內(nèi)酰胺類抗生素2

第三十六章

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-lactamantibiotics)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。特點(diǎn)殺菌劑毒性低品種多臨床療效好分類：

青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。第一節(jié)青霉素類基本結(jié)構(gòu)由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)及側(cè)鏈（R-CO-）組成，6-APA中的β-內(nèi)酰胺環(huán)是維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈上的R接上不同基團(tuán)，就形成了各種半合成青霉素類。按照其來源分天然青霉素

人工半合成青霉素一、天然青霉素青霉素

是從青霉菌培養(yǎng)液中提取，培養(yǎng)液中含有F、G、X、K和雙氫F五種成分。青霉素G（penicillinG，盤尼西林）

性質(zhì)穩(wěn)定，吸收率高，作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，具有臨床應(yīng)用和生產(chǎn)價(jià)值，即我們通常所說的青霉素，因其側(cè)鏈為芐基，也稱芐青霉素（benzylpenicillin）。

藥動學(xué)吸收

Po易被胃酸破壞，im吸收快而全分布主要分布于細(xì)胞外液，可透入漿膜腔和胎盤，不易透過血腦屏障，但腦膜炎時(shí)可透入腦脊液。結(jié)合率60%代謝少排泄

90%以原形由腎小管主動分泌而排泄，與丙磺舒競爭。

（1）采用復(fù)合混懸劑如普魯卡因青霉素，芐星青霉素(長效西林)；肌注后在注射部位緩慢溶解吸收，可維持?jǐn)?shù)天。但血藥濃度低，只用于輕癥病人或風(fēng)濕病患者預(yù)防細(xì)菌感染。

（2）合用丙磺舒發(fā)生競爭性抑制使青霉素血漿濃度及療效增強(qiáng)，維持時(shí)間延長。

延長作用時(shí)間的措施抗菌譜

對G+菌和G—球菌及螺旋體有效；

對阿米巴、立克次體、病毒、真菌、支原體無效。臨床應(yīng)用1.敏感菌感染病的首選：--如G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、敏感的葡萄球菌；（1）鏈球菌感染如扁桃體炎、咽炎、蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、敗血癥等。（2）肺炎球菌感染大葉性肺炎、膿胸、敗血癥等。（3）敏感的金葡菌感染癤、癰、膿腫、骨髓炎、敗血癥等。--G+桿菌：破傷風(fēng)、白喉、炭疽桿菌；還有鼠咬熱。（治療破傷風(fēng)、白喉時(shí)需加用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致癥狀）--螺旋體（回歸、梅毒及鉤端）--放線菌:大劑量，長療程2.

對腦膜炎雙球菌有效，但預(yù)防時(shí)用SD或SMZ，或利福平。3.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生.作用機(jī)制細(xì)胞壁

是細(xì)菌細(xì)胞最外面的一層膜，堅(jiān)韌而富于彈性，能維持細(xì)菌正常形態(tài)，抵抗細(xì)胞內(nèi)外滲透壓差，并與胞漿膜共同完成菌體內(nèi)外的物質(zhì)交換。主要成分

粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡萄糖胺（GNAC）在轉(zhuǎn)肽酶催化下形成的多聚體。G+菌和G—菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)不同

青霉素作用機(jī)制1.與PBPs結(jié)合

PBPs是細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的具有催化活性的D、D肽酶，如轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶等，是青霉素的結(jié)合靶點(diǎn)。阻止粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，致細(xì)胞壁缺損而失去保護(hù)屏障。2.激活自溶酶，細(xì)菌破裂死亡。

細(xì)胞壁的合成階段（1）胞質(zhì)內(nèi)粘肽前體的形成；（2）胞質(zhì)膜上乙酰胞壁五肽與乙酰葡萄糖胺連接；（3）在細(xì)胞膜外，通過轉(zhuǎn)肽作用而完成交叉連接過程。青霉素抑制細(xì)胞壁合成因含有高活性的β-內(nèi)酰胺環(huán)，與乙酰胞壁酸五肽的最后二肽即D-丙氨酰-D丙氨酸結(jié)構(gòu)相似，與轉(zhuǎn)肽酶共價(jià)結(jié)合，使酶乙?；D(zhuǎn)肽作用不能進(jìn)行，交叉連接受阻。

作用特點(diǎn)1.殺菌劑：低濃度抑菌，高濃度殺菌；2.對G+菌作用強(qiáng)，對G—菌敏感性低。3.青霉素對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，不宜與抑菌藥合用。4.青霉素對人和哺乳動物細(xì)胞無影響。耐藥性1.天然耐藥

藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異2.獲得耐藥

在不同菌株間的PBP基因間對等重組，產(chǎn)生了低親和力的高分子的PBP3.藥物不能穿透到作用部位

G—菌細(xì)胞壁外有脂質(zhì)雙層膜，可阻止大分子抗生素穿入；且外膜上有孔蛋白，減少時(shí)引起通道狹窄，大分子難以通過。4.細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶不良反應(yīng)1.局部刺激癥狀

如注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)等，以鉀鹽為重，鉀鹽大量靜注易致高鉀血癥。2.過敏反應(yīng)

發(fā)生率高，皮膚過敏反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)多見

不良反應(yīng)-過敏性休克

速發(fā)型：過敏性休克、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫

遲發(fā)型：斑丘疹、接觸性皮炎、血清病樣反應(yīng)一般較輕，停藥或服用抗組胺藥可消失，嚴(yán)重的為過敏性休克。3.CNS腦脊液中濃度高時(shí)可引起痙攣、癲癇發(fā)作、青霉素腦病，甚至昏迷死亡二、半合成青霉素半合成青霉素以6-APA為母核加入不同的側(cè)鏈合成特點(diǎn)耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單孢菌與青霉素相比較對同一敏感細(xì)菌的抗菌強(qiáng)度不如青霉素，且與青霉素之間有交叉過敏反應(yīng)。

1.耐酸青霉素青霉素V，可口服，作用弱，少用。

2.耐酶青霉素

耐酶原因：側(cè)鏈的保護(hù)

用途：用于耐青霉素G的金葡菌感染，對耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染無效，因MRSA產(chǎn)生了一額外高分子量、低親和力的PBP2α能替代正常的PBPs合成細(xì)胞壁。代表藥物：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林

特點(diǎn):耐酶又耐酸，可口服。3.廣譜青霉素

主要是氨基青霉素類，如氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林。作用：對G-桿菌也有效，但對銅綠假單孢菌無效。常與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用。特點(diǎn)：耐酸、可口服，但不耐酶；羧基青霉素類：羧芐西林、替卡西林

磺基青霉素：磺芐西林

脲基青霉素類：呋芐西林、美洛西林、哌拉西林特點(diǎn)：不耐酶用途：

羧基