+dTMPkinasedTDPkinaseADPdTTPATPADPdTMPATPThymidylatesynthasemethylatesdUMPat5-positiontomakedTMPN5,N10-methyleneTHFis1-CdonorCOHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPCOHNCC-C133SynthesisoftheThymineNucleotidesSynthesisoftheThymineNucle134葉酸和四氫葉酸（FH4）葉酸四氫葉酸HH105N5，N10-CH2-FH4N5-CHO-FH4CH2CHO葉酸和四氫葉酸（FH4）葉酸四氫葉酸HH105N5，N10-135核苷酸合成的其他反應(yīng)AMP激酶核苷二磷酸激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶有4種針對(duì)不同NMP的激酶此酶特異性不強(qiáng)此酶可以使堿基與脫氧核苷上的堿基交換核苷酸合成的其他反應(yīng)AMP激酶核苷二磷酸激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶136

嘌呤類(lèi)似物（6-巰基嘌呤）：可抑制AMP、GMP的生成谷胺酰胺類(lèi)似物（氮雜絲氨酸）：可抑制IMP的合成中有谷胺酰胺參與的反應(yīng)葉酸類(lèi)似物（氨基喋呤、氨甲喋呤）：可抑制IMP合成中有四氫葉酸參與的反應(yīng)臨床上幾種抗癌藥物的作用機(jī)理嘌呤類(lèi)似物（6-巰基嘌呤）：可抑制AMP、GMP的生成臨床137嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物:8-氮雜次黃嘌呤NOHNNNHNSHNNNHNSHNNNHH2NNOHNNNHN6-巰基鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物:8-氮雜次黃嘌呤NOHNN138氨基酸類(lèi)似物抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸氨基酸類(lèi)似物抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng)H2N—C—CH2—139葉酸類(lèi)似物

抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨基喋呤R=CH3，氨甲喋呤NNH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氫葉酸葉酸類(lèi)似物抑制有一碳單位參與的反應(yīng)R=H，氨基喋呤R=C140核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜次黃嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤141甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTX（氨甲喋呤）MTX（氨甲喋呤）甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺==甲酰甘氨5-氨142

Analogsofpymidines/pymidinenucleosides:5-氟尿嘧啶5-Fu阿糖胞苷

Cytarabine

環(huán)胞苷Cyclocytidine

NNHOOFHHOH2CHHHOOHHHOCCCNNCONH2HOH2CHHOHHHOCCCNNCNH·HClOInhibitorsofpymidinessynthesisarecancerdrugsAnalogsofpymidines/pymidi143UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTM144DeoxyribonucleotideFormationPurine/PyrimidinedegradationarethesameforribonucleotidesanddeoxyribonucleotidesBiosyntheticpathwaysareonlyforribonucleotideproductionDeoxyribonucleotidesaresynthesizedfromcorrespondingribonucleotidesDeoxyribonucleotideFormationP145FormationofDeoxyribonucleotidesReductionof2’carbondoneviaafreeradicalmechanismcatalyzedby“RibonucleotideReductases”

E.coliRNRreducesribonucleosidediphosphates(NDPs)todeoxyribonucleosidediphosphates(dNDPs)Twosubunits:R1andR2AHeterotetramer:(R1)2and(R2)2invitro

FormationofDeoxyribonucleoti146生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件147RIBONUCLEOTIDEREDUCTASER1SUBUNITTwoallostericsitesSpecificitySiteActivitySiteFourredox-active–SHgroupsfromcysteinesR2SUBUNITTyr122radicalBinuclearFe(III)complexRIBONUCLEOTIDEREDUCTASER1SUB148TheR2dimerofribonucleotidereductase,withaTyrradicalandaFe3+-Fe3+binuclearcenter.TyrradicalFe3+-Fe3+TheR2dimerofTyrradicalFe3149MechanismofRibonucleotide

ReductaseReactionFreeRadicalInvolvementofmultiple–SHgroupsRRisleftwithadisulfidegroupthatmustbereducedtoreturntotheoriginalenzymeMechanismofRibonucleotide

R150Thioredoxin（硫氧還蛋白）PhysiologicreducingagentCyspaircanswapHatomswithdisulfideformed

regenerateoriginalenzymeThioredoxingetsoxidizedtodisulfideOxidizedThioredoxingetsreducedbythioredoxinreductasemediatedbyNADPH(finalelectronacceptor)Thioredoxin（硫氧還蛋白）Physiologic151生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件152生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件153生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件154生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件155生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件156生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件157生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件158ThymineFormationFormedbymethylatingdeoxyuridinemonophosphate(dUMP)

UTPisneededforRNAproduction,butdUTPnotneededforDNAIfdUTPproducedexcessively,wouldcausesubstitutionerrors(dUTPfordTTP)dUTPhydrolyzedbydUTPase(dUTPdiphosphohydrolase)todUMPmethylatedatC5toformdTMPrephosphorylatetoformdTTPThymineFormationFormedbymet159Tetrahydrofolate(THF)MethylationofdUMPcatalyzedbythymidylatesynthase

Cofactor:N5,N10-methyleneTHF（甲叉四氫葉酸）oxidizedtodihydrofolateTHFRegeneration:DHF+NADPH+H+

THF+NADP+

(enzyme:dihydrofolatereductase)THF+SerineN5,N10-methylene-THF+Glycine(enzyme:serinehydroxymethyltransferase)

Tetrahydrofolate(THF)Methylat160生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件161dUMPdTMPNADPH+H+NADP+SERINEGLYCINEREGENERATIONOFN5,N10METHYLENETETRAHYDROFOLATEDHFN5,N10–METHYLENE-THFTHFdihydrofolatereductaseserinehydroxymethyltransferasethymidylatesynthasedUMPdTMPNADPH+H+NADP+SERINEG162Anti-FolateDrugsCancercellsconsumedTMPquicklyforDNAreplicationInterferewiththymidylatesynthasetodecreasedTMPproduction(fluorodeoxyuridylate–irreversibleinhibitor)–alsoaffectsrapidlygrowingnormalcells(hairfollicles,bonemarrow,immunesystem,intestinalmucosa)Dihydrofolatereductasestepcanbestoppedcompetitively(DHFanalogs)Anti-Folates:Aminopterin（氨蝶呤）,methotrexate（甲氨蝶呤）,trimethoprim（甲氧芐啶）Anti-FolateDrugsCancercells163生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件164生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件165本章小結(jié)本章小結(jié)166核苷酸分解代謝嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。脫氨反應(yīng)也可以在核苷或核苷酸的水平上進(jìn)行，在動(dòng)物組織中腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶和腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性極高。Allpurinedegradationleadstouricacid(butitmightnotstopthere)核苷酸分解代謝嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去167生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件168GoutImpairedexcretionoroverproductionofuricacidUricacidcrystalsprecipitateintojoints(GoutyArthritis),kidneys,ureters(stones)Xanthineoxidase（黃嘌呤氧化酶）inhibitorsinhibitproductionofuricacid,andtreatgoutAllopurinoltreatment–hypoxanthineanalogthatbindstoXanthineOxidasetodecreaseuricacidproductionGoutImpairedexcretionorover169

ALLOPURINOLISAXANTHINEOXIDASEINHIBITOR

ASUBSTRATEANALOGISCONVERTEDTOANINHIBITOR,INTHISCASEA“SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動(dòng)物內(nèi)臟、魚(yú)類(lèi)

ALLOPURINOLISAXANTHINEOXI170腺苷脫氨酶缺乏癥Aadenosinedeaminasedeficiency(ADA)：一種嚴(yán)重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細(xì)胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。腺苷脫氨酶缺乏癥Aadenosinedeaminased171生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件172記住嘌呤核苷酸有兩條合成途徑。結(jié)合嘌呤核苷酸結(jié)構(gòu)與從頭合成途徑，說(shuō)出嘌呤核苷酸各元素或組件的材料來(lái)源。熟記二磷酸核苷還原生成脫氧嘌呤核苷酸。寫(xiě)出與嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有關(guān)的酶的名稱(chēng)、功能、酶缺陷相關(guān)的疾病結(jié)合嘌呤核苷酸合成途徑、調(diào)節(jié)，熟記嘌呤核苷酸抗代謝藥物作用機(jī)理及臨床意義熟記嘧啶核苷酸從頭合成的原料及合成調(diào)節(jié)。說(shuō)出嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成所需的酶及其催化的反應(yīng)。明白嘧啶核苷酸抗代謝藥物作用機(jī)理，記住嘧啶核苷酸分解代謝產(chǎn)物名稱(chēng)核苷酸和脫氧核苷酸的合成記住嘌呤核苷酸有兩條合成途徑。結(jié)合嘌呤核苷酸結(jié)構(gòu)與從頭合成途173Biosynthesis:Purinevs.Pyrimidinestartwithribose,buildonnitrogenbaseRegulatedbyGTP/ATPGeneratesIMPRequiresEnergybuildnitrogenbasethenaddedtoPRPPSynthesizedRegulatedbyUTPGeneratesUMP/CMPRequiresEnergyPurinePyrimidineBiosynthesis:Purinevs.Pyrim174ThemetabolicoriginofthenineatomsinthepurineringsystemN-1:

asparticacid

C-2:THF-onecarbonunitsN-3:glutamineC-4,C-5,N-7:glycine

C-6:CO2

C-8:THF-onecarbonunitsN-9:glutamineN-1C-2N-3C-6C-8N-9HN-7C-4C-5Themetabolicoriginoftheni175

各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（denovosynthesispathway）。次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成176嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開(kāi)始的，在ATP參與下先形成PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸)嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2提供N和C，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷177核苷酸合成的補(bǔ)救途徑

生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從頭合成”（denovosynthesis）核苷酸外，還能利用預(yù)先形成的堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱(chēng)為“補(bǔ)救途徑”（salvagepathway）。核苷酸合成的補(bǔ)救途徑生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從178嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑核苷磷酸化酶腺苷激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷179雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndrome

1964年首由Lesch和Nyhan二氏報(bào)道的一種先天性的代謝疾病。表現(xiàn)為血高尿酸癥、高度智力障礙、腦源性麻痹、自傷癥（自我咬傷）等的伴性遺傳性疾病。發(fā)病的本質(zhì)是基于組織中缺少與嘌呤有關(guān)的一種酶——次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對(duì)于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時(shí)，測(cè)定其尿中和血中的尿酸是必要的。雷-納（二氏）綜合癥

Lesch－Nyhansyndro180生物化學(xué)ii（蘇維恒）核酸的降解與核苷酸代謝課件181嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP）結(jié)合形成UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來(lái)。嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰182PyrimidineSynthesisPyrimidineSynthesis183嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞苷激酶胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑UMP磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿苷激酶胞184乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。是由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)(5)和(6)的雙功能酶(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OMP脫羧酶）)的基因缺陷所致。臨床用尿苷或胞苷治療。尿苷經(jīng)磷酸化可生成UMP，抑制CPSⅡ(氨基甲酰磷酸合成酶）活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而避免乳清酸在體內(nèi)的積累。乳清酸尿癥

(Orotic

aciduria)

185嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③CTP合成酶嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)①氨甲酰磷酸合成酶②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶③186脫氧核糖核苷酸的合成

脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱(chēng)為核糖核苷酸還原酶。脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原187核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過(guò)程核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫傳遞過(guò)程188核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)核苷酸的抗代謝物嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤189甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-