第3章毒代病理毒理學課件

藥物毒理學佳木斯大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學教研室劉明遠1第三章藥物毒代謝動力學藥物毒代動力學的概念和由來3藥物毒代動力學：研究產(chǎn)生毒性作用劑量（大于治

療劑量）的藥物，在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過程隨時間的動態(tài)變化規(guī)律，以更好地指導臨床合理用藥，增加動物實驗安全性評價結(jié)果外推的可靠性。吃了多少藥&體內(nèi)有多少藥的關(guān)系即劑量根據(jù)ADME的變化預測不良反應(yīng)的發(fā)生藥物毒代動力學藥物毒代動力學（drug

toxicokinetics）

是運用藥代動力學（pharmacokinetics，PK）方法和原理，結(jié)合毒理學試驗定量研究毒性劑量下藥物體內(nèi)ADME的過程和特點，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的科學。4藥（毒）效動力學過程（活性、毒性）藥物 機體藥（毒）代動力學過程（ADME）5圖3-1

藥物與機體相互作用的兩個基本過程藥物作用于機體引起機體生理生化功能改變從而產(chǎn)生藥效/毒效，但當藥物給予機體后，機體將反作用于藥物，表現(xiàn)為：吸收（absorption）、分布

(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion),即所謂的ADME，此稱藥物體內(nèi)處置（drugdisposition）或藥代動力學/毒代動力學過程（pharmacokinetic/toxico-kinetic

events）毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運組織器官Free

Bound體循環(huán)吸收代謝(生物轉(zhuǎn)化)排泄游離型結(jié)合型代謝物分布6第1節(jié) 藥物的體內(nèi)處置7（drug

disposition）一、藥物的吸收、分布、代謝和排泄藥物毒性作用的產(chǎn)生及強弱通常取決于藥物在靶器官或靶組織的濃度；影響血液及組織濃度的因素：吸收：分布：代謝：（生物轉(zhuǎn)化)：不同濃度轉(zhuǎn)化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代謝產(chǎn)物；排泄：排泄越快，靶器官的濃度越低，毒性作用弱。1、經(jīng)消化道吸收消化道是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。如安眠藥、有機磷等。動物試驗也大多采用經(jīng)口給藥途徑。影響消化道對毒物吸收速度的因素：毒物的理化性質(zhì)（脂溶性、解離度）；腸道的運動情況：運動增加，吸收減少。藥物過度稀釋：促進排空，在十二指腸增加吸收。8（一）吸收（absorption）首關(guān)效應(yīng)（first-pass

effect）9指某些藥物口服后經(jīng)腸壁或肝臟代謝轉(zhuǎn)化使其進入體循環(huán)的

藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)效應(yīng)，又稱體循環(huán)前消除（pre-systemic

elimination。首關(guān)效應(yīng)解釋了某些藥物為什么不采用胃腸給藥，如硝酸甘油、異丙腎上腺素采用舌下給藥，利多卡因，鎮(zhèn)痛藥嗎啡均

采用注射給藥而不采用口服給藥。首關(guān)效應(yīng)是劑量依賴性的，具飽和性，因此，增加劑量是克服首關(guān)效應(yīng)的有效方法之一，但這僅適用于高治療指數(shù)的藥物，增加劑量?？蓪е露拘苑磻?yīng)的發(fā)生。胃腸道血液2、經(jīng)鼻黏膜和肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 ( 噴霧劑 ) ，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼道表面積30～100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km（3/4秒）鼻咽支氣管肺泡毒物快！1、氣體：非離子型2、肺泡上皮薄3、血流速度快10顆粒：1

μM，肺纖維化3．透皮吸收透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長時間。表皮最上層的角質(zhì)層構(gòu)成了藥物經(jīng)皮吸收的限制屏障，藥物通過角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運成為透皮吸收的關(guān)鍵因素，由于皮膚角質(zhì)層具有類脂膜性質(zhì)，因而脂溶性較大的

藥物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可樂寧、東莨菪堿、氨茶堿等，它們能穿透皮膚進入體循環(huán)，

其透皮吸收量足以發(fā)揮全身作用。來自工業(yè)和環(huán)境污染的外源性化學異物（xenobiotics）的透皮吸收具有毒理學意義。例如神經(jīng)毒氣沙林易于通過完整的皮膚吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝臟損傷；有機磷農(nóng)藥噴灑時足以透過完整皮膚吸收中毒，甚至死亡。11（二）分布121．影響藥物分布的因素藥物的脂溶性：通常脂溶性的藥物易于通過被動擴散跨膜轉(zhuǎn)運。典型的例子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，他們具有較強的脂溶性，從而克服血腦屏障進入腦組織。高脂溶性藥物往往易于在脂肪組織儲存，當血藥濃度降

低時又自動釋放入血，例如催眠藥地西泮脂溶性強，靜

注后很快被腦吸收，隨后大量再分布至脂肪，當血藥濃

度測不出時尿中仍可以測出地西泮。體液pH：由于細胞內(nèi)液pH（pH7.0）低于細胞外液pH（pH 7.4），有利于有機堿從細胞外進入細胞內(nèi)液，而不利于有機弱酸從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，因而有機堿類藥物的表觀分布容積大，作用強；有機弱酸類藥物表觀分布容積小，作用弱。二、分布distribution體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparent

volume

ofdistribution)A：體內(nèi)藥物總量

C：平衡時血藥濃度13（3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合：結(jié)合所形成的藥物蛋白結(jié)合物由于分子量加大，難以跨膜轉(zhuǎn)運而暫時喪失藥理活性；但由于這種結(jié)合是可逆的，當游離藥物濃度降低時，結(jié)合型藥物將釋放出游離型藥物，從而保持動態(tài)平衡。從這個意義上講，藥物血漿蛋白結(jié)合將作為一個藥物儲存庫而對藥物作用和血藥濃度起到緩沖作用。這種結(jié)合使藥物不易透過血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過，但這種結(jié)合不影響藥物通過主動轉(zhuǎn)運機制消除的藥物的消除。與血漿蛋白有高度結(jié)合的藥物往往半衰期較長，從而延長了藥物的作用時間。另外這種結(jié)合往往成為藥物-藥物相互作用以及藥物-內(nèi)源性化合物相互作用的基礎(chǔ)。特別是對白蛋白有高度親和力的藥物，當他們同時使用時，由于競爭結(jié)合，其中一個藥物將可能使另一個藥物從結(jié)合部位被解離出來，致后者游離藥物濃度明顯升高，而易引發(fā)不良反應(yīng)。14早產(chǎn)兒細菌感染：青霉素-硫胺類聯(lián)合→高死亡率； 硫胺類置換出大量與清蛋白結(jié)合的膽紅素，致腦組織損傷，稱核黃疸。（磺胺類抗菌素，丙磺舒）藥物與血漿蛋白結(jié)合具有廣泛性，血漿蛋白可與

酸性化合物如苯巴比妥、堿性化合物如米帕明（丙咪嗪，三環(huán)類抗抑郁藥）或中性化合物如地高辛結(jié)合，因此無論在創(chuàng)新藥物臨床前、臨床研究和臨床使用時均應(yīng)重視。15一個典型的例子是抗炎藥保太松與抗凝藥雙香豆素同用時，前者由于對白蛋白有高度親和力而置換出雙香豆素，從而出現(xiàn)危及生命的出血不良反應(yīng)。新生兒使用較大劑量的的磺胺類、水楊酸類藥物，可致白蛋白結(jié)合位點上的膽紅素被置換而游離出來，引起膽紅素性腦病。表3-2 蛋白結(jié)合置換引起的不良反應(yīng)置換藥物被置換藥物不良反應(yīng)水楊酸、保泰松、羥保泰松華法林，雙香豆素出血保泰松甲苯磺丁脲低血糖依他尼酸口服降糖藥低血糖水楊酸、磺胺甲氨蝶呤血細胞減少16（4）與組織細胞結(jié)合：組織成分有特殊的親和力所致，從而使藥物有選擇性分布。如碘經(jīng)特殊轉(zhuǎn)運機制在甲狀腺組織中聚集，其濃度較其他組織高1萬倍；氯喹在肝臟中濃度為血漿濃度的700倍，故適用于治療阿米巴性肝膿腫。是藥物發(fā)揮作用的部位，但多數(shù)是儲存現(xiàn)象：脂溶性藥物在脂肪中儲存，地高辛有50%以上在骨骼肌中儲存。（5）器官血流量：藥物在高血流量灌注的器官如肝、藥物在高血流量灌注的器官如肝、腎、腦、肺等分布

較快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮膚等

分布較慢。17（6）生理性屏障：血腦屏障（blood

brain

barrier，BBB）特別重要其重要性在于保障血液和腦組織之間的正常代謝產(chǎn)物的交換，阻止非必須物質(zhì)進入，從而維持腦的正常功能。通常脂溶性高、分子量小的藥物易透過BBB；而水溶性，分子量大，解離型藥物則相反。新生兒BBB未發(fā)育完全，造成嗎啡、鉛等對新生兒毒性較成年人大的原因之一。胎盤屏障，它阻止外源性化合物由母體進入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育。血—眼屏障，血—睪屏障等。18血腦屏障:不容易穿透 ，新生兒發(fā)育不全胎盤屏障：容易穿透19藥物發(fā)生毒性作用的靶組織或靶器官并非一定是其分布濃度最高的組織。例如鉛：90%分布在骨骼；選擇性毒性：腎、中樞神經(jīng)、外周

神經(jīng)、造血系統(tǒng)；更要關(guān)注組織細胞的親和力，和蓄積儲存組織如肝、脂肪、骨等。202．藥物在體內(nèi)的蓄積及其毒理學意義21機體長期暴露于藥物時，如消除速度慢于吸收速度，將導致體內(nèi)藥物含量逐漸升高，這種現(xiàn)象稱為藥物

體內(nèi)蓄積。當蓄積部位為藥物靶點時，易發(fā)生慢性中毒；而當藥物對蓄積部位相對無害時，這些器官組織便成為

藥物在體內(nèi)的存儲庫。儲存庫中的藥物濃度與血藥濃度保持動態(tài)平衡，當藥物被消除、儲存庫內(nèi)藥就會釋放入血予以補充。

從毒理學角度看，藥物體內(nèi)儲存有雙重意義：保護性機制和潛在的危害。藥物在機體內(nèi)的儲存庫主要有血漿蛋白、脂肪、骨骼和肝臟及腎臟等：（1）血漿蛋白：血漿蛋白作為藥物在機體的儲存庫。（2）肝和腎：這兩個器官不僅因其血流量大，而且由于這些組織的細胞具有與許多藥物結(jié)合的能力?？?/p>

通過主動轉(zhuǎn)運方式或受體結(jié)合方式，使藥物富集。肝腎細胞內(nèi)還含有一些特殊的結(jié)合蛋白，如金屬硫蛋白（metallothionein，MT）能與鎘、汞、鋅以及鉛牢固結(jié)合，從而造成這些金屬在肝腎中有很高的分布濃度。藥物在肝腎中的濃度往往較高，從而成為不少藥物易造成肝毒性和腎毒性的原因之一。222.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子肝臟和腎臟具有很強的與多種化學物質(zhì)結(jié)合的能力。在機體各組織中，這兩個組織可通過主動轉(zhuǎn)運過程或與組織結(jié)合的機制，比機體其他組織濃縮富集更多的藥物。23（3）脂肪組織：脂溶性高的藥物，易在脂肪組織蓄積儲存，由于脂肪在人體比重較大（占人體體重的20%～50%），故藥物在脂肪組織的蓄積的毒理學意義不容忽視。在脂肪組織儲存的藥物往往具有較長的半衰期；如氯丙嗪半衰期為30h，在停藥后6個月仍可在尿中檢出。短期暴露的肥胖者較消瘦者對毒物具有更強的耐受性，但肥胖者使藥物半衰期延長，當藥物對脂肪含量較多組織有毒性作用時，就可能導致危害。24（4）骨骼：該組織中的某些成分與某些外源性化合物有特殊親和力，而成為某些外來異物在體內(nèi)的儲存庫。這類例子在工業(yè)毒物和環(huán)境毒物中常見，如氟、鉛等，藥物中以四環(huán)素、喹諾酮類藥物多見。骨骼攝取外來異物屬表面化學現(xiàn)象，在骨骼表面物質(zhì)（無機羥磷灰石結(jié)晶）和周圍液體（細胞內(nèi)液）之間發(fā)生交換，細胞內(nèi)液攜帶藥物進入羥磷灰石框架，滲入結(jié)晶表面，由于電荷和尺寸相似，故易發(fā)生物質(zhì)交換，如F-取代HO- ，從而在骨骼中儲存。25藥物的再分布某些藥物經(jīng)血流迅速向全身組織輸送，首先分布至血流灌注豐富的器官，而后向血流灌注差的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象謂之再分布（re-distribution）。典型的例子為硫噴妥。該藥脂溶性很大，極易通過BBB先分布至血流量大的腦、心、肝腎組織，故迅即發(fā)揮全身麻醉效應(yīng)，而后向肌肉、結(jié)締組織和脂肪轉(zhuǎn)移，此即所謂再分布，當藥物分布達平衡時（8h），60%的藥物被脂肪組織細胞攝取并儲存，稍后緩慢釋放，造成患者蘇醒后又轉(zhuǎn)入較長時間的睡眠。臨床上對于脂肪豐富的患者若按絕對體重計算用量，則可因藥物早期在腦內(nèi)濃度過高，導致腦和呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的嚴重抑制，后期由于在脂肪組織蓄積多，釋放時間長，后遺作用持續(xù)時間延長。藥物的再分布受多種因素影響，如脂溶性、血容量、體液pH、患者脂肪含量等。26藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。由于藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化改變了原來的固有作用和在體內(nèi)的滯留時間，必定會在其發(fā)生毒性效應(yīng)的靶部位發(fā)生質(zhì)和量的變化。三、生物轉(zhuǎn)化

Biotransformation1.藥物生物轉(zhuǎn)化的部位肝臟：肝外部位：腸、腎、腦等282.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：I相反應(yīng)藥物 代謝物（氧化、水解、還原等）II相反應(yīng)結(jié)合物（結(jié)合）極性增藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

加1、滅活、毒性降低極性增加

2、產(chǎn)生毒性代謝物29專一性酶 如MAO非專一性酶（細胞色素

P450藥物代謝酶系，

CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)

化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）

也稱為細胞色素P-450氧化酶。其特點是:專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點及種類：30CYP2D6家族亞家族酶311）細胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。藥物（毒物）RH在細胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，進行如下反應(yīng)RH

+O2ROH

+H2ONADPH

+

H+NADP+32常見的肝藥酶誘導劑33Phenytoin

苯妥英Phenobarbitone

苯巴比妥Carbamazepine

卡馬西平Rifampicin

利福平Griseofulvin

灰黃霉素Chronic

alcohol

intake

長期飲酒Smoking

吸煙ChloramphenicolSodium

valproate34氯霉素丙戊酸鹽SulphonamidesPhenylbutazoneIsoniazidAmiodaroneOmeprazole磺胺類藥

保泰松異煙肼胺碘酮奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑表3-4 可形成毒性代謝物的藥物對乙酰氨基酚多柔比星雙氯芬酸氟烷博來霉素呋喃妥英甲氧氟烷異煙肼丙戊酸普魯卡因胺替尼酸卡馬西平佐美酸氯仿呋塞米他克林35腸道菌群還介導不少中藥的毒性作用。例如，苦杏仁為中醫(yī)常用止咳祛痰藥，過量服用有毒，但注射給藥卻無毒性，這種明顯的給藥途徑依賴性毒性反應(yīng)與腸道菌群相關(guān)，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦杏仁苷（苯乙醇腈-β-雙糖苷）在腸道菌群的β-糖苷酶作用下生成HCN所致。腸道菌群對苦杏仁苷的代謝作用36四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁（一）經(jīng)尿液排泄腎小球濾過：①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌 如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）38藥物排出飽和：腎小球濾過率正常，但藥物排出達到飽和；腎臟受損：藥物血漿清除率降低；有腎毒性的藥物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。39尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則

相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。毒代動力學研究中關(guān)注的問題：Drug40指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。Liver2.

經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)：經(jīng)肺排泄41揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。藥物溶解性和穩(wěn)定性藥物吸收極限首過效應(yīng)的飽和蛋白結(jié)合飽和藥物的蓄積

代謝能力飽和代謝酶誘導或抑制等毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生藥物排出飽和伴隨藥物毒代動力學研究直接面臨的問題：吸收分布代謝排泄42第2節(jié) 藥物毒代動力學的基本概念43一、藥物毒代動力學定義毒物代謝動力學即毒代動力學（toxicokinetics，TK），簡稱毒動學。毒代動力學可簡單地定義為

對外來毒性物質(zhì)的動力學研究。具體說，它是研

究毒物或潛在毒性化合物體內(nèi)處置（ADME）的動態(tài)變化規(guī)律，特別是要研究這些外來毒性物質(zhì)體內(nèi)暴露與毒性之間關(guān)系的一門新的動力學邊緣學科。藥物毒代動力學（drug

toxicokinetics）則是運用藥代動力學（pharmaco- kinetics，PK）方法

和原理，結(jié)合毒理學試驗定量研究毒性劑量下藥物體內(nèi)ADME的過程和特點，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性。44二、藥物毒代動力學和藥代動力學的比較451．藥物毒代動力學和藥代動力學的相互關(guān)

聯(lián)分析方式和手段相同、技術(shù)可以共享或相互借鑒；藥代動力學參數(shù)可以為毒代研究提供參考。2．藥物毒代動力學與藥代動力學又有區(qū)別劑量、動力學、參數(shù)變化：藥物毒代動力學側(cè)重點是闡明藥物致毒機理以及

毒性發(fā)生和發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律，而藥代動力學側(cè)重點則是闡明藥物產(chǎn)生所向往的治療作用的機理以及藥效發(fā)生、發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律。藥物毒代動力學研究通