慢性粒細(xì)胞白血病2016

慢性粒細(xì)胞白血病2016NCCN指南更新發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/10萬人。我國(guó)的發(fā)病率為0.39-0.55/10萬人，本病可見于各年齡組，我國(guó)CML的患者較西方更為年輕化，西方國(guó)家的中位發(fā)病年齡是67歲，國(guó)內(nèi)的幾個(gè)地區(qū)的流行病調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡是45-50歲。男性高于女性，男女之比為3：2。在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療之前，中位生存期為5-7年。bcr-abl1-陽性（CML患者骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH、或QPCR證實(shí)）是CMLNCCN指南的焦點(diǎn)。bcr-abl1-陰性不是慢性粒細(xì)胞白血病?；颊邲]有明確骨髓增殖性腫瘤（MPN；真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化），但具有慢性粒細(xì)胞白血病臨床特征，但沒有BCR-ABL1，可叫做“Ph陰性”或“非典型CML”，這些患者預(yù)后比bcr-abl1-陽性cml差。治療慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦的一線治療（1類）對(duì)新診斷患者的CP-CML。根據(jù)FDA最近批準(zhǔn)的尼洛替尼（300mg每天兩次）和達(dá)沙替尼（100mg每天一次），指南還包括尼羅替尼或達(dá)沙替尼作為一線治療方案（1類）在新診斷的患者。這個(gè)建議是基于長(zhǎng)期的隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼和尼洛替尼與伊馬替尼相比，在特定的時(shí)間點(diǎn)上有更優(yōu)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率和更低的疾病進(jìn)展率。enestnd和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究還表明，中和高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能優(yōu)先受益于達(dá)沙替尼或尼洛替尼，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@些患者中和降低的的疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一般情況下，選擇一線治療取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，患者年齡、耐受治療的能力，及并發(fā)癥。由于達(dá)沙替尼和尼洛替尼在前期很好的療效，其潛在毒性的差異可能有助于第二代TKI在伊馬替尼后的治療選擇。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)患者首選。另外，達(dá)沙替尼可能優(yōu)先在有心律失常、心臟病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近數(shù)據(jù)顯示在新診斷的患者給予尼洛替尼和達(dá)沙替尼療效優(yōu)于高劑量伊馬替尼，目前不推薦高劑量伊馬替尼作為新診斷的CML患者的初始治療。NCCN成員機(jī)構(gòu)認(rèn)為干擾素不再作為新診斷的CML患者的初始治療。異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TKI治療優(yōu)異的結(jié)果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。異體HCT的廣泛應(yīng)用因?yàn)橛晒w的可用性與在老年患者的高毒性作用而受限，限制在許多中心年小于65歲。供體來源的不斷進(jìn)步（如無關(guān)供者臍血），更精確的無關(guān)供體HLA配型，和毒性更小的方案，擴(kuò)大了同種異基因HCT的應(yīng)用。IRIS長(zhǎng)期隨訪：預(yù)計(jì)8年無事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和OS分別為81%，92%、85%，主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率從6個(gè)月的24%提高到12個(gè)月的39%，和8年隨訪最佳MMR率86%。然而，由于在一年的研究中，干擾素α對(duì)伊馬替尼的交叉率很高（90%），對(duì)伊馬替尼治療的生存獲益在IRIS中不能顯示。在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高更快的CCyR和MMR，但在12個(gè)月沒有明顯差異。在目前任何研究中伊馬替尼800毫克已被證明并沒有比標(biāo)準(zhǔn)劑量有更低的疾病進(jìn)展率。高劑量伊馬替尼與停藥、減量等相關(guān)，由于3或4級(jí)不良反應(yīng)。然而，數(shù)據(jù)顯示能耐受高劑量伊馬替尼的患者比那些接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的患者能達(dá)到更好的反應(yīng)率。細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)是應(yīng)用最為廣泛的慢性粒細(xì)胞白血病患者監(jiān)測(cè)反應(yīng)的技術(shù)。常規(guī)的骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)Ph陽性分裂象是監(jiān)測(cè)CML細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)及反應(yīng)分析通常是基于常規(guī)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)。它是廣泛使用的和可靠的。然而，如果只檢查20個(gè)分裂象的話靈敏度約為5%。如果常規(guī)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)沒有可分析的分裂象，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)可以通過更靈敏的技術(shù)如FISH進(jìn)一步評(píng)估。無論是外周血或骨髓的QPCR應(yīng)該在TKI治療前做，以建立量化的BCR-ABL1mRNA轉(zhuǎn)錄本的基線。BCR-ABL1mRNA轉(zhuǎn)錄本通常在達(dá)到CCyR后仍可檢測(cè)到。因此，QPCR檢測(cè)是唯一的能夠在患者達(dá)到CCyR監(jiān)測(cè)反應(yīng)的工具。在QPCR分析，結(jié)果表示為BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本數(shù)目和對(duì)照基因轉(zhuǎn)錄本數(shù)目的比率。CCyR（或BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄≤1%）是在12個(gè)月及以后的最佳反應(yīng)。在一個(gè)483例CP-CML患者的分析，法爾基等人報(bào)道，更深的分子反應(yīng)在18個(gè)月內(nèi)與生存相關(guān)的獲益無關(guān)。此外，持續(xù)MR4.5也與降低轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天一次）或尼洛替尼（400mg每天兩次）或博舒替尼（500mg每天一次）均是對(duì)于新發(fā)AP-CML患者合適的選擇。異基因HCT可以基于TKI治療反應(yīng)給與考慮。Omacetaxine是一種耐藥和/或不能耐受兩個(gè)或兩個(gè)以上TKIs治療的患者選擇。2011年，歐洲的治療和預(yù)后研究評(píng)分（EUTOS）（僅基于在嗜堿性粒細(xì)胞在血液的百分比和脾臟大?。╅_發(fā)和它的預(yù)測(cè)性在2060例患者伊馬替尼一線的聯(lián)合化療治療研究證實(shí)。在這項(xiàng)研究中，EUTOS評(píng)分優(yōu)于Sokal和Hasford評(píng)分預(yù)測(cè)在18個(gè)月達(dá)到CCyR概率和5年P(guān)FS。然而，EUTOS評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值還未被其他研究者的后續(xù)研究證實(shí)。在2002十二月，根據(jù)IRIS的結(jié)果，伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病一線治療。伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。最常見的非血液不良反應(yīng)包括胃腸道紊亂，水腫，皮疹和肌肉骨骼的不適，但這些都不會(huì)導(dǎo)致停止治療。皮膚色素減退也報(bào)道是伊馬替尼的良性副作用，停藥或減量后是可逆的。在最近的一份報(bào)告，慢性疲勞（與肌肉骨骼疼痛和肌肉痙攣的最相關(guān)的）也會(huì)影響生活質(zhì)量。低磷血癥和骨密度的降低已在一小部分患者出現(xiàn)。在最近的試驗(yàn)，伊馬替尼長(zhǎng)期治療與充血性心力衰竭（CHF）和心臟毒性有關(guān)。MDAnderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例最近的分析，中位隨訪47個(gè)月，22例（1.7%）患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。在這些患者中，13例接受治療前心臟毒性藥物。作者的結(jié)論是接受伊馬替尼的患者出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭患是罕見的，其發(fā)病率是類似的那些發(fā)生在一般人群中。既往心臟病史的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。積極的藥物治療被推薦用于有癥狀的患者，心電圖（ECG）應(yīng)考慮應(yīng)用于同時(shí)應(yīng)用QT間期延長(zhǎng)藥物的患者。尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比伊馬替尼更有效（伊馬替尼耐藥細(xì)胞株有20–50倍有效性，伊馬替尼敏感細(xì)胞株3–7倍的有效性）?；贓NESTND試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA2010六月批準(zhǔn)尼洛替尼（300mg每天兩次）在新診斷Ph+CP-CML成年患者的一線治療。尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（3-4級(jí)）僅在29%的CP-CML患者報(bào)道。3級(jí)或4脂肪酶和膽紅素升高、低磷血癥、高血糖分別在17%，8%，16%和12%的CP-CML患者中觀察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，這些異常是短暫的，無臨床癥狀。QT間期延長(zhǎng)是一種非血液學(xué)不良反應(yīng)。尼洛替尼的標(biāo)簽包含一個(gè)關(guān)于QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，心源性猝死的接受尼羅替尼患者已報(bào)道。電解質(zhì)異常應(yīng)