制藥廠清潔驗(yàn)證

制藥廠清潔驗(yàn)證

第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。

如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。清潔驗(yàn)證定義通過(guò)在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（化學(xué)及微生物），以確保設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。為一種特定的清潔程度能始終符合預(yù)先的清潔標(biāo)準(zhǔn)建立高度的保證。

良好的清潔結(jié)果的重要性降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)使得產(chǎn)品受污染報(bào)廢的可能性最小患者的負(fù)面效應(yīng)可能性最小降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率降低衛(wèi)生部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險(xiǎn)延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命

設(shè)備清潔的類型手工清洗由操作人員用擦洗或用高壓軟管等進(jìn)行的清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制系統(tǒng)進(jìn)行洗刷直至干燥的清洗半自動(dòng)清洗結(jié)合以上兩者的清洗過(guò)程

設(shè)備類型的劃分根據(jù)設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品或重要性劃分。專用設(shè)備－生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設(shè)備－生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個(gè)工序主要設(shè)備－生產(chǎn)過(guò)程中的主要設(shè)備次要設(shè)備－儀器和器具清潔驗(yàn)證的內(nèi)容清潔驗(yàn)證流程圖清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點(diǎn)清潔驗(yàn)證的策略風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(選擇最差狀況)取樣及檢驗(yàn)方法殘留物限度的確定清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證流程圖清潔驗(yàn)證驗(yàn)證什么驗(yàn)證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認(rèn)設(shè)備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標(biāo)達(dá)到清潔要求所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。如何制定清潔程序你打算除去什么化學(xué)殘留物（活性物/降解物/賦型劑/色素/香料等）清潔劑或溶劑微生物污染消毒劑潤(rùn)滑劑/油脂如何制定清潔程序產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性類似的管理方法和危險(xiǎn)水平在相同的設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)如何制定清潔程序設(shè)備分組,下列設(shè)備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗(yàn)證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設(shè)備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸如何制定清潔程序清洗劑的選擇根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑不腐蝕設(shè)備安全，無(wú)危害性的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的對(duì)環(huán)境無(wú)沖擊的如何制定清潔程序清洗劑的選擇無(wú)毒的對(duì)去除微生物有效的本身非常容易去除低發(fā)泡的組成簡(jiǎn)單，成分確切如何制定清潔程序設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)清潔程序要求應(yīng)書(shū)面、詳盡細(xì)致必須包括操作進(jìn)行的順序必須包括每一步驟的時(shí)間等參數(shù)要求明確責(zé)任人員清潔記錄清潔過(guò)程中的監(jiān)控清潔規(guī)程要點(diǎn)拆卸（程度）要求每一步的清洗要求浸泡/預(yù)沖洗/清洗/噴淋時(shí)間、溫度要求清洗劑名稱/濃度/數(shù)量/配制方法清潔工具要求消毒/滅菌，方法及相關(guān)參數(shù)干燥方法清潔后檢查要求清潔規(guī)程要點(diǎn)生產(chǎn)結(jié)束至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間要求設(shè)備連續(xù)使用的最長(zhǎng)時(shí)間清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存和條件已清潔設(shè)備的最長(zhǎng)存放時(shí)間設(shè)備的清潔狀況標(biāo)識(shí)過(guò)清潔有效期設(shè)備的處理設(shè)備使用前的檢查裝配要求

清潔驗(yàn)證的策略決定的條件產(chǎn)品分組設(shè)備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計(jì)算選擇分析方法風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(選擇最差狀況)主要考慮：主要標(biāo)準(zhǔn)是原料藥或中間體(活性物質(zhì))在最后一步溶劑中的溶解度原料藥的劑量水平具有過(guò)敏、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、激素、致誘變、致畸形特性的新中間體和原料藥設(shè)備設(shè)計(jì)和構(gòu)造設(shè)備表面材料的吸附作用生產(chǎn)時(shí)間和正常生產(chǎn)時(shí)的清洗周期其他還有：輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過(guò)程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學(xué)性質(zhì)一些特殊的工藝過(guò)程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗(yàn)最難清洗設(shè)備設(shè)備的構(gòu)造/材料/尺寸最差情況的確定（產(chǎn)品組）殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間ABCDEF選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間ABCDEF選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間ABC3輪清潔驗(yàn)證DEF選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間ABCDEF)選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間A1輪清洗B1輪清洗C1輪清洗D1輪清洗E1輪清洗F1輪清洗多個(gè)最差狀況時(shí)）選擇最差狀況產(chǎn)品溶解度毒性劑量設(shè)備復(fù)雜性生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)時(shí)間A1輪清洗B1輪清洗C1輪清洗D1輪清洗E1輪清洗F1輪清洗

6輪清潔驗(yàn)證(多個(gè)最差狀況時(shí))取樣及檢驗(yàn)方法首先確認(rèn)清潔程序被嚴(yán)格執(zhí)行清潔后設(shè)備的目檢化學(xué)檢驗(yàn)棉簽擦拭取樣,確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設(shè)備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無(wú)法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設(shè)備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量取樣及檢驗(yàn)方法微生物檢驗(yàn)棉簽取樣檢驗(yàn)最終沖洗水取樣檢驗(yàn)總有機(jī)碳(TOC)測(cè)試測(cè)量擦洗或沖洗后的水樣中總有機(jī)碳的量淋洗法取樣該方法是用已知溶劑量來(lái)淋洗設(shè)備表面。一般淋洗樣品適用于可以最后淋洗的密閉設(shè)備；如果可能應(yīng)對(duì)整個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行淋洗。優(yōu)勢(shì)適合在線檢測(cè)出結(jié)果快取樣簡(jiǎn)單適用于大面積和難以達(dá)到的位置取樣僅表面取樣多種藥物殘?jiān)梢匀艹隹梢约哟笕軇?沖洗水的量，增加藥物殘?jiān)娜艹隽觿?shì)不能直接在表面取樣殘?jiān)娜芙庑匀Q于溶劑的性能檢驗(yàn)量大沖洗溶劑的用量大沖洗水樣可能要求濃縮或預(yù)先浸出不能保證相同性質(zhì)的溶出物淋洗法取樣擦拭法取樣直接表面取樣適用于不能淋洗或通過(guò)回流的情況，具體如打粉，過(guò)篩設(shè)備，混合機(jī)，托盤干燥器等對(duì)于所有的清潔驗(yàn)證研究所有主體設(shè)備在用于分析清洗后應(yīng)再擦拭取樣檢測(cè)(如果技術(shù)上可行)。這些擦拭取樣檢測(cè)結(jié)果將證實(shí)淋洗樣品結(jié)果的有效性。擦拭法取樣優(yōu)勢(shì)屬于物理取樣使用多種表面取樣價(jià)格經(jīng)濟(jì)可以在任何的表面取樣允許取樣多種藥物殘?jiān)梢栽诟稍锘虺睗竦谋砻嫒尤軇┛梢院芎脦椭鷼堅(jiān)稚⒃谙∪芤豪锪觿?shì)依賴取樣技術(shù)棉簽和棉簽的種類對(duì)回收率和特異性試驗(yàn)有影響可以有預(yù)先浸潤(rùn)的棉簽不允許有較硬的棉簽劃傷取樣表面必須要確定回收率取樣區(qū)域不準(zhǔn)棉纖維會(huì)脫落

取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關(guān)鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位

清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定依據(jù)：取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性設(shè)備的總尺寸繪制取樣地圖棉簽擦拭取樣取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動(dòng)方向垂直，見(jiàn)下圖。棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100μg物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會(huì)發(fā)現(xiàn)只“回收”了50μg。100mg50μg50μg棉簽擦拭取樣取樣回收率(取樣效率)>80％的回收率是理想的，如過(guò)低應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實(shí)際計(jì)算可接收限度時(shí)，取樣效率常取50％，這樣更安全。100mg微生物取樣對(duì)難以接觸的表面用棉簽取樣對(duì)平直表面用RODAC板微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣前進(jìn)行

清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物是特定的檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗(yàn)）分析方法選擇和驗(yàn)證常用的分析方法：分析方法選擇和驗(yàn)證分析方法：優(yōu)缺點(diǎn)比較表分析方法選擇和驗(yàn)證分析方法(化學(xué)和微生物檢測(cè))驗(yàn)證的項(xiàng)目一般主要包括：專屬性采用的分析方法能夠準(zhǔn)確測(cè)定被測(cè)物線性和范圍線性指在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果與試樣中被檢物的濃度直接呈線性比例關(guān)系的能力。范圍指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精確度和線性，測(cè)試方法適用的試樣中被測(cè)物的高低限濃度或量。準(zhǔn)確度用該方法測(cè)定的結(jié)果于真實(shí)值或認(rèn)可的參考值之間接近的程度，一般以回收率表示。對(duì)于清潔驗(yàn)證回收率應(yīng)盡可能接近100%，一般要求不低于50%。一種方法是將實(shí)際分析結(jié)果除以回收率；另一種方法是計(jì)算中已包含回收率。分析方法選擇和驗(yàn)證精密度在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一均質(zhì)樣品經(jīng)多次取樣檢測(cè)所得結(jié)果之間的接近程度。一般以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示，清潔驗(yàn)證的精密度要求RSD不大于5%。檢測(cè)限和定量限定量限是符合一定的精密度和線性要求的最低濃度。傳統(tǒng)的方法是信噪比法，檢測(cè)限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考慮利用校正曲線的有關(guān)信息。分析方法選擇和驗(yàn)證當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時(shí),樣品處理方法：

<1>對(duì)照品溶液加入法

<2>增加取樣面積或取樣量

<3>濃縮法

活性物質(zhì)殘留限度的確定與生物活性有關(guān)