動(dòng)脈粥樣硬化與卒中防治：從技術(shù)到理念十年變遷

動(dòng)脈粥樣硬化與卒中防治

——從技術(shù)到理念十年變遷講者單位十年間，卒中治療觀念的一個(gè)重要轉(zhuǎn)變十年前：只關(guān)注急性期治療今天：關(guān)注急性期治療同時(shí)關(guān)注二級(jí)預(yù)防十年前的卒中二級(jí)預(yù)防觀念缺乏足夠重視技術(shù)缺乏完善的策略，常用中藥、活血化瘀、定期輸液等今天的卒中二級(jí)預(yù)防Step1所有非心源性缺血性卒中：ASA策略有條件的做血管學(xué)檢查尋找動(dòng)粥證據(jù)：強(qiáng)化治療策略有能力進(jìn)行卒中分型者：個(gè)性化治療策略Step2Step3完善的二級(jí)預(yù)防策略——“三步走”策略“三步走”第一步：

ASA策略緣何而起？2008ESC指南和2011ESC/EAC指南均強(qiáng)調(diào)：

非心源性缺血性卒中推薦使用他汀2008ESC卒中防治指南2011ESC/EAC血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A指南推薦他汀的機(jī)制基礎(chǔ)：

動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化在卒中發(fā)病中發(fā)揮重要作用LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成斑塊形成炎癥/氧化內(nèi)皮功能受損LDL-C升高斑塊形成及破裂事件卒中/TIA心絞痛/MI外周動(dòng)脈疾病穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊引起卒中的機(jī)制厚纖維帽，小脂質(zhì)核，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊變大堵塞血管薄纖維帽，大脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血栓形成原位血栓栓塞栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端研究顯示，

即使小血管性卒中很多也與動(dòng)粥病變有關(guān)一項(xiàng)尸檢研究：對(duì)10個(gè)患者主要涉及內(nèi)囊的11個(gè)梗塞灶進(jìn)行病理切片學(xué)檢查。并對(duì)受影響的穿支動(dòng)脈跟蹤解剖9例穿支動(dòng)脈梗塞2例動(dòng)粥斑塊合并血栓4例動(dòng)脈斑塊引起狹窄1例載體動(dòng)脈動(dòng)粥病變堵塞穿支動(dòng)脈口1例纖維玻璃樣變2例由栓子栓塞所致1例梗阻性質(zhì)不確定FisherCM.ArchNeurol.1979;36(2):65-73針對(duì)非心源性卒中二級(jí)預(yù)防的核心:

管理斑塊&預(yù)防血栓預(yù)防血栓，阿司匹林應(yīng)用廣泛管理斑塊，他汀備受關(guān)注他汀可通過(guò)多種途徑穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-C……他汀作為抗動(dòng)粥治療的基石，

近十幾年來(lái)廣泛用于冠心病防治針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ對(duì)他汀研究的Meta分析：

他汀用于冠心病患者顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS匯總分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)試驗(yàn)1.0他汀更好對(duì)照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括90,000病人的薈萃分析21%P<0.0001他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防能否獲益？指南推薦他汀的循證基礎(chǔ)：

SPARCL及其亞組分析阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中或TIA（除外心源性）無(wú)CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：首次專門針對(duì)

有卒中/TIA但無(wú)冠心病人群評(píng)估他汀療效雙盲階段主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者

心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003SPARCL卒中亞型分析：

各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致性降低AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％不同卒中亞型之間的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)顯著差異，P

=0.421SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一個(gè)專門針對(duì)卒中患者進(jìn)行的他汀類藥物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎(chǔ)上獲得的SPARCL提示我們應(yīng)該更加重視他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的使用，不要再像以往那樣總是跟著心內(nèi)科的證據(jù)和指南2011AHA/ASA卒中指南強(qiáng)調(diào)：

即使無(wú)冠心病也推薦強(qiáng)化他汀治療有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dL,即使無(wú)冠心病史也推薦用強(qiáng)化降脂效果的他汀治療I,BFurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-002011最新研究：

原因不明的缺血性卒中使用他汀依然獲益依據(jù)TOAST分型為原因不明的缺血性卒中，n=215，年齡15-49歲，平均隨訪9年，評(píng)估他汀使用情況與發(fā)生血管事件（卒中、心梗、其他動(dòng)脈栓塞、血管重建或血管性死亡）的關(guān)系平均事件率20%11%0%使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，調(diào)整年齡、性別、脂質(zhì)異常、高血壓、抗高血壓藥物、卒中年限和傾向得分，卒中后使用他汀者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更低（HR：0.23,0.08-0.66;P=0.006)從未他汀治療未持續(xù)他汀治療持續(xù)他汀治療累積事件風(fēng)險(xiǎn)（%）隨訪時(shí)間（年）Neurology2011;77;426-430Heart網(wǎng)站述評(píng)：無(wú)明顯動(dòng)粥證據(jù)的卒中患者也應(yīng)考慮處方他汀

據(jù)我所知，這一研究是目前唯一一項(xiàng)他汀用于年輕的不明原因缺血性卒中患者的研究。

所有缺血性卒中患者應(yīng)考慮處方他汀，包括年輕的無(wú)明顯動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的卒中患者?！狣rHowardSKirshner(田納西州Vanderbilt醫(yī)學(xué)中心)/article/1259737.do歷經(jīng)十年變遷，他汀和抗血小板、

降壓藥物一起成為卒中二級(jí)預(yù)防的基石Antiplatelet抗血小板藥Statins

他汀Antihypertensive降壓藥ASA策略：揭開了卒中二級(jí)預(yù)防新篇章！Stroke.2007;38:1110-1112三步走第二步：

為何尋找動(dòng)粥證據(jù)給予強(qiáng)化治療？2010對(duì)強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程的探索1997.1.1—2007.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n＝4378入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測(cè)量TCD監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈斑塊微栓子J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療，

斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn)J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE斑塊進(jìn)展率迅速降低斑塊進(jìn)展率大幅增加以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療，

斑塊進(jìn)展患者大幅減少控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的斑塊進(jìn)展患者大幅減少斑塊進(jìn)展患者增加斑塊進(jìn)展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以治療動(dòng)粥為目標(biāo)強(qiáng)化治療后

TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例顯著減少治療斑塊為目的2003年控制危險(xiǎn)因素為目的TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%ArchNeurol.2010;67(2):180-1862000年2007年以治療斑塊為目的

顯著提高無(wú)事件存活概率ArchNeurol.2010;67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P<0.0012003年后以治療斑塊為目的2003年前以控制危險(xiǎn)因素為目的時(shí)間(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者無(wú)事件存活概率研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊、減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測(cè)斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療啟示SPARCL-LDL亞組：

LDL-C降幅≥50%進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C沒(méi)有變化*(作為參考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C