p帕金森病課件

第九章神經(jīng)系統(tǒng)疾病武進(jìn)人民醫(yī)院郝冬琳第四節(jié)帕金森病

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：帕金森病病人的臨床表現(xiàn)熟悉：帕金森病的治療要點(diǎn)了解：了解帕金森病的病因與發(fā)病機(jī)制、輔助檢查帕金森病(Parkinson

disease,PD)又稱震顫麻痹(paralysisagitans)中老年常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病臨床特征靜止性震顫運(yùn)動(dòng)緩慢肌強(qiáng)直姿勢(shì)步態(tài)異常概念病理特征:黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性缺失路易小體(Lewybody)形成1817年，英國(guó)醫(yī)生JamesParkinson報(bào)告6個(gè)病例，首次提出“震顫麻痹〞ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans)65歲以上人群患病率為2%，隨年齡增長(zhǎng)而增高平均發(fā)病年齡55歲流行病學(xué)兩性患病率無(wú)顯著差異，男性略多于女性國(guó)內(nèi)65歲以上患病率1700/10萬(wàn),其中40%~70%未診斷特發(fā)性PD病因未明(IdiopathicParkinson

Disease)病因及發(fā)病機(jī)制1.遺傳PD多為散發(fā),約10%有家族史不完全外顯的常染色體顯性或隱性遺傳PARK1~10等10個(gè)單基因與PD有關(guān)已確認(rèn)3個(gè)基因產(chǎn)物與家族性PD有關(guān)α-突觸核蛋白(α-synuclein),為PARK1基因突變,4q21-23Parkin,為PARK2基因突變,6q25.2-27泛素蛋白C末端羥化酶-L1,為PARK5基因突變,4p14流行病學(xué):長(zhǎng)期接觸殺蟲劑\除草劑\某些工業(yè)化學(xué)品與PD發(fā)病有關(guān)2.環(huán)境因素抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ復(fù)原酶(復(fù)合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)可造成猴PD模型ATP↓自由基↑DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素3.年齡老化30歲后隨著年齡增長(zhǎng)：黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少酪氨酸羥化酶(TH)活性下降多巴脫羧酶(DDC)活性下降紋狀體DA遞質(zhì)水平減少

生理性DA神經(jīng)元退變,是PD的促發(fā)因素病因及發(fā)病機(jī)制

黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡

PD發(fā)病與多種因素有關(guān)、多種發(fā)病機(jī)制參與遺傳因素環(huán)境因素臨床病癥生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸

細(xì)胞凋亡其他受累腦區(qū)中縫核迷走神經(jīng)背核病理

病變部位黑質(zhì)藍(lán)斑典型病理特點(diǎn)黑質(zhì)\藍(lán)斑核含黑色素DA神經(jīng)元進(jìn)行性大量喪失(50%~70%)殘留的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體Lewy小體周圍呈暈輪狀多巴胺神經(jīng)元正常腦PD腦生化病理黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗,維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動(dòng)作,調(diào)節(jié)肌張力DA

ACh

調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能PD:黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(＞80%)病理生理根底紋狀體DA含量降低，Ach數(shù)量相對(duì)增多皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能的易化作用受到削弱產(chǎn)生肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少的病癥生化異常與病癥成正比黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸〔HVA〕DDC↓TH↓DA↓PD的生化改變多在60歲后發(fā)病,偶有20余歲發(fā)病起病隱襲,緩慢進(jìn)展臨床表現(xiàn)PD的一般特點(diǎn)首發(fā)病癥〔病癥不對(duì)稱〕:靜止性震顫60%~70%步態(tài)異常12%肌強(qiáng)直10%運(yùn)動(dòng)緩慢10%1.靜止性震顫3.運(yùn)動(dòng)緩慢2.肌強(qiáng)直4.姿勢(shì)步態(tài)異常多從一側(cè)手指開始,不對(duì)稱拇指與食指“搓丸樣〞動(dòng)作節(jié)律4-6Hz安靜時(shí)出現(xiàn),隨意運(yùn)動(dòng)減輕緊張時(shí)加劇,入睡后消失70歲以上發(fā)病可不出現(xiàn)震顫局部患者可合并姿勢(shì)性震顫PD主要的臨床病癥1.靜止性震顫3.運(yùn)動(dòng)緩慢2.肌強(qiáng)直4.姿勢(shì)步態(tài)異常PD主要的臨床病癥被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)阻力增加鉛管樣強(qiáng)直：屈肌與伸肌均受累,被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管齒輪樣強(qiáng)直：肌強(qiáng)直＋靜止性震顫,均勻阻力有斷續(xù)停頓,似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪1.靜止性震顫3.運(yùn)動(dòng)緩慢2.肌強(qiáng)直4.姿勢(shì)步態(tài)異常PD主要的臨床病癥隨意運(yùn)動(dòng)減少及緩慢面具臉：表情肌活動(dòng)少,雙眼凝視,瞬目減少行走及轉(zhuǎn)身緩慢手指精細(xì)動(dòng)作困難與僵住小寫癥1.靜止性震顫3.運(yùn)動(dòng)緩慢2.肌強(qiáng)直4.姿勢(shì)步態(tài)異常PD主要的臨床病癥姿勢(shì):站立呈屈曲體姿步態(tài):早期:下肢拖曳,上肢擺動(dòng)消失后期:小步態(tài),啟動(dòng)困難，慌張步態(tài)自坐位\臥位起立困難行走時(shí)小步前沖(慌張步態(tài)轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬,用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)講話緩慢，語(yǔ)音消沉，吞咽困難植物神經(jīng)功能障礙:脂顏、多汗、流涎、頑固性便秘及直立性低血壓等精神病癥和智能障礙:抑郁、視幻覺、認(rèn)知功能減退等5.其他病癥基因檢測(cè):用DNA印跡技術(shù)(southernblot)\PCR\DNA序列分析檢查家族性PD基因突變生化檢測(cè):高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)腦脊液HVA↓輔助檢查PET或SPECT檢測(cè):早期可顯示腦內(nèi)DAT功能顯著↓,DA遞質(zhì)合成↓,可早期診斷及病情監(jiān)測(cè)血及CSF檢查無(wú)異常,CT\MRI檢查也無(wú)特征性所見

1.PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷及鑒別診斷四主征至少具備2項(xiàng)(前2項(xiàng)必備其一),病癥不對(duì)稱靜止性震顫齒輪\鉛管樣肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)緩慢姿勢(shì)步態(tài)異常中老年發(fā)病,緩慢進(jìn)行性病程左旋多巴治療有效患者無(wú)眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮發(fā)病年齡早震顫為姿勢(shì)性或動(dòng)作性,常影響頭部引起點(diǎn)頭或搖晃,無(wú)肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)緩慢飲酒或服心得安震顫顯著減輕約1/3的患者有家族史(1)特發(fā)性震顫2.鑒別診斷(2)(繼發(fā)性)帕金森綜合征有明確病因,例如:藥物〔抗精神病藥、利血平、氟桂利嗪等〕感染〔腦炎、梅毒〕顱腦外傷代謝性〔肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂〕中毒性〔CO、二硫化碳、錳、MPTP等〕血管性〔動(dòng)脈硬化、卒中病史〕(3)變性(遺傳性)帕金森綜合征60~80歲多見臨床特征:癡呆、幻覺、帕金森綜合征運(yùn)動(dòng)障礙,癡呆出現(xiàn)早,進(jìn)展迅速,可有肌陣攣對(duì)左旋多巴反響不佳,對(duì)其副作用極敏感彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease,DLBD)(3)變性(遺傳性)帕金森綜合征青少年發(fā)病，可引起帕金森綜合征一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫,隨意運(yùn)動(dòng)加重,靜止減輕,有肌強(qiáng)直\動(dòng)作緩慢或不自主運(yùn)動(dòng)肝損害和角膜K-F環(huán)血清銅\銅藍(lán)蛋白\銅氧化酶活性↓,尿銅↑CT/MRI可見雙側(cè)豆?fàn)詈水惓８味範(fàn)詈俗冃?Wilsondisease,WD)(3)變性(遺傳性)帕金森綜合征舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)如運(yùn)動(dòng)障礙以肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少為主,易誤診為PD家族史(常染色體顯性遺傳)伴癡呆或精神病癥可鑒別遺傳學(xué)檢查可確診亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA)主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)，左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床和病理分為:紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(5)帕金森疊加綜合征MSA:①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)病理改變:累及尾狀核\殼核\蒼白球臨床特征運(yùn)動(dòng)緩慢和肌強(qiáng)直,震顫不明顯可有錐體系\小腦和自主神經(jīng)病癥(5)帕金森疊加綜合征臨床特征:自主神經(jīng)病癥最突出直立性低血壓性功能障礙排尿障礙(5)帕金森疊加綜合征MSA:②Shy-Drager綜合征(SDS)臨床特征:小腦\錐體系病癥突出MRI顯示:小腦和腦干萎縮(5)帕金森疊加綜合征MSA:③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)臨床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能)常伴額顳癡呆/假性球麻痹構(gòu)音障礙和錐體束征對(duì)左旋多巴反響差(5)帕金森疊加綜合征CT/MRI特征:腦干上部萎縮臨床特征:肌強(qiáng)直\運(yùn)動(dòng)緩慢\姿勢(shì)不穩(wěn)\肌張力障礙和肌陣攣皮質(zhì)復(fù)合感覺缺失\一側(cè)肢體忽略\失用\失語(yǔ)和癡呆眼球活動(dòng)障礙\病理征左旋多巴治療無(wú)效皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)(5)帕金森疊加綜合征

神經(jīng)保護(hù)治療,減緩\阻斷神經(jīng)變性過程防止\推遲\減輕藥物并發(fā)癥和不良反響緩解病癥,減輕生活殘疾治療治療目的2.手術(shù)治療3.康復(fù)治療1.藥物治療促進(jìn)DA釋放(金剛烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受體沖動(dòng)(泰舒達(dá))抗ACh(安坦)擬DA對(duì)癥治療,恢復(fù)DA-ACh平衡L-Dopa增效劑(恩托可朋)治療DA的合成\代謝途徑、PD治療藥物的作用機(jī)制副作用:

口干\視物模糊\便秘\排尿困難嚴(yán)重可有幻覺\妄想,可加重認(rèn)知障礙青光眼\前列腺肥大禁用對(duì)震顫\強(qiáng)直均有效,對(duì)運(yùn)動(dòng)緩慢療效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗膽堿能藥1.藥物治療100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d副作用:不安\意識(shí)模糊\下肢網(wǎng)狀青斑\(yùn)踝部水腫\心律失常慎用:腎功能不全\癲癇\嚴(yán)重胃潰瘍\肝病禁用:哺乳期婦女(2)金剛烷胺(amantadine)促進(jìn)DA釋放和減少DA再攝取,改善運(yùn)動(dòng)減少\強(qiáng)直和震顫等,單獨(dú)或與安坦合用,適于早期輕癥患者目前控制病癥最有效藥物/PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)替代機(jī)制:外源性多巴胺前體(L-Dopa)→透過血腦屏障→DA能神經(jīng)元攝取并脫羧→DA(3)DA替代藥物(L-Dopa,復(fù)方L-Dopa)對(duì)運(yùn)動(dòng)緩慢和肌強(qiáng)直療效好可改善PD病人所有臨床病癥早期小劑量、晚期可合用DA受體沖動(dòng)劑2)復(fù)方L-Dopa(L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑)1)L-Dopa控釋劑(作用時(shí)間長(zhǎng))

Madopar

HBS息寧(SinemetCR)標(biāo)準(zhǔn)型美多芭(Madopar)--L-Dopa+芐絲肼帕金寧(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴水溶劑(起效快)彌散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代藥物

小劑量開始:125mg(1/2片)開始,2~3次/d

緩慢加量注意:禁止合用VB6L-Dopa,250mg1)L-Dopa小劑量開始:開始用62.5mg(1/4片),bid-tid緩慢加量:視病癥控制增至125mg,bid-tid最大劑量:250mg,tid-qid劑量個(gè)體化:根據(jù)年齡\病癥類型和嚴(yán)重度確定注意副作用Madopar250(L-Dopa+芐絲肼)2)復(fù)方L-Dopa

標(biāo)準(zhǔn)劑首選藥日期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第4~5W111/21/2第6~7W1111/2首選藥物:標(biāo)準(zhǔn)劑型美多芭(Madopar)250,用法空腹用藥(餐前1h或餐后2h)控釋劑不能替代美多芭作為首選藥物缺點(diǎn):生物利用度較低,起效緩慢優(yōu)點(diǎn)血藥濃度穩(wěn)定,作用時(shí)間長(zhǎng),有利于控制病癥波動(dòng)適用于病癥波動(dòng)\早期輕癥患者M(jìn)adoparHBS(L-Dopa+芐絲肼)息寧(SinemetCR)2)復(fù)方L-Dopa

10min起效,維持時(shí)間同標(biāo)準(zhǔn)型水溶劑適應(yīng)證:吞咽障礙需迅速改善病癥者清晨運(yùn)動(dòng)不能“開〞期延遲,下午“關(guān)閉〞狀態(tài)劑末肌張力障礙患者美多芭快2)復(fù)方L-Dopa

禁用:狹角型青光眼、精神病慎用:活動(dòng)性消化道潰瘍急性副作用:惡心\嘔吐\體位性低血壓,偶有心律失常遲發(fā)合并癥:運(yùn)動(dòng)病癥波動(dòng)\異動(dòng)癥\精神病癥(3)DA替代藥物副作用治療增加每日服藥次數(shù)增加每次服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥劑末效應(yīng)(wearing-off)(3)DA替代藥物副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)1)病癥波動(dòng)表現(xiàn)每次用藥有效時(shí)間↓出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能下降用藥后又改善“開-關(guān)〞(on-off)現(xiàn)象表現(xiàn):運(yùn)動(dòng)不能(關(guān))與運(yùn)動(dòng)改善(開)交替出現(xiàn)開期常伴異動(dòng)癥關(guān)期可僵住(freezing)與服藥時(shí)間\血藥濃度無(wú)關(guān)治療可試用DA受體沖動(dòng)劑控釋型息寧1)病癥波動(dòng)表現(xiàn):舞蹈-手足徐動(dòng)單調(diào)刻板不自主動(dòng)作肌張力障礙分類:劑峰運(yùn)動(dòng)障礙雙向運(yùn)動(dòng)障礙肌張力障礙2)異動(dòng)癥(dyskinesia)表現(xiàn):血藥濃度頂峰期(用藥1-2h)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多與用藥過量和DA受體超敏有關(guān)劑峰運(yùn)動(dòng)障礙治療:減少?gòu)?fù)方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA受體沖動(dòng)劑2)異動(dòng)癥(dyskinesia)表現(xiàn):劑初和劑末期運(yùn)動(dòng)障礙機(jī)制不清,治療困難雙相運(yùn)動(dòng)障礙治療:用彌散型美多芭增加服藥次數(shù)加用DA受體沖動(dòng)劑2)異動(dòng)癥(dyskinesia)表現(xiàn):足\小腿痛性痙攣多發(fā)于清晨服藥前清晨肌張力障礙肌張力障礙(dystonia)2)異動(dòng)癥(dyskinesia)治療:睡前用控釋片或長(zhǎng)效DA受體沖動(dòng)劑起床前服彌散型美多芭或標(biāo)準(zhǔn)劑根據(jù)劑峰\劑末運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生時(shí)間增減復(fù)方L-Dopa用量表現(xiàn)多樣:生動(dòng)的夢(mèng)境抑郁\焦慮\欣快\輕躁狂錯(cuò)覺\幻覺\精神錯(cuò)亂意識(shí)模糊治療:調(diào)整藥物或劑量,無(wú)效可用奧氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone)3)精神病癥并發(fā)癥生活質(zhì)量EarlyorlateuseL-Dopa?權(quán)衡利弊早期小劑量使用L-Dopa遲用L-Dopa不利:藥物療效↓活動(dòng)能力生活質(zhì)量↓工作能力↓死亡率可能↑1.藥物治療激活D1\D2受體,藥效強(qiáng),作用長(zhǎng)開始0.025mg/d,每隔5d增加0.025mg有效劑量0.375~1.5mg/d,最大劑量不>2.0mg/d培高利特(Pergolide,協(xié)良行)1.藥物治療(4)DA受體沖動(dòng)劑激活D2受體,副作用與L-Dopa類似開始0.625mg/d,每隔3~5d增加0.625mg有效劑量7.5~15mg/d,最大劑量不超過20mg/d溴隱亭(bromocriptine)(4)DA受體沖動(dòng)劑激活D2,D3受體，劑量50~150mg/d吡貝地爾(Trastal,泰舒達(dá))(4)DA受體沖動(dòng)劑

年輕PD患者早期可單用,中晚期患者與復(fù)方L-Dopa合用藥物劑量作用受體溴隱停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)協(xié)良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒達(dá)50~150mg/dD2(+),D3(+)早期病人可單用中期病人可與復(fù)方L-Dopa合用不易引起異動(dòng)癥和病癥波動(dòng)

協(xié)同復(fù)方L-Dopa的\作用,減少M(fèi)adopar用量延緩開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)用作神經(jīng)保護(hù)劑(DATATOP方案與維生素E合用)

抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解,增加腦內(nèi)DA含量(5)單胺氧化酶B(MAO-B)