(阿片類)鎮(zhèn)痛藥課件

（阿片類）鎮(zhèn)痛藥

(Opioid

analgesics)發(fā)明麻醉鎮(zhèn)痛藥之前的情況

在使用麻醉劑之前，慘死在外科醫(yī)生刀下的人所經(jīng)受的痛苦無可名狀。由于手術(shù)時(shí)病人十分痛苦，休克極多，迫使手術(shù)向快速方向發(fā)展。在這些快刀手中，最出名的是英國醫(yī)生羅伯特·李斯頓，他以手術(shù)奇快著稱，人稱“李斯頓飛刀”?！袄钏诡D飛刀”三個(gè)特別令人膽寒的病例對魔幻止痛物的希冀鴉片、可卡因、曼陀羅子鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫(yī)生已用其治病(止瀉藥)

后來由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出morphine1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙嗎啡疼痛（Pain）一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，伴有緊張、不安的主觀感覺，可引起生理功能紊亂，甚至休克。許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛。第一節(jié)概述

疼痛的分類：軀體性疼痛急性痛（銳痛）：尖銳而定位清楚慢性痛（鈍痛）：強(qiáng)烈而定位模糊內(nèi)臟疼痛神經(jīng)性疼痛緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥（阿米替林）對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）2001年，WHO統(tǒng)計(jì)：

中國人使用鎮(zhèn)痛藥的數(shù)量：占丹麥的1/100

占美國的1/80

人均用量是印度的1/8

排名在143位，處于最不發(fā)達(dá)國家范圍。近年來我國阿片類藥物的使用量呈直線上升，這主要是麻醉醫(yī)師使用提升的數(shù)量。規(guī)律性地使用阿片類藥物是不容易成癮的（1/20000），

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于社會(huì)自然成癮率！鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于CNS，選擇性減輕或緩解疼痛，同時(shí)消除疼痛引起的情緒反應(yīng)。阿片受體激動(dòng)藥：嗎啡、哌替啶、芬太尼阿片受體激動(dòng)-阻斷藥：噴他佐辛非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵阿片受體阻斷藥：納洛酮第二節(jié)阿片受體和內(nèi)源性阿片肽阿片受體的發(fā)現(xiàn)：

1973年，提出存在阿片受體

1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基

1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)

1993年，受體分子克隆成功

1994年，克隆出孤兒受體（ORL-R）1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽（FQ）

（阿片類）激動(dòng)阿片受體，激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)—內(nèi)源性阿片肽，與受體結(jié)合，形成腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”內(nèi)源性阿片肽腦內(nèi)近20種與阿片生物堿相似的肽類，腦啡肽（enkephalin）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphins）、強(qiáng)啡肽（dynorphins）等，統(tǒng)稱內(nèi)源性阿片肽受體：μ、δ、κ、σ

孤啡肽（FQ）——孤兒阿片受體結(jié)構(gòu)相似、但功能特性不同，與經(jīng)典阿片受體結(jié)合力很弱阿片受體（

、

、

、

…）阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核

——胃腸活動(dòng)中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中間神經(jīng)元P物質(zhì)腦啡肽第三節(jié)嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥阿片（opium）一詞源于希臘文------意為“漿汁”，指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大反復(fù)應(yīng)用易成癮呼吸抑制需按《麻醉藥物管理?xiàng)l例》嚴(yán)加管理異喹啉類：嗎啡、可待因→鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳罌粟堿→松弛平滑肌,擴(kuò)張血管罌粟花與果實(shí)菲類：基本骨架：氫化菲核

HOOＮ－CH3HO夢神（Morpheus）嗎啡morphine體內(nèi)過程口服吸收快，首關(guān)消除顯著，生物利用度低，常注射給藥。脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用血漿蛋白結(jié)合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5～3.5h代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡糖醛酸具更強(qiáng)藥理活性，t1/2更長可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)免疫系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

——與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。鎮(zhèn)痛：對各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對持續(xù)性鈍痛的效果＞間斷性銳痛對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果＞神經(jīng)性疼痛椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識(shí)消失，對視聽覺無影響。鎮(zhèn)靜、致欣快作用：消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)提高患者對疼痛的耐受力安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但易被喚醒部分病人可出現(xiàn)欣快感（euphoria）中樞神經(jīng)系統(tǒng)——與中腦腹側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核DA能神經(jīng)通路與阿片肽/受體系統(tǒng)互動(dòng)有關(guān)。

抑制呼吸

降低呼吸中樞對CO2的敏感性

抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞激動(dòng)延腦呼吸中樞的阿片受體劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少

嗎啡中毒致死的主要原因中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對各種劇咳均有效與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)縮瞳作用激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他中樞作用催吐：興奮延髓化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。影響體溫及內(nèi)分泌平滑肌胃腸道——止瀉，致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少中樞抑制，便意遲鈍膽道——Oddi括約肌收縮，致膽絞痛其他：

--提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難

--增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘

--對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程

心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管，體位性低血壓

機(jī)制：促進(jìn)組胺釋放孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低能模擬缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目抑制呼吸，CO2潴留，繼發(fā)性擴(kuò)張腦血管，引起顱內(nèi)壓增高免疫系統(tǒng)臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴(kuò)張血管作用內(nèi)臟絞痛，需合用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難——伴休克、昏迷、痰液過多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用3.止瀉用于各型腹瀉以減輕癥狀常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊對細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓2.耐受性（tolerance）、成癮性（addiction）停藥6～10h出現(xiàn)癥狀，36～48h最嚴(yán)重，5d大部分癥狀消失。耐受性、成癮性機(jī)制：與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負(fù)反饋機(jī)制）。戒斷癥狀可能也與藍(lán)斑核NA能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)3.急性中毒：中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈

針尖樣（兩側(cè)對稱，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡(luò)酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：適量給氧、人工呼吸、補(bǔ)液禁忌癥新生兒、嬰兒禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦——對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程禁用于支氣管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用肝功能不全者慎用；膽絞痛者不能單獨(dú)使用診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛鎮(zhèn)痛作用弱，是嗎啡的1/12鎮(zhèn)咳作用弱，是嗎啡的1/4副作用少，成癮性小用于劇烈刺激性干咳可待因codeine

人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氫埃托啡哌替啶Pethidine,dolantinCNS：鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1／10平滑?。喝酢Ｌ岣吣憙?nèi)壓；大劑量收縮支氣管；對子宮收縮無影響，不延長產(chǎn)程。心血管系統(tǒng)：同嗎啡藥理作用臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛對內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥阿托品等產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷消除恐懼不安情緒，減輕心臟負(fù)荷降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難3.麻醉前給藥及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，心悸，呼吸抑制無便秘和尿潴留不縮瞳2.急性中毒偶爾出現(xiàn)阿托品樣癥狀：瞳孔散大、心動(dòng)過速、煩躁等中毒出現(xiàn)興奮癥狀時(shí)，納洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥類藥物解除3.久用可成癮4.禁忌癥同嗎啡美沙酮methadone鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似，口服與注射同樣有效，作用持續(xù)時(shí)間長耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥作用特點(diǎn)鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度持續(xù)時(shí)間芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢心血管抑制輕

——突出優(yōu)點(diǎn)均可引起惡心、嘔吐芬太尼——目前最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼、丙泊酚使靜脈麻醉變得更加簡單、安全、有效和舒適，已逐漸成為未來臨床麻醉的主流。對阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用主要激動(dòng)К受體，對δ受體也有一定的激動(dòng)作用與純粹的阿片受體激動(dòng)劑有一些區(qū)別：鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安噴他佐辛，布托啡諾，丁丙諾啡……第四節(jié)阿片受體激動(dòng)－阻斷劑阿片受體激動(dòng)—阻斷劑噴他佐辛pentazocine（鎮(zhèn)痛