人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版38抗菌藥物概論課件

第38章抗菌藥物概論

Introductiontoantibacterialdrugs

第38章抗菌藥物概論

Introductionto抗生素（antibiotics）是由微生物或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物。臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。1929年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明最先發(fā)現(xiàn)抗生素--青霉素。1943年，中國的微生物學(xué)家朱既明，從長霉的皮革上分離到了青霉菌，利用這種青霉菌制造出了青霉素。抗生素（antibiotics）是由微生物或高等動植物在生活我國抗生素的使用現(xiàn)狀中國是抗生素使用、生產(chǎn)大國，年產(chǎn)原料：21萬噸，出口3萬噸，人均年消費(fèi)量138克左右(美國13克)。據(jù)2006~2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74%，在美英等發(fā)達(dá)國家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%~25%。1995~2007年疾病分類調(diào)查，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性占全部疾病的18%~21%，即80%以上屬于濫用抗生素，每年有8萬人因此死亡。中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一。我國抗生素的使用現(xiàn)狀中國是抗生素使用、生產(chǎn)大國，年產(chǎn)原料：2學(xué)習(xí)要求掌握抗菌藥的基本概念。掌握抗菌藥物作用機(jī)制。掌握細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制。熟悉抗菌藥合理使用原則。學(xué)習(xí)要求掌握抗菌藥的基本概念。化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語化學(xué)治療學(xué)(chemotherapeutics):

研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作用機(jī)制、作用規(guī)律的學(xué)科。化學(xué)治療(chemotherapy)：應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療，簡稱化療。化療藥物：用于治療病原體所致疾病的藥物。理想的化療藥：干擾病原體的重要功能，不影響宿主細(xì)胞?；瘜W(xué)治療相關(guān)術(shù)語化學(xué)治療學(xué)(chemotherapeutic化療藥物病原體宿主致病力抗病能力抑制/殺滅耐藥性防治作用不良反應(yīng)體內(nèi)過程

宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用化療藥物病原體宿主致病力抗病能力抑制/殺滅耐藥性防治作用體化療藥物評價指標(biāo):化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)：

是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價值和安全性的重要參數(shù),一般用動物實驗的LD50/ED50

或LD5/ED95的比值表示。CI高→療效↑，毒性↓→臨床價值↑，安全性↑CI高---并非絕對安全，如青霉素。化療藥物評價指標(biāo):化療指數(shù)(chemotherapeutic第1節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語1.抗菌藥(antibacterialdrugs)2.抗生素(antibiotics)3.抗菌譜(antibacterialspectrum)

4.抑菌藥(bacteriostatic)5.殺菌藥(bactericide)6.抗菌活性(antibacterialactivity)7.抗菌后效應(yīng)(PAE,post-antibioticeffect)

第1節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語1.抗菌藥(antibacteri第1節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語1.抗菌藥(antibacterialdrugs):

是指能抑制/殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌性感染的藥物。包括:抗生素和人工合成抗菌藥。2.抗生素(antibiotics)：

是微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌)的代謝產(chǎn)物，分子量較小(<5000),低濃度時能殺滅/抑制其他病原微生物。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。第1節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語1.抗菌藥(antibacteri第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語3.抗菌譜(antibacterialspectrum)：

抗菌藥物抑制/殺滅病原微生物的范圍。分為窄譜抗菌藥、廣譜抗菌藥。4.抑菌藥(bacteriostatic):

僅抑制病原菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物。如四環(huán)素、磺胺藥。10第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語3.抗菌譜(antibacter人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版38抗菌藥物概論課件第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語5.殺菌藥(bactericide)：

既能抑制細(xì)菌的生長繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物。如青霉素、氨基糖苷類、喹諾酮類。6.抗菌活性(antibacterialactivity)：

藥物抑制/殺滅細(xì)菌的能力。體外活性評價:

MIC(minimalinhibitoryconcentration)MBC(minimalbactericidalconcentration)第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語5.殺菌藥(bactericid第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語7.抗菌后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)，PAE）

(post-antibioticeffect)

將細(xì)菌暴露于濃度>MIC的某種抗菌藥物后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細(xì)菌繁殖在一定時間范圍內(nèi)(常以小時計)不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱PAE。PAE時程常有濃度依賴性。第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語7.抗菌后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)，第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)（Fristexposeeffect,PEE）:抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。第1節(jié)抗菌藥物的的常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)（Fristex第2節(jié)抗菌藥的作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞漿膜通透性3.抑制蛋白質(zhì)合成4.影響核酸及葉酸代謝第2節(jié)抗菌藥的作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁功能：維持細(xì)菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。G+菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽層數(shù)>50層；菌體內(nèi)滲透壓高。G-菌：胞壁粘肽含量少，僅數(shù)層，外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層；菌體內(nèi)滲透壓低。哺乳動物細(xì)胞:

無細(xì)胞壁。細(xì)胞壁功能：維持細(xì)菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。—抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成—胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸雙糖十肽聚合物(直鏈)轉(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

—抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成—胞漿內(nèi)胞漿膜——影響胞漿膜通透性——氨基糖苷類多粘菌素多烯類抗真菌藥唑類抗真菌藥→離子吸附作用→與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜麥角固醇結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成——影響胞漿膜通透性——氨基糖苷類→離子吸附作用---抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成---氨基糖苷類、四環(huán)素類→抑制30S亞基。氯霉素類林可霉素類

→

抑制50S亞基。大環(huán)內(nèi)酯類---抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成---氨基糖苷類、四環(huán)素類→抑制30------抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-----氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類------抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-----氨基苷類氨基苷類氨基疑問上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？細(xì)菌核糖體為70S,由30S和50S亞基組成；哺乳動物核糖體為80S,由40S和60S亞基組成；上述抗菌藥對細(xì)菌核糖體有高度選擇性,常用劑量下對宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成無明顯影響。?疑問上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？?—

影響葉酸和核酸代謝—磺胺類：抑制二氫蝶酸合酶,阻止四氫葉酸合成甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶，喹諾酮類：抑制DNA回旋酶，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制利福平：抑制DNA依賴性RNA多聚酶，

阻礙mRNA合成?！绊懭~酸和核酸代謝—磺胺類：抑制二氫蝶酸合酶,阻止四氫——

影響葉酸代謝——

谷氨酸食物

+二氫蝶酸合酶

二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶

二氫葉酸

四氫葉酸

+對氨苯甲酸

一碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶——影響葉酸代謝——谷氨酸抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物作用機(jī)制第3節(jié)細(xì)菌的耐藥性一、耐藥性及分類二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策第3節(jié)細(xì)菌的耐藥性一、耐藥性及分類一、耐藥性及分類耐藥性(抗藥性，resistance):

是指病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物不敏感的現(xiàn)象。分為：固有耐藥性(intrinsicresistance)：是由細(xì)菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。獲得耐藥性(acquiredresistance)：是由于細(xì)菌與抗菌藥接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點(diǎn)一、耐藥性及分類耐藥性(抗藥性，resistance):二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶2.改變靶位結(jié)構(gòu)：

①改變靶蛋白結(jié)構(gòu)②增加靶蛋白數(shù)量③生成耐藥靶蛋白3.降低外膜通透性:如OmpF基因失活4.藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)5.改變代謝途徑:如耐磺胺藥的細(xì)菌二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式1.基因突變,并垂直傳遞給子代（少）2.細(xì)菌間水平轉(zhuǎn)移(主要):(1)接合(conjugation):

性菌毛供體菌————→受體菌(相同或不同種屬)

遺傳物質(zhì)(2)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction):

噬菌體供體菌————→受體菌（同種細(xì)菌）質(zhì)粒DNA(3)轉(zhuǎn)化(transformation):

同株或分類學(xué)上極相似的細(xì)菌三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式1.基因突變,并垂直傳遞給子代（少）四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）多重耐藥(multi-drugresistance):

是指細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：

1、甲氧西林耐藥金葡菌：

產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；改變PBP；產(chǎn)生新的PBP-2a。

2、青霉素耐藥肺炎球菌：產(chǎn)生分子量較大、與青霉素親和力極低的PBP。四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）多重耐藥(multi-drug（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：3、萬古霉素耐藥腸球菌：7種基因表達(dá)耐藥因子4、對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌：產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。5、對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細(xì)菌通透性改變；產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶（近來報道）6、喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動流出泵；改變結(jié)合部位；減少攝取。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：3、萬古霉素耐藥腸球菌：（三）控制細(xì)菌耐藥的措施嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫用；能用一種抗菌藥控制的感染不用多種聯(lián)合；能用窄譜抗菌藥控制的感染不用廣譜抗菌藥；嚴(yán)格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染；對抗菌藥物嚴(yán)加管理，必須憑醫(yī)生處方購買（三）控制細(xì)菌耐藥的措施嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避第4節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、盡早確定病原菌;二、按適應(yīng)證選藥;三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用,應(yīng)嚴(yán)格掌握;四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用;五、防止抗菌藥物的不合理使用六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥第4節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、盡早確定病原菌;治療感染性疾病的最佳方案取決于：1.正確的診斷：疾病診斷，細(xì)菌學(xué)診斷體外藥敏試驗2.詳盡的藥理學(xué)知識：

抗菌活性、藥動學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等3.患者因素：年齡、防御功能、遺傳因素、過敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。治療感染性疾病的最佳方案取決于：一、盡早確定病原菌癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進(jìn)行藥物敏感性試驗：有針對性。未獲知致病菌的嚴(yán)重感染：先大體推斷，再進(jìn)行藥物敏感性試驗，待明確，進(jìn)行治療方案調(diào)整。一、盡早確定病原菌癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進(jìn)行藥物敏感性試二、按適應(yīng)證選藥每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗可作為選藥的重要參考。選藥時還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價格等方面因素綜合考慮。新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。二、按適應(yīng)證選藥每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診三、合理的預(yù)防性用藥預(yù)防用藥的指征：預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后感染;防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷導(dǎo)致的氣性壞疽;預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)/風(fēng)濕病。三、合理的預(yù)防性用藥預(yù)防用藥的指征：四、合理的聯(lián)合用藥【聯(lián)合應(yīng)用目的】提高療效；擴(kuò)大抗菌范圍；減少不良反應(yīng)；延緩/減少耐藥性產(chǎn)生。四、合理的聯(lián)合用藥【聯(lián)合應(yīng)用目的】【聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥】病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染或混合感染；久用易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染；降低藥物毒性；細(xì)菌性腦膜炎或骨髓炎?！韭?lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥】病因未明的嚴(yán)重感染；抗菌藥物按作用性質(zhì)分類Ⅰ類繁殖期殺菌劑:β-內(nèi)酰胺類Ⅱ類靜止期殺菌劑：氨基糖苷類,多粘菌素類Ⅲ類速效抑菌劑：

四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素Ⅳ類慢效抑菌劑：磺胺類抗菌藥物按作用性質(zhì)分類Ⅰ類繁殖期殺菌劑:β-內(nèi)酰胺類【聯(lián)合應(yīng)用的可能效果】Ⅰ+Ⅱ→協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ→拮抗

Ⅰ+Ⅳ→無關(guān)/相加

Ⅲ+Ⅳ→相加同類藥物合用→毒性↑作用機(jī)制相似的藥物合用→拮抗(氯霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,林可霉素類）【聯(lián)合應(yīng)用的可能