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文檔簡介
第十二章藥動(dòng)學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)矩分析學(xué)習(xí)要求掌握零階矩,一階矩的定義和計(jì)算掌握應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩方法求算半衰期,清除率,表觀分布容積,生物利用度,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法熟悉MRT的原理了解二階矩的一般表述形式經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)研究,是以房室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計(jì)算公式復(fù)雜,而且模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物濃度測定方法的影響。有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥,或藥物濃度測定方法不同時(shí),會(huì)出現(xiàn)不同的房室模型。一旦模型選擇有誤時(shí),得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相差極大,故選擇最佳模型并非易事。以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴于隔室模型,而是以藥一時(shí)曲線下面積為主要計(jì)算依據(jù).適用于任何隔室,故又被稱為非隔室分析法。該方法計(jì)算簡便,很有實(shí)用價(jià)值。
雖然統(tǒng)計(jì)矩的公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜(已經(jīng)有專家完成了這些工作),但是公式的使用和經(jīng)典房室模型相比簡單得多。目前的體內(nèi)數(shù)據(jù)解析中非房室模型已經(jīng)成為主流處理的方法,各國藥品審評(píng)當(dāng)局均推薦采用。
需要指明的是,統(tǒng)計(jì)矩方法和房室模型各有優(yōu)缺點(diǎn),并不互相排斥。其實(shí)我們?cè)谇懊娴恼鹿?jié)中已經(jīng)不指明地使用了統(tǒng)計(jì)矩方法,但由于統(tǒng)計(jì)矩方法目前逐漸成了主流,我們特辟一章專門闡述其內(nèi)容。第一節(jié)統(tǒng)計(jì)矩的基本概念統(tǒng)計(jì)矩原理(statisticalmomenttheory)又稱矩量法,是研究隨機(jī)現(xiàn)象的一種數(shù)學(xué)方法。藥物在體內(nèi)的過程只要符合線性動(dòng)力學(xué)過程,都可采用統(tǒng)計(jì)矩法。統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過程的隨機(jī)變量總體效應(yīng)考慮的。機(jī)體可認(rèn)為是一個(gè)系統(tǒng),給藥后所有藥物分子在最終離開機(jī)體前都將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。就不同分子來說,殘留的時(shí)間有長有短,各藥物分子的滯留時(shí)間屬隨機(jī)變量。因此,藥物體內(nèi)過程便是這些隨機(jī)變量的總體效應(yīng),藥時(shí)曲線就可視為一種統(tǒng)計(jì)分布曲線。在藥動(dòng)學(xué)研究中,不管何種給藥途徑或何種房室模型,從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可定義為三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩:零階矩、一階矩、二階矩,體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念,反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。零階矩為AUC,和給藥劑量成正比,是一個(gè)反映量的函數(shù);一階矩為MRT,反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間,是一反映速度的函數(shù);二階矩為VRT,反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。一、零階矩zeromoment給藥以后,血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程可以看成隨機(jī)分布曲線,不管何種給藥途徑或何種房室模型,血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積定義為藥-時(shí)曲線的零階矩(zeromoment)通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*,于是計(jì)算0-∞時(shí)間內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC時(shí)可劃分為兩個(gè)階段,從0-t*時(shí)間曲線下的面積可用梯形法計(jì)算,再把t*~∞時(shí)間內(nèi)曲線下面積與這塊面積相加起來。故間t*至∞時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。所以時(shí)間由0到t*曲線下的面積,可用梯形法求出由于藥時(shí)曲線的尾端一般符合指數(shù)消除則不論以何種途徑給藥以及給藥后體內(nèi)藥物是否存在非線性過程,在藥物消除的后期,都可以按線性動(dòng)力學(xué)的規(guī)律進(jìn)行描述。若最后測出的末端濃度為C*,對(duì)應(yīng)的時(shí)刻為t*,則t*時(shí)刻后體內(nèi)藥物濃度可以通過末端直線外推法描述估計(jì)。外延部分k為一級(jí)消除速率常數(shù),其中k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)(lnC-t),一般采用最后兩點(diǎn)直接計(jì)算斜率或末端多點(diǎn)直線回歸求斜率兩種方法。k值的計(jì)算二、一階矩firstmoment一階矩MRT為藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)AUMC為一階矩曲線下的面積,即(tC)-t作圖,所得曲線下面積同樣,可用梯形法求出,則可用外推法求出三、二階矩
second
momentVRT:平均滯留時(shí)間的方差(varianceofmeanresidencetime),表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。零階矩和一階矩用于藥動(dòng)學(xué)分析,較高階的矩,由于誤差大,結(jié)果難以肯定,無應(yīng)用價(jià)值。案例一某藥物的體內(nèi)過程符合線性動(dòng)力學(xué)。當(dāng)靜脈注射1.0g該藥時(shí),測得不同時(shí)間的血藥濃度見下表:計(jì)算本藥物體內(nèi)過程的零階矩、一階矩t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(ug/ml)10094.885.372.162.438.120.39.24.2此例中,c*=4.2ug/ml,t*=10h,通過梯形面積估算以及末端外推計(jì)算出藥物的零階矩和一階矩,得:
k=0.3152h-1
=306.61ug/ml*h=13.32ug/ml*hAUC=319.93ug/ml*hAUMC=804.77+175.52=980.29ug/ml*h2=3.06h第二節(jié)平均滯留時(shí)間的原理將藥物進(jìn)行iv,劑量X0,藥物分子大部分全身分布,這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時(shí)間,有些藥物分子進(jìn)入體內(nèi)以后立即從體內(nèi)消除,而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。平均滯留時(shí)間(meanresidencetime,MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間,MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(meantransittime)或平均逗留時(shí)間(meansojourntime)。對(duì)一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i(i=1,2,3,…m),則總的滯留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)ni乘以每個(gè)組滯留時(shí)間ti的總和,每個(gè)組的分子數(shù)ni的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。ni是第i個(gè)組分子數(shù)ti是第i個(gè)組的滯留時(shí)間因:X0=C0
V
上式右邊用C0V
代替X0消去V得:
該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程因AUC=C0/k,C=C0e-kt,因此:
此兩式就是一階矩的表達(dá)式。第三節(jié)矩量法估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義,理論上,正態(tài)分布的累積曲線,平均發(fā)生在樣本總體的50%處,對(duì)于正態(tài)分布:對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線,平均發(fā)生在樣本總體的63.2%處,對(duì)于對(duì)數(shù)正態(tài)分布:因線性藥物動(dòng)力學(xué)方程符合指數(shù)函數(shù)衰減,其“平均”實(shí)際上遵從“對(duì)數(shù)-正態(tài)分布”一、生物半衰期對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時(shí)間
MRT=t0.632當(dāng)t=0,C=100;
t=MRT,C=100-63.2=36.8
不管某藥的分布特征如何,MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2%所需的時(shí)間
t1/2=0.693/k
t1/2=0.693MRT生物半衰期為平均滯留時(shí)間的69.3%平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān),非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2T為輸液時(shí)間由此可見MRTinf總大于MRTiv對(duì)于多劑量給藥,因?yàn)橛星懊娼o藥的殘留,所以不能計(jì)算MRT;由于AUC和MRT的計(jì)算都要用到k值,所以藥物的消除必須符合線性藥物動(dòng)力學(xué)特征。二、生物利用度
生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F),用于指藥物經(jīng)血管外給藥后,藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度,是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。由于通常靜脈注射劑量的生物利用度等于1,故絕對(duì)生物利用度計(jì)算公式為:相對(duì)生物利用度計(jì)算公式為:三、清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。總清除率Cl等于總消除速率常數(shù)dx/dt對(duì)全血或血漿藥物濃度C的比值將上式右端從0→∞時(shí)間積分,可得:對(duì)于非靜脈給藥,則:對(duì)于靜脈給藥,則:對(duì)于靜脈注射給藥,則:四、表觀分布容積表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積僅適用于靜注靜滴:k0
為滴注速度,T為滴注時(shí)間,X0為滴注劑量血管外給藥:研究藥物動(dòng)力學(xué)吸收時(shí),一般以ka值或Tmax表示吸收快慢,通過統(tǒng)計(jì)矩分析可以估計(jì)血管外給藥的平均吸收時(shí)間MATMRTni為血管外給藥的平均滯留時(shí)間:故MRTni包括吸收與消除的整個(gè)過程例題某藥以50mg/h靜脈滴注,7.5h后停止滴注,測得血藥濃度如下:求算各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t(h)02467.591215C(μg/ml)03.45.46.57.04.62.00.9以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.118k=0.272h-1AUC0→t=57.17,AUMC0→t=389.19AUC=AUC0→t+Cn/k=60.48AUMC=AUMC0→t+Cntn/k+Cn/k2
=450.98MRTinf=7.46hMRTiv=MRTinf-T/2=3.71hk=1/MRTiv
=0.270h-1Cl=X0/AUC=6.20L/h五、穩(wěn)態(tài)血藥濃度當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時(shí)間作多劑量給藥后,在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)血藥濃度—時(shí)間曲線下的面積等于單劑量給藥時(shí)曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度C可用下式計(jì)算:這里AUC是單劑量給藥后曲線下的總面積,τ為給藥間期。第四節(jié)矩量法研究體內(nèi)過程劑型吸收溶解過程崩解或分散溶液劑√××混懸劑√√×散劑√√×顆粒劑√√×膠囊劑√√√片劑√√√不同劑型在體內(nèi)的吸收途徑
一、釋放動(dòng)力學(xué)藥物以固體劑型(片劑、膠囊劑)應(yīng)用時(shí),在吸收前還有崩解、溶出等過程藥物在劑型中崩解、溶出藥物在溶液中吸收藥物在體內(nèi)消除MRTni平均崩解時(shí)間(MDIT)平均溶出時(shí)間(MDT)溶出藥物平均吸收時(shí)間(MAT)藥物在體內(nèi)平均處置時(shí)間(MRTiv)二、吸收動(dòng)力學(xué)在研究吸收動(dòng)力學(xué)時(shí),常以ka值或達(dá)峰時(shí)間表示吸收快慢。
MAT=MRTni-MRTivMAT:平均吸收時(shí)間MRTni:非瞬間方式給藥后的平均滯留時(shí)間MRTiv:靜脈注射后的平均滯留時(shí)間靜滴時(shí):非靜脈給藥時(shí):ka例題某藥口服給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)如下,用統(tǒng)計(jì)矩方法求ka(C單位ng/ml)t0.511.522.545C0.391.272.233.524.883.692.47t6810121825C1.451.050.70.550.250.08以后三點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)gC-t回歸,得
k=0.01607h-1AUC=25.19+0.08/0.1607=25.68(ng/ml)hAUMC=
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