口服藥失效新起始諾和銳30-從發(fā)病機制看2型糖尿病治療方案的選擇1

口服藥失效新起始諾和銳30---

從發(fā)病機制看2型糖尿病治療方案的選擇

進賢縣人民醫(yī)院熊美泉主任1理想與現(xiàn)實的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123主要內(nèi)容2理想與現(xiàn)實的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123主要內(nèi)容3onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas2013年最新IDF糖尿病地圖：

糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！10/4/202342013CDS指南：2型糖尿病高血糖治療路徑二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑生活方式干預(yù)α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）如血糖控制不達標（A1C≥7.0%）則進入下一步治療52013CDS指南:新診斷T2DM短期胰島素強化治療方案預(yù)混胰島素每日2-3次注射基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）新診斷2型糖尿病患者HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰島素強化治療方案或或2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）6目前我國T2DM患者對糖尿病的認知和血糖控制均不理想HbA1c(%)09.39.49.59.69.7IMPROVETM19.5INTENSE2A1Chieve?3

9.59.651.P.Valensietal.IntJClinPract,November2008,62,11,1809–18192.紀立農(nóng)，中國糖尿病雜志，2011，19（10）:7463.HomePetal.DiabetesResClinPract.2011Dec;94(3):352-634.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59我國T2DM患者僅1/10血糖控制達標，平均HbA1c達9.5%以上7飲食、運動MET或SU單藥MET+SU聯(lián)合飲食運動MET單藥/SU單藥58.3個月22.5個月33.5個月/41.5個月起始胰島素治療診斷Brownetal.DiabetesCare2004;75:1535-1540.MET+SU聯(lián)合用藥HbA1c平均值7.9%8.4%/8.2%8.8%HbA1c最終值8.6%8.8%/9.1%9.6%糖尿病患者在HbA1c>7%的情況下，起始胰島素治療的平均時間約需10年JIetal.BMCPublicHealth2013;13:602半數(shù)病程10年以上中國患者仍未起始胰島素治療n=238693T2DM52.3%960%口服藥治療的中國2型糖尿病患者血糖未達標HbA1c≥76.5≤HbA1c<77≤HbA1c<88≤HbA1c<9HbA1c≥92型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報告，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會，2011.2.12/10中國2型糖尿病及糖尿病前期患病率高，患者餐后血糖增高出現(xiàn)早、比例高目前中國糖尿病患者呈現(xiàn)認知度低、治療率低、達標率低，血糖水平高、并發(fā)癥發(fā)生率高的特點目前大部分OAD患者血糖控制不理想，遵循指南推薦采取更為積極的治療方案，盡早實現(xiàn)控糖達標十分必要針對目前的血糖控制現(xiàn)狀，如何進一步選擇適合中國患者的治療方案？小結(jié)10/4/202311主要內(nèi)容理想與現(xiàn)實的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示12310/4/202312研究方向：胰腺β細胞及凋亡在單基因糖尿病及2型糖尿病發(fā)病中的作用，致力于研發(fā)能改善β細胞功能和數(shù)量的干預(yù)策略。脂褐質(zhì)沉積是成熟人β細胞的一種特征，可作為預(yù)測β細胞年齡的手段人β細胞在青春期后復(fù)制增生能力明顯下降，電鏡下可見大量的脂褐質(zhì)沉積（箭頭所示）成熟嚙齒類動物β細胞復(fù)制增生活躍，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)無脂褐質(zhì)沉積CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.脂褐質(zhì)底物殘留成分在細胞內(nèi)形成棕黃色、自身熒光及具有電子致密性的沉積物。隨細胞年齡的增長而在其內(nèi)聚集，且聚集速率與細胞壽命負相關(guān)。是成熟的人β細胞超微結(jié)構(gòu)的一種標志性特征?？勺鳛楣浪闳甩录毎挲g的手段14脂褐質(zhì)陽性細胞的比例隨年齡增加而增加，在20歲左右趨于穩(wěn)定對45例1-81歲器官捐贈的非糖尿病個體的胰腺進行分析CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.Lipofuscin:脂褐質(zhì)紅點：每10年脂褐質(zhì)陽性細胞比例平均值陽性細胞隨年齡增加呈對數(shù)上升15不同疾病人群β細胞脂褐質(zhì)含量比較脂褐質(zhì)陽性β細胞比例在糖尿病患者和正常人之間沒有區(qū)別，與胰島素瘤患者差別較大，說明在患者中沒有明顯的β細胞的復(fù)制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤Lipofuscin:脂褐質(zhì)16穩(wěn)定的β細胞群在年輕時（20歲左右）建立，β細胞具有很長的壽命，伴隨年齡增加逐步老化沒有充分的證據(jù)顯示T2DM的β細胞再生和復(fù)制與正常人存在顯著差異因此，目前證據(jù)提示：

β細胞的功能障礙和凋亡可能是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素MiriamCnop教授研究結(jié)論17β細胞量減少與β細胞功能受損的惡性循環(huán)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s11910/4/202318線粒體棕櫚酸鹽內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜IRE1：ER轉(zhuǎn)膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶eIF2α：真核翻譯起始因子2αATF3：激活轉(zhuǎn)錄因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上調(diào)p53的凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前體蛋白CytocheomeC：細胞色素C飽和FFA誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致β細胞凋亡可能的分子機制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.β細胞量與功能之間呈正相關(guān)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s11910/4/202320早相分泌缺失是β細胞功能異常的主要表現(xiàn)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s11910/4/2023212型糖尿病的發(fā)病機制

β細胞數(shù)量及功能異常β細胞凋亡增加導(dǎo)致細胞數(shù)減少胰島素分泌減少胰島素脈沖樣分泌受損刺激后呈遲緩反應(yīng)，峰值降低以早時相分泌缺失為主要表現(xiàn)胰島素抵抗2型糖尿病發(fā)生發(fā)展2012ADAEASD血糖管理立場聲明：

患者的血糖控制及降糖策略需要個體化PublishedonlinebeforeprintApril19,2012,doi:10.2337/dc12-0413DiabetesCareApril19,2012

個體化治療應(yīng)考慮患者的種族差異，如：拉美人群胰島素抵抗顯著，而亞洲患者更多表現(xiàn)為β細胞功能障礙23華夏胰島素分泌特征調(diào)查：

中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴重空腹血糖分組-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)安雅莉,李光偉，等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.100~<125125~<150150~<175175~<200mg/dL中國人群β細胞功能異常以早相分泌減退為主ChineseMedicalJournal2008;121(21):2119-2123.空腹血糖(mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖(mg/dl)HOMA-IR早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.3850%最大值25%最大值最大值25早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-2926針對中國T2DM特點，制定適當?shù)膫€體化治療策略個體化治療策略T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者長時間處于血糖水平較高的狀態(tài)；中國患者表現(xiàn)為β細胞功能異常特別是早相分泌缺失為主，且在診斷前即存在早相分泌受損；與早相分泌缺失相對應(yīng)的臨床表現(xiàn)為PPG顯著增高，CVD并發(fā)癥發(fā)生率高。中國T2DM的臨床特點按照疾病的進展充分優(yōu)化目前的治療方案，仍無法達標時應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療方案；及時補充外源性胰島素，解除高糖毒性，保護β細胞功能；關(guān)注糖尿病患者PPG控制的重要意義，選擇適當?shù)囊葝u素起始方案主要內(nèi)容理想與現(xiàn)實的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123PresentationtitleDate292013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013CDS指南:

預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素均可作為胰島素起始治療方案10/4/202329BIAsp3756研究：

諾和銳?30OD和甘精胰島素OD療效和安全性比較導(dǎo)入

-5/-3-3-201234567891012141618202224Weeks門冬胰島素30OD+二甲雙胍+格列美脲(OD晚餐時)甘精胰島素OD+二甲雙胍+格列美脲(OD睡前)篩選*phonecontact

主要入組條件2型糖尿病，OADs：:≤3種,≥6個月

最近2月二甲雙胍≥1.5g/d(中國),0.5g/d(日本)最近2月使用胰島素促泌劑最大半量

未使用過胰島素HbA1c7.0-10.0%FPG≥6.1mmol/LBMI≤40kg/m2隨機分組條件

導(dǎo)入期二甲雙胍劑量不變(至少1.5g/d(中國),0.5g/d(日本))隨機前2周格列美脲劑量不變(至少4mg/d

最后3次早餐前SMPG≥6.1mmol/L

至少一次PPG≥8.0mmol/LYangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]10/4/202330受試者基線特征BIAsp30Glargine受試者數(shù)量

261260男：女(%)56:4454:46年齡(years)56.6(9.4)56.1(9.9)體重,Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI(kg/m2)25.53(3.39)25.76(3.44)糖尿病病程(years)9.23(7.15)9.47(6.61)合并并發(fā)癥,n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c(%)8.17(0.88)8.14(0.86)FPG(mmol/L)9.60(2.26)9.61(2.30)YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]31諾和銳?30和甘精胰島素HbA1c下降幅度相當0LOCFFAS77.27.47.67.888.28.48.6-6-4-202468101214161820222426Time(weeks)HbA1c(%)諾和銳?30甘精胰島素7.07.07.47.67.88.08.28.48.607.2HbA1c(%)基線

諾和銳?30：8.17%

甘精胰島素：8.14%研究終點

諾和銳?30：7.39%甘精胰島素：7.49%

差值:-0.12%95%C.I.[-0.25;0.02]BIAsp30HbA1c改變:0.78%GlargineHbA1c改變:0.65%YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]10/4/2023諾和銳?30和甘精胰島素HbA1c達標率相當05101520253035諾和銳?30甘精胰島素HbA1c<7.0%患者比例%29.130.0P=NSYangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]10/4/202333諾和銳?30血糖控制更平穩(wěn)*p<0.05門冬胰島素30和甘精胰島素相比BB:早餐前B120:早餐后2hBL:午餐前L120:午餐后2hBD:晚餐前D120:晚餐后2hBED:睡前02-04AM:早上02-04點BBF:第二天早餐前

****0基線24周YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]諾和銳?30，24周甘精胰島素，24周諾和銳?30基線甘精胰島素基線10/4/202334諾和銳?30和甘精胰島素9點血糖譜平均降幅相當

基線

10.029.88-1.72-1.48組間差異:-0.23(95%CI：-0.49,0.02