FDA生物制劑指導(dǎo)原則翻譯版

..公共健康服務(wù)法案還要求申請(qǐng)351（k）應(yīng)包含鑒于從動(dòng)物研究中獲取的資料能顧說(shuō)明生物相像性的信息，除非FDA確立這些動(dòng)物研究在申請(qǐng)351（k）時(shí)是沒(méi)有必需的。動(dòng)物毒性研究就科學(xué)的角度而言，鑒于試驗(yàn)藥品寬泛的構(gòu)造特色和功能特色，當(dāng)其安全性不確立，且在張開(kāi)臨床試驗(yàn)前需要說(shuō)明其安全性時(shí)，動(dòng)物毒性數(shù)據(jù)就是特別合用的。假如沒(méi)有哪一種動(dòng)物可以供給蛋白質(zhì)品的藥理學(xué)有關(guān)數(shù)據(jù)（比方，蛋白制品的生物學(xué)活性不可以在任何動(dòng)物身上模擬出人類(lèi)的反響），那么動(dòng)物毒性研究平常就變得沒(méi)合用。但是，從藥理學(xué)無(wú)反響的物種（包含嚙齒動(dòng)物）身上獲取的動(dòng)物數(shù)據(jù)可能支持那些從未在人體上做過(guò)試驗(yàn)的藥物張開(kāi)臨床試驗(yàn)，比方可比性PK和渾身耐受性研究。有關(guān)論述物種有關(guān)性的詳盡討論，請(qǐng)參閱ICHS6指導(dǎo)原則的附錄ICHS6（R1）—生物技術(shù)制藥的臨床前安全討論中的標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)物毒性研究的范圍和程度取決于參比藥品、試驗(yàn)藥品以及二者之間相像性或差異性程度的有效信息。假如動(dòng)物毒性研究不是必需的，那么其余的體外檢測(cè)比較（適合的話(huà)使用人細(xì)胞或組織）可能就是必需的。正如第IX部分所進(jìn)一步描繪的，F(xiàn)DA激勵(lì)申辦者在開(kāi)發(fā)初期與該機(jī)構(gòu)就生物相像開(kāi)發(fā)計(jì)劃進(jìn)行討論，包含確立不實(shí)行動(dòng)物毒性研究或確立此類(lèi)研究范圍和程度適合的科學(xué)依照。當(dāng)實(shí)行動(dòng)物研究時(shí)，進(jìn)行試驗(yàn)藥品和參比藥品可比性毒性研究是很合用的（比方可比性橋接毒性研究）。在進(jìn)行該研究時(shí)，劑量、療程、連續(xù)時(shí)間和試驗(yàn)動(dòng)物的選擇應(yīng)當(dāng)供給兩個(gè)產(chǎn)品間存心義的毒性比較。當(dāng)對(duì)試驗(yàn)藥品和參比藥品比較的結(jié)果進(jìn)行解說(shuō)時(shí)，可以充分認(rèn)識(shí)這些動(dòng)物研究的限制性是很重要的。申辦者或許能為只進(jìn)行試驗(yàn)藥品的毒理學(xué)研究而不進(jìn)行比較性毒理學(xué)研究供給科學(xué)的依照。有關(guān)動(dòng)物毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)的詳盡討論，拜見(jiàn)ICHS6/S6（R1）。一般狀況下,假如試驗(yàn)藥品和參比藥品經(jīng)過(guò)寬泛的構(gòu)造和功能研究及動(dòng)物毒性研究已被證明擁有高度的相像性，那么非臨床安全性藥理學(xué)、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必需的。假如鑒于參比藥品的臨床使用存在一些安全問(wèn)題，那么試驗(yàn)藥品額外的所有或許部分動(dòng)物研究就是必需的。2.動(dòng)物PK和PD丈量的在某些狀況下，使用PK和PD丈量方法比較試驗(yàn)藥品和參比藥品的單劑量動(dòng)物研究可能是支持生物相像性的整體憑證。詳盡來(lái)講，鑒于試驗(yàn)藥品和參比藥品的PK和PD方面，申辦者使用動(dòng)物研究結(jié)果來(lái)支持二者的相像性程度。在適合狀況下，PK和PD丈量也可以歸入到一個(gè)單調(diào)的動(dòng)物毒性研究中。動(dòng)物PK和PD評(píng)估其實(shí)不可否認(rèn)人PK和PD研究的需要。3.動(dòng)物免疫原性研究動(dòng)物的免疫原性評(píng)估一般其實(shí)不可以展望人體對(duì)于蛋白產(chǎn)品的暗藏免疫反響。但是，當(dāng)試驗(yàn)藥品和參比藥品生產(chǎn)工藝上的差異（如雜質(zhì)或賦形劑）可能致使免疫原性的差異，那么動(dòng)物身上抗蛋白抗體反響的丈量可能供給受試者安全性有關(guān)的合用信息。其余，比方，.下載可編寫(xiě)...小鼠近交系上免疫反響方面的顯然性差異可能表示試驗(yàn)藥品和參比藥品在某一或多個(gè)產(chǎn)品屬性上是有差其余，而這種差異不可以經(jīng)過(guò)其余分析方法獲取。假如可用的話(huà)，這種信息在臨床免疫原性評(píng)估的設(shè)計(jì)中是特別有價(jià)值的。D.臨床研究—一般注意事項(xiàng)生物制品的申辦者必然在其提交給FDA的資猜中表示“生物制品和參比產(chǎn)品在安全性、純度和功能方面沒(méi)有臨床意義上的差異”。一般狀況下，如公共衛(wèi)生服務(wù)法案所說(shuō)明的，申請(qǐng)351（K）的臨床項(xiàng)目必然包含一個(gè)或多個(gè)臨床研究（包含免疫原性和PK/PD的評(píng)估）。該臨床研究能在參比產(chǎn)品所受權(quán)的適合的使用條件下充分證明生物制品的安全性、純度和功能。這也是生物制品獲取審批上市所需要的。對(duì)生物制品和參比藥品的構(gòu)造和功能特色以及可能的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)束后，臨床試驗(yàn)的范圍和規(guī)模將取決于這兩種產(chǎn)品的生物相像性中的不確立程度。對(duì)于參比產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)的頻數(shù)和嚴(yán)重程度以及其余安全性和有效性的考量可能也會(huì)影響臨床方案的設(shè)計(jì)。減少這種臨床試驗(yàn)的數(shù)量或許減小臨床試驗(yàn)的范圍（比方人PK、PD、臨床免疫原性或臨床安全性和有效性）應(yīng)當(dāng)由申辦者證明其科學(xué)合理性。人體藥理學(xué)數(shù)據(jù)生物制品和參照藥品之間的PK和PD比較性研究是支持二者擁有生物相像性的基本因素。平常，PK和PD研究（此中有一個(gè)有關(guān)的PD丈量）是建立生物相像性的研究，除非申辦者可以科學(xué)的證明此中一個(gè)元素不是必需的。蛋白質(zhì)產(chǎn)品的PK和PD方面不可以充分的從功能測(cè)定法和/或動(dòng)物研究中獨(dú)自展望獲取。因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（假如臨床有關(guān)的PD丈量是可行的），除非申辦者可以供給某一研究非必需的科學(xué)依照。其余，人PK研究，證明生物制品與參比藥品擁有相像裸露（如隨時(shí)間變化的血藥濃度），可以供給生物相像性的數(shù)據(jù)支持。比方，當(dāng)裸露與臨床的安全性和有效性相關(guān)，那么人PK研究就顯得特別重要。人PD研究可以論述對(duì)臨床上有關(guān)的PD丈量或與有效性或特定安全性有關(guān)丈量（除獨(dú)自評(píng)估的免疫原性以外）產(chǎn)生相像的影響，也能供給確立生物相像性的鼎力支持。申辦者應(yīng)在考慮受試集體和參數(shù)的有關(guān)性、參比藥品獲取審批上市的受試集體和參數(shù)以及參比藥品PK、PD個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異性這些最新信息的前提下，供給選擇人PK、PD研究受試集體（如患者仍是健康人群）的科學(xué)依照。比方，在可能的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA建議申辦者選擇（1）與臨床試驗(yàn)結(jié)果（如作用系統(tǒng)的機(jī)理門(mén)路或與有效性或安全性有關(guān)的疾病進(jìn)展?fàn)顩r）有關(guān)的PD丈量；（2）在保證必然精準(zhǔn)度的前提下，給藥后足夠長(zhǎng)的時(shí)間后可以進(jìn)行評(píng)估的PD丈量；（3）對(duì)檢測(cè)試驗(yàn)藥品與參比藥品之間的臨床差異擁有敏捷度的PD丈量。申辦者應(yīng)在申請(qǐng)論述生物相像性的研究中開(kāi)初定義PD和PK參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)而且供給科學(xué)的解說(shuō)。建立相像的人PK和PD有助于論述生物相像性，并可認(rèn)為隨后的臨床試驗(yàn)所選擇的針對(duì)性的方法供給科學(xué)依照。試驗(yàn)藥品和參比藥品對(duì)與臨床上安全性和有效性有關(guān)的PD丈量擁有相像的影響，這一證明將為臨床上安全性和有效性研究所選擇的針對(duì)性的方法供給進(jìn)一步的支持。在某種狀況下，人PK和PD數(shù)據(jù)可以供給足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持生物相像性的論述。VII.D.3部分（臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)）列出了一些因素，這些因素可以影響支持臨床項(xiàng)目中選擇性針對(duì)性方法的PK和PD研究的能力，也將有助于生物相像性的論述。這.下載可編寫(xiě)...些因素還包含人PK和PD研究可否已經(jīng)使用（1）臨床上有關(guān)的PK和PD參數(shù)（可以討論不一樣樣活動(dòng)地區(qū)的多個(gè)PD丈量更有價(jià)值）；（2）最能敏捷的檢測(cè)出PK和PD不一樣樣的受試集體，劑量和給藥門(mén)路；（3）敏感的有關(guān)測(cè)定方法。臨床免疫原性評(píng)估臨床免疫原性評(píng)估的目的是為了評(píng)估試驗(yàn)藥品與參比藥品在人體免疫應(yīng)答方面的發(fā)病率和嚴(yán)重程度中的暗藏差異。免疫反響可能會(huì)經(jīng)過(guò)改變PK，惹起過(guò)敏性反響或許促使中和試驗(yàn)藥品及對(duì)應(yīng)內(nèi)源性蛋白的中和抗體的發(fā)展來(lái)影響試驗(yàn)藥品的安全性和有效性。因此，試驗(yàn)藥品和參比藥品在免疫反響方面沒(méi)有臨床意義上的差異，這一建立是論述生物相像性的一個(gè)要點(diǎn)因素。試驗(yàn)藥品的構(gòu)造、功能和動(dòng)物上的試驗(yàn)數(shù)據(jù)在展望人體上的免疫原性上平常是不充分的。因此，最少要張開(kāi)一個(gè)對(duì)于試驗(yàn)藥品和參比藥品在免疫原性方面比較的臨床試驗(yàn)。臨床免疫原性項(xiàng)目的范圍和時(shí)間(上市前檢測(cè)VS上市前和上市后檢測(cè))將取決于一系列因素，包含試驗(yàn)藥品和參比藥品之間相像性分析的程度，參比藥品免疫反響的發(fā)生率和臨床上的結(jié)果。比方，假如臨床結(jié)果是嚴(yán)重的（比方當(dāng)參比藥品是可以治療擁有要點(diǎn)生物功能的內(nèi)源性蛋白的對(duì)應(yīng)物或許是可以惹起過(guò)敏反響），那即可能需要更寬泛的免疫原性評(píng)估。假如參比藥品的免疫反響是很稀有的，那么以下兩個(gè)臨床研究就足夠來(lái)評(píng)估免疫原性了。（1）上市前研究來(lái)檢測(cè)兩個(gè)產(chǎn)品在免疫反響上的主要差異（2）上市后研究來(lái)檢測(cè)二者在免疫原性的細(xì)微差異。免疫原性研究的整體設(shè)計(jì)將考慮免疫反響結(jié)果的嚴(yán)重程度和免疫反響的發(fā)生率雙方面。FDA建議使用比較平行設(shè)計(jì)（即頭仇家研究）來(lái)評(píng)估二者在免疫原性風(fēng)險(xiǎn)中暗藏差異，并為此后適合的藥品標(biāo)簽做支持。正如在VII.D.4部分所討論的，平常最重要的是論述試驗(yàn)藥品的免疫原性未增添，因此，單側(cè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)足夠來(lái)比較試驗(yàn)藥品和參比藥品的臨床免疫原性。在研究開(kāi)始前，應(yīng)當(dāng)與FDA即可接受的免疫反響發(fā)生率的差異和其余免疫反響參數(shù)的差異進(jìn)行討論。在未察看來(lái)臨床后遺癥時(shí)，可能對(duì)試驗(yàn)藥品和參比藥品免疫反響的差異很關(guān)注，可能有必需做進(jìn)一步評(píng)估來(lái)確立試驗(yàn)藥品和參比藥品之間是有臨床意義的差其余。選擇用于比較免疫原性的受試集體應(yīng)當(dāng)有充分的憑證而且獲取機(jī)構(gòu)（FDA）的同意。如果申辦者追求將一個(gè)適應(yīng)癥上免疫原性的發(fā)現(xiàn)推測(cè)到另一個(gè)適應(yīng)癥上，那么應(yīng)試慮使用檢測(cè)免疫反響差異最敏感的研究集體和治療方案。大部分狀況下，這種集體和方案是參比藥品最可能發(fā)生不良結(jié)果的免疫反響的受試者和方案（比方，自己免疫疾病患者比惡性腫瘤患者更簡(jiǎn)單發(fā)生免疫反響）。在選擇臨床免疫原性終點(diǎn)或許與免疫反響（因治療性蛋白產(chǎn)品所惹起的，如抗體形成和細(xì)胞因子水平）有關(guān)的PD丈量時(shí)，應(yīng)試慮使用參比藥品時(shí)所出現(xiàn)的免疫原性問(wèn)題。申辦者應(yīng)前瞻性的為暗藏免疫反響的每各樣類(lèi)定義臨床免疫原性標(biāo)準(zhǔn)（如顯然臨床事件的定義），假如可行的話(huà)，使用已建立的標(biāo)準(zhǔn)，并在研究開(kāi)始前從FDA獲取使用這些標(biāo)準(zhǔn)的同意。隨訪(fǎng)期應(yīng)依照以下幾個(gè)方面確立：（1）免疫反響產(chǎn)生的時(shí)間過(guò)程（如中和抗體的產(chǎn)生，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反響）和預(yù)期的臨床后遺癥（由參比藥品的經(jīng)驗(yàn)獲?。?；（2）免疫反響.下載可編寫(xiě)...消逝的時(shí)間過(guò)程和跟著治療停止的臨床后遺癥；（3）服用藥品的時(shí)間長(zhǎng)度。比方，長(zhǎng)久服藥的最短隨訪(fǎng)期應(yīng)當(dāng)為一年，除非申辦者可以證明更短的隨訪(fǎng)期是合理的。從科學(xué)的角度來(lái)看，以下內(nèi)容將在臨床免疫原性研究中進(jìn)行評(píng)估：聯(lián)合抗體：效價(jià)，特異性，有關(guān)的同型散布，產(chǎn)生、連續(xù)存在和消逝的時(shí)間過(guò)程，陪伴的臨床后遺癥中和抗體：以上所述都包含，還包含對(duì)所有有關(guān)功能的中和能力（如，汲取和催化活性，中和改換酶療法）申辦者應(yīng)發(fā)展能敏捷檢測(cè)免疫反響的測(cè)定，即即是在流通藥品（試驗(yàn)藥品和參比藥品）存在的狀況下。應(yīng)當(dāng)盡可能的在相同的測(cè)定方法下使用同一患者的血清進(jìn)行試驗(yàn)藥品和參比藥品的評(píng)估。FDA建議在開(kāi)發(fā)初期就應(yīng)當(dāng)對(duì)試驗(yàn)藥品和參比藥品的免疫原性測(cè)定進(jìn)行開(kāi)發(fā)和考證。申辦者應(yīng)當(dāng)在啟動(dòng)任何臨床免疫原性研究前咨就試驗(yàn)測(cè)定的充分性咨詢(xún)FDA。3.臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)作為一個(gè)科學(xué)的問(wèn)題，假如兩個(gè)藥品鑒于構(gòu)造、功能特色、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人PK和PD數(shù)據(jù)和臨床免疫原性評(píng)估，在生物相像性方面還有某些不確立性，那么就有必需供給可比性的安全的、有效的數(shù)據(jù)來(lái)支持生物相像性的論述。假如申辦者認(rèn)為對(duì)于臨床安全性和有效性的部分或所有比較式?jīng)]有必需的，那么他可能會(huì)供給科學(xué)的依照。下邊列舉了一些可能會(huì)影響所需要的可比性臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)種類(lèi)和程度的因素。參比藥品的性質(zhì)和復(fù)雜性，構(gòu)造和功能特色的寬泛性，可比性構(gòu)造、功能和非臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)和限制，包含已察看到差其余程度。構(gòu)造、功能、非臨床藥理和毒理方面的差異展望臨床結(jié)果差其余程度，以及認(rèn)識(shí)參比藥品作用系統(tǒng)和疾病病理的程度。人PK或PD展望臨床構(gòu)造的程度（如與臨床上有效性有關(guān)的PD測(cè)定）4.參比藥品的臨床經(jīng)驗(yàn)程度和它的治療種類(lèi)（包含安全性細(xì)風(fēng)險(xiǎn)/利潤(rùn)方面，如可否存在較低的偏離目標(biāo)不良事件的潛力），以及安全性和有效性適合的要點(diǎn)和生物標(biāo)記物（如可行的已建立的敏感的臨床終點(diǎn)）5.試驗(yàn)藥品的臨床經(jīng)驗(yàn)程度申辦者應(yīng)為怎樣整合這些因素供給科學(xué)的依照，以確立可否需要臨床試驗(yàn)，進(jìn)行何種臨床試驗(yàn)以及供給必需臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。比方，假如需要可比性臨床試驗(yàn)（使用等效性或非劣效性設(shè)計(jì)），那么這些因素也與確立等效性或非劣效性界限有關(guān)。其余，對(duì)參比藥品及同類(lèi)產(chǎn)品詳盡安全性或有效性的關(guān)注可能需要更多可比性臨床安全性和有效性的數(shù)據(jù)。其余，假如參比藥品的上市時(shí)間久，且市場(chǎng)上用藥相對(duì)安全，同時(shí)在市場(chǎng)上有多家參比藥品且在臨床安全性和有效性方面沒(méi)有顯然的差異，那么這將是選擇針對(duì)性方法進(jìn)入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基礎(chǔ)。臨床研究設(shè)計(jì)問(wèn)題臨床研究的設(shè)計(jì)應(yīng)使得它們可以表示與參比藥品比較，試驗(yàn)藥品既不增添也不降低活性?；钚越档推匠?huì)阻攔試驗(yàn)藥品的審批?；钚栽鎏砜赡軙?huì)惹起更多不良反響，或許表示試.下載可編寫(xiě)...驗(yàn)藥品應(yīng)被作為擁有更好療效的完滿(mǎn)不一樣樣的藥品，在這種狀況下，適合的申請(qǐng)路徑應(yīng)當(dāng)是公共健康服務(wù)法案的第352（a）部分。臨床研究在零假定是以下?tīng)顩r下應(yīng)采納兩側(cè)查驗(yàn)：（1）試驗(yàn)藥品不如參比藥品（2）鑒于開(kāi)初指定的等效性界限，試驗(yàn)藥品優(yōu)于參比藥品。這種研究是實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)最直接的研究設(shè)計(jì)。界限的選擇應(yīng)當(dāng)是科學(xué)合理的，并且能足以檢測(cè)出試驗(yàn)藥品和參比藥品在有效性和安全性方面對(duì)床意義上的差異。申辦者應(yīng)使用參比藥品的臨床知識(shí)及其治療分類(lèi)來(lái)建立一個(gè)適合的等效性界限。只管界限的上限（優(yōu)于）和下限（劣于）平常是相同的，但在某些狀況下，不一樣樣的上限和下限可能是更適合的。在某些狀況下，單側(cè)查驗(yàn)，也就是非劣效設(shè)計(jì)，對(duì)于比較安全性和有效性可能是更適合和有益的。與等效性（兩側(cè)）設(shè)計(jì)比較，非劣效設(shè)計(jì)需要的樣本量更少。比方，參比藥品使用的劑量高于標(biāo)簽上的介紹劑量，假如已經(jīng)確立不會(huì)造成安全問(wèn)題，那么單側(cè)查驗(yàn)對(duì)于某些蛋白產(chǎn)品（這些產(chǎn)品的藥效在必然程度上可以飽和靶點(diǎn)并在最高或湊近最高水平的臨床見(jiàn)效上使用）的療效比較就足夠了。因?yàn)樽C明試驗(yàn)藥品與參比藥品比較，在安全性和免疫原性方面沒(méi)有擔(dān)當(dāng)更多風(fēng)險(xiǎn)，平常也是特別重要的，因此在清楚知道較低的免疫原性和其余不良事件對(duì)蛋白產(chǎn)品的有效性沒(méi)有影響的前提下，單側(cè)查驗(yàn)對(duì)于臨床研究中評(píng)估免疫原性或其余安全終點(diǎn)也是足夠的。非劣效性界限也應(yīng)當(dāng)有必然的科學(xué)依照并開(kāi)初制定。FDA建議申辦者應(yīng)付所提出的臨床試驗(yàn)的規(guī)模和周期供給科學(xué)依照，目的在于：（1）試驗(yàn)藥品和參比藥品足夠的裸露（2）有關(guān)安全信號(hào)的檢測(cè)（包含免疫原性應(yīng)答），除稀有事件或要求長(zhǎng)時(shí)間裸露（3）二者在安全性和有效性方面對(duì)床意義上差其余檢測(cè)。臨床試驗(yàn)的規(guī)模也受特定的治療見(jiàn)效、參比產(chǎn)品見(jiàn)效的大小以及生病人群多少的影響。FDA建議申辦者應(yīng)試慮使用集體藥代動(dòng)力學(xué)（PPK）來(lái)解說(shuō)所察看到的安全性和有效性方面的差異，這種差異因?yàn)镻K的可變性可能會(huì)發(fā)生?！都w藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》詳細(xì)論述了PPK方法，并波及患者少量血樣的收集。PPK方法是定量測(cè)定協(xié)變量對(duì)PK和PD（在某些狀況下包含）影響的一種有效方法。申辦者應(yīng)參照《集體藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，特別是在波及PPK研究設(shè)計(jì)的討論時(shí)，進(jìn)而保證研究結(jié)果的有效性。FDA建議申辦者應(yīng)使用臨床上有關(guān)的，且能敏捷檢測(cè)出試驗(yàn)藥品和參比藥品在安全性和有效性方面有臨床意義差其余終點(diǎn)和研究人群。申辦者可以使用不一樣樣于參比藥品臨床試驗(yàn)中使用的終點(diǎn)，假如可以證明這些終點(diǎn)是科學(xué)合理。比方，某些終點(diǎn)（如PD檢測(cè)）比臨床終點(diǎn)更敏捷，因此可以獲取有關(guān)治療見(jiàn)效（如在抗凝血比較中，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）比腦出血或中風(fēng)的發(fā)生率更敏捷）更精準(zhǔn)的比較。自然也會(huì)出現(xiàn)這樣的狀況，多個(gè)PD測(cè)試會(huì)加強(qiáng)研究的敏捷度。終點(diǎn)的充分性還取決于PD測(cè)試與臨床結(jié)果的有關(guān)程度、構(gòu)造和功能數(shù)據(jù)支持生物相像性的程度、作用系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)程度、受影響結(jié)果的性質(zhì)或嚴(yán)重性（風(fēng)險(xiǎn)差異）。在為可比性安全和有效性研究選擇研究對(duì)象時(shí)，申辦者應(yīng)試慮全面，比方，所選擇研究人群的特色可否與相同適應(yīng)癥的參比藥品所受權(quán)的研究人群的特色一致，患者可否有不一樣樣的歸并癥和疾病狀態(tài)，以及可否接受不一樣樣的歸并用藥。一般狀況下，為了支持在單側(cè)或兩側(cè)可比性試驗(yàn)中解說(shuō)非劣效性發(fā)現(xiàn)的要點(diǎn)假定，選擇近似的研究人群是必不可以少的。對(duì)于人PK和PD研究，F(xiàn)DA建議對(duì)半衰期短（如少于5天）、免疫原性發(fā)生率低的試驗(yàn)藥品.下載可編寫(xiě)...使用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于半衰期長(zhǎng)（如多于5天）的產(chǎn)品，平常選擇平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。另外，申辦者應(yīng)當(dāng)為研究對(duì)象（如健康志愿者仍是病人）、研究劑量（如單劑量仍是多劑量）、給藥方式和樣本量的選擇供給科學(xué)依照。FDA建議申辦者應(yīng)當(dāng)考慮改變PD測(cè)試或生物標(biāo)記物所需要的時(shí)間以及由劑量或PD惹起非線(xiàn)性PK的可能性。FDA還建議在設(shè)計(jì)人PK或PD臨床試驗(yàn)時(shí)考慮建模和模擬的作用。當(dāng)有確立的量效關(guān)系或系統(tǒng)性裸露-反響關(guān)系時(shí)，可比性裸露-反響數(shù)據(jù)可認(rèn)為臨床安全性、有效性研究的選擇性針對(duì)性方法供給支持。假如可能的話(huà)，為試驗(yàn)藥品的研究選擇量效曲線(xiàn)上最陡部分的劑量是特別重要的，因?yàn)榧偃缪芯縿┝吭诨蛟S湊近量效曲線(xiàn)的平展地區(qū)，那么即便藥物有完滿(mǎn)不一樣樣的功能也會(huì)顯示出相像性。申辦者應(yīng)試慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果的限制性。正如所指出的，當(dāng)給藥劑量處在量效曲線(xiàn)的平展地區(qū)，那么臨床試驗(yàn)在檢測(cè)兩產(chǎn)品PD差異時(shí)就不敏捷了。