孫亞州-仿制藥品注冊政策的變化和對策-20151018

仿制藥品注冊的政策法規(guī)

變化、主要技術要求

和常見問題解析主講人：孫亞洲2015.10.18北京12主要內容

未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預期1優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在2如何研發(fā)和生產適合市場需要的仿制藥品種3案例分析互動答疑43一、未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預期最主要的特點：新藥分類與國際接軌依據：國務院新聞辦2015年8月18日新聞發(fā)布會公布的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》4局令28號分類：1、未在國內外上市銷售的藥品2、改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者

制劑未來新的分類：1、新藥：未在國內外上市銷售的藥品2、創(chuàng)新型新藥：如前體藥物，改鹽/或酸根類，新的緩/控釋制劑、微球/粒、微乳、脂質體等。3、仿制藥品3.1國外上市但未在國內上市

3.2國內已上市

（一）新藥分類5（一）新藥分類1.國外上市但未在國內上市

1.1原分類（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。1.2新的分類預測基本按照已有分類，但可能會明確“不能改變國外已上市制劑的劑型”。1.3技術要求

實質性改變的可能性很小！仍然維持注冊臨床和注冊生產的“兩報兩批”，備案制的可能性較低。1.4原因分析----藥物本身存在種族差異！如心得安、非布司他、

羅氟司特等。（1）國內新藥研發(fā)的整體水平與國外發(fā)達國家差距巨大，研究水平不到位。（2）臨床試驗為“第一關鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位----臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力

。（3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎。

2.1原分類已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。2.2新的分類預測

維持原有不變，但可能把“不改變給藥途徑，合理的普通改劑型”歸入其中。2.3技術要求

不會有明顯改變。2.4原因分析

普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。

62.國內已上市（一）新藥分類國家大政方針---全民創(chuàng)新，全民創(chuàng)業(yè)！

大勢所趨，藥監(jiān)局必須符合國策！7（二）對“上市許可持有人制度”的評價1、變化：把產品的批準文號和產品生產兩者分離！2、實行范圍：暫定在“新藥”進行試點，有可能擴大到“創(chuàng)新型新藥”。3、機遇：提高研發(fā)者/單位的積極性，可以不只是為“別人做嫁衣”！4、挑戰(zhàn)：國情所限，實際上近5-10年內，持有人在最終的商業(yè)上獲得

成功的可能性極微！5、研發(fā)者的誤區(qū)

（1）不注重產業(yè)化，以為實驗室小試/中試成功即完成90%的工作，實際上只是10%的工作----萬里長征剛起步！

（2）研發(fā)---關注點在創(chuàng)新；生產---關注點在高質量的可重復性。不懂藥品生產的實質----難以開發(fā)出真正可產業(yè)化的產品！

86.可操作性---需要持有人、生產企業(yè)/銷售人多方在實踐中不斷磨合（1）持有人不懂生產的GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié)---藥品銷售，如何和生產方、銷售方“愉快”合作？

（2）整個體系的產品質量為持有人負責制，如何協(xié)調生產企業(yè)、營銷企業(yè)把好質量關？

（3）在現有的產品所有權人委托產品批準文號持有企業(yè)（若干年后可擁有產品的所有權）進行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產企業(yè)進行生產（非產品和批準文號所有人）？

（4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產、銷售的隊伍，否則無法與生產和銷售企業(yè)對接---團隊的重復建設。（二）對“上市許可持有人制度”的評價管理方面的變化及問題：1、所有類別均由國家集中受理，還是分類別？2、集中受理后省級藥監(jiān)部門如何發(fā)揮作用？3、研制現場考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進行？由誰承擔？4、動態(tài)生產考核很可能改到技術審評完成后，根據不同類別由不同級別的監(jiān)管部門進行。5、現場考核會發(fā)生根本性的變化，真正起到應有的作用，是弄虛作假申請人難以逾越的一道“鬼門關”。9

（三）資料受理的變化---集中受理由各省級藥監(jiān)部門的受理，改變?yōu)閲揖旨薪y(tǒng)一受理1、備案制：注冊資料受理后一個月內，藥審中心按照類似“立卷審

查”的形式進行預審，做出容許申請人自行開展生物等效性研究，或退審的意見。2、優(yōu)點：一報一批，大大縮短注冊申報后等待審評的時間。3、缺點：缺少了臨床審評關，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊申請

人的注冊風險，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請人的研發(fā)費用大幅增加。

（四）生產注冊資料的備案制10適用范圍：直接進行生產注冊，且需要進行生物等效性

試驗研究的仿制藥品。審評人員沒有替注冊申請人“把關”的義務，風險自擔！1、國家局140號文仿制藥按與原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批。已經受理的仿制藥注冊申請中，國內已有批準上市原研藥的，沒有達到與原研藥質量和療效一致的不予批準；國內尚未批準上市原研藥的，按原標準有條件批準，企業(yè)在上市后3年內需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準文號；企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請，改按與原研藥質量和療效一致的標準完善后重新申報，單獨排隊進行審評審批，批準上市后免于參與仿制藥質量一致性評價。2、解讀（1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應遵循該核心原則。（五）提高仿制藥審批標準11核心：與原研藥質量（指體外，各項理化指標）和療效（指體內，包括藥效和不良反應）一致。（2）分不同情況區(qū)別處理

①國內有原研藥的上市的，必須與原研藥進行對比研究，達到一致才能批準。②國內無原研藥上市的，如研究達到技術指導原則要求，可以先批準上市，3年內重新開展一致性評價并獲得通過。

或者撤回重新研究再申報！可以給予特殊政策。（3）已注冊申報仿制藥品種審評方式的變化①需要進行生物等效性試驗的固體制劑，實行備案制管理，按照《立卷審查》的技術要求初審，通過者自行進行生物等效性試驗。

審查標準：無重大缺陷即可；時間：2015年底前結束；結果處理：不通過者發(fā)放退審批件；通過者按照注冊順序發(fā)放等效性試驗批件。②仿制藥和補充申請基本不發(fā)補，一次性給予通過或不通過的審評結論文件。12誤區(qū)：是指體內生物等效性未與原研藥進行對比；CTD資料的質量研究部分必須與原研藥對比！可以沒有合法來源，如何得到是研究者的事情。1、國家局140號文對已經受理的相同品種，按照統(tǒng)一的審評標準和尺度組織力量進行集中審評。對不符合規(guī)定的，及時作出不予批準的決定；符合規(guī)定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準證明文件。2、解讀（1）主要是對3類及3類以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。（2）會大大加快積壓品種的處理速度。（3）對研究工作不充分的注冊申請人，特別是對不踏實做研究，想走投機取巧，搶報占坑行為者是沉重打擊。

有研究工作充分、規(guī)范到位的注冊資料，則自然把該品種的整個審評的尺度抬高！

（六）積壓的同品種實行集中審評136個手性中心，共36個異構體申報單位A：由具有4個手性和2個手性的基團對接，去保護基等共3步；起始物料質量對部分非對映異構體和對映異構體進行控制；過程中未對雜質的來源、傳遞和清除進行研究；制備出約16個雜質用于成品質量研究。申報單位B：從無手性開始合成，路線十幾步；合成純化出45個雜質，用于每步的雜質來源、傳遞和清除的研究。14例：替格瑞洛B單位更符合技術法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況制定審評的標準，但不一定必須做到B單位的水平。1、由中檢院主導，負責組織實施2、各方意見不一致爭論不下，幾年未見具體實行技術法規(guī)出臺。（1）體外溶出度評價派：認為90%左右的藥物可以僅憑溶出度的4條曲線一致性對比，即可達到體內效果的一致。（2）體內生物等效性評價派：認為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內的一致性，必須進行體內的生物等效性試驗。3、管理方的困惑：主流意見是同意以體內等效性為最佳評價方式，但涉及的品種有幾十萬個，以國內可以承擔等效性研究的臨床基地計算，可能需要幾十年才能完成，實際上無法操作！4、企業(yè)的對策：建議企業(yè)根據品種在市場上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產品”，充分查詢、綜合其體內外研究的資料，在溶出度曲線一致性評價基礎上，除屬于BCS一類的藥物外，推薦繼續(xù)進行生物等效性試驗來評價跟原研藥的一致性。---對市場銷售有顯著的意義！

其它非主流的可有可無產品，建議以溶出度曲線評價為主。（七）一致性評價151、國家局140號文：藥審中心及時發(fā)布藥品注冊申報數量情況。國家局會同有關部門適時發(fā)布《限制審批仿制藥品種目錄》。列入該目錄的品種范圍為：（1）市場供大于求的品種；（2）活性成分不明確、結構不清楚或療效不確切的品種；（3）安全性存在風險的品種；（4）劑型或規(guī)格不合理的品種。對活性成分不明確、結構不清楚、療效不確切或安全性存在風險的已上市品種，相關生產企業(yè)需在3年內進行再評價，未能通過再評價的，注銷藥品批準文號。再評價期間，不受理仿制其藥品的注冊申請；已受理的退回申請，待評價結果出來后由企業(yè)重新申報。對劑型或規(guī)格不合理的，注銷已上市品種的藥品批準文號；不受理該仿制藥品品種的注冊申請；已經受理的申請不予批準。審評審批過程中發(fā)現屬于上述（2）、（3）、（4）三種情形的已上市品種，尚未列入《限制審批仿制藥品種目錄》的，及時列入《限制審批仿制藥品種目錄》。（八）引導申請人理性申報162、解讀（1）明確《限制審批仿制藥品種目錄》的范圍。（2）屬于(2)、(3)、(4)的范疇臨床有安全性問題品種，已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代的品種。如缺乏研究資料的地標升國標品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復方口服和注射劑等，技術審評將不予認可，申請人不宜再進行相關的仿制和變更研究，同時還應關注原批準品種繼續(xù)生產的安全性風險。對于注射劑劑型選擇不合理的相關變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術審評也將不予認可。（甚至出現原批準文號也被撤銷的情況）歷史原因造成在劑型、規(guī)格合理性方面有問題的品種。在開展仿制和補充申請的研究時，首先應從化合物的安全性和有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬品種的立題合理性。17立項可行性一直是不被重視的重大問題---即不是國內外已被批準的均是仿制的目標1、國家局140號文對此類注冊申請，申請人需證明其技術創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外。2、解讀

以獲得獨家品種為目的的、沒有充分依據的2、4、5類藥物將很難得到批準。

如以提高技術水平為依據，將難溶性藥物通過微乳化、微球、脂質體技術等制成新劑型的。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外，是指將成人和兒童通用的藥物劑型改變?yōu)檫m合兒童給藥的專用劑型；以及將成人的大規(guī)格改為專用于兒童的小規(guī)格。（九）嚴格控制改變劑型、改變酸根、堿基，

以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批18

（一）政策依據

具體內容：加快臨床急需藥品的審批。申請人提出的兒童用藥注冊申請和申請人在歐盟、美國藥品審批機構同步申請注冊的藥品，實行單獨排隊，加快審評審批。國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部根據臨床應用情況提出臨床急需、短缺藥品清單，國家食品藥品監(jiān)督管理總局會同有關部門研究提出意見報國務院批準后納入加快審批范圍。對已經受理的臨床急需且專利到期前3年的臨床試驗申請和專利到期前1年的生產申請，加快審評審批。

二、優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在

19國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）具體內容：二、實行部分仿制藥優(yōu)先審評

（四）確立仿制藥優(yōu)先審評領域。針對仿制藥注冊申請，屬于臨床供應不足、市場競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負擔性的藥品，兒童用藥、罕見病用藥等特殊人群用藥，以及其他經上市價值評估確認為臨床急需的藥品，實行優(yōu)先審評。

（五）加快優(yōu)先審評仿制藥的審評。對優(yōu)先審評的仿制藥，探索實行生物等效性試驗方案備案；生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機構即可以開展試驗。優(yōu)化仿制藥優(yōu)先審評流程，通過單獨排序、調整生產現場檢查、檢驗程序等措施，提高優(yōu)先審評仿制藥的審評效率。

（六）進一步明確仿制藥的技術審評重點。仿制藥審評應嚴格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。藥學審評重點為參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制；臨床療效重點考察生物等效性試驗。

20國家食品藥品監(jiān)督管理局關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見---

國食藥監(jiān)注[2013]37號（七）探索建立上市價值評估制度。會同有關部門并組織社會專業(yè)性團體、醫(yī)藥學專家，結合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產業(yè)政策，以藥品臨床需求為導向，探索開展仿制藥上市價值評估。四、鼓勵研制兒童用藥

（十二）鼓勵研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格。鼓勵企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，對立題依據充分且具有臨床試驗數據支持的注冊申請，給予加快審評。會同有關部門研究在招標、定價、醫(yī)保等方面鼓勵兒童用藥研發(fā)的綜合措施。

（十三）加強兒童用藥管理。健全兒童用藥管理的相關制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，鼓勵企業(yè)積極完善說明書中兒童用藥信息。加強兒童用藥不良反應監(jiān)測和再評價。加大對兒童用藥安全宣傳，積極向醫(yī)師和患兒家長普及兒童用藥知識。21140號文在此基礎上進行了補充修訂1、確定優(yōu)先審評的權限創(chuàng)新藥：由國家衛(wèi)計委組織評估后對外公布。2015年的1月（18個）、5月（27個）和9月（17個）各公布一次。仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。2014年起已確認62個仿制藥品種進行優(yōu)先審評，且指出這些品種均為國外專利即將到期產品；但名單未公布。2、仿制藥優(yōu)先審評品種的確立方式

由中心相關部門根據上述規(guī)定討論確定。3、兒童用藥

是指專門用于兒童的藥物/規(guī)格，即說明書中既有成人又有兒童的適應癥和用法用量的不包括在內！也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先，需要經討論確定。

現階段主要集中在口服抗生素和呼吸系統(tǒng)用藥方面，其它暫不屬于優(yōu)先范疇。22（二）政策解讀1、優(yōu)先審評藥物具體的遴選標準、操作程序、審評辦法的配套措施尚未正式出臺，“神秘感”較強。2、兒童用藥研發(fā)的相關優(yōu)惠政策未出臺，在實際開發(fā)過程中有難以逾越的鴻溝！兒童通常是以年齡或體重來計算給藥劑量，某些藥物制劑的人體內藥代動力學低齡兒童與成人不一致，則生物等效性試驗如何做？兒童的臨床試驗如何做？

例：上海華山醫(yī)院承擔某日本企業(yè)進口品種的臨床試驗，過程中需要取3-5次受試幼兒的微量鼻腔粘膜進行檢驗（平常手指甲摳鼻都會比其造成更大損傷），已4-5年，未完成1/3的病例數。其原因是家長堅決不同意！23（三）政策的配套措施和研發(fā)者存在的問題看似及其平常的事情，但在兒童身上進行則變得難以上青天?。?！---是掛在拉磨驢眼前的“胡蘿卜”，看得見吃不著！3、研發(fā)者在兒童用藥開發(fā)方面常見問題（1）服用對象與劑型的選擇：沒有根據開發(fā)藥物所適用兒童年齡段的特點，有針對性的開發(fā)適宜的劑型。

例：上海強生的兒童藥美林布洛芬滴劑：主要對象是1歲以下的嬰幼兒，規(guī)格為4%布洛芬混懸液：主要對象是1歲以上到6歲的小兒和兒童，規(guī)格為2%（2）口感是制劑的最關鍵點：0-8歲兒童用藥時，給藥順應性是其最大困難，即直接吞服片劑/膠囊對此年齡段兒童大部分難以接受，需要制成口感容易被兒童接受的藥物制劑。

即在仿制或劑型改變時“照虎畫貓”，沒有掌握原研品的實質！

如輝瑞的阿奇霉素干混懸劑（希舒美）、禮來的頭孢克洛干混懸劑（?？藙冢?、消旋卡多曲散劑等等，是采取特殊制劑工藝或處方掩蓋藥物的苦味后制成；而國內開發(fā)時根本未仔細分析研究原研藥，注冊申報的制劑兒童無法接受。24劑型設計的亮點---給藥體積與給藥對象相適應（3）藥物性質與劑型的選擇例：鹽酸氨溴索分散片

對口腔具有較強的局部麻醉作用，使口腔麻痹失去知覺。

分散片受劑型限制，在水中分散后服用難以改變其不良口感---不合理的劑型?？诜嚎梢蕴砑哟罅枯o料，通過增加稠度、甜味劑、清涼劑、酸味劑等改善其口感---合理劑型（前提是溶液狀態(tài)穩(wěn)定性良好）。（4）缺乏職業(yè)道德及獻身精神

對研制的制劑樣品，有相當部分的研究者竟然沒有一次嘗試過口感或試用！---這種人不配做藥品的研發(fā)人員?。。?/p>

屠呦呦教授及其合作伙伴為研究青蒿素曾經給自己用藥，而帶來肝臟的損害。

本人在開發(fā)口服液類、滴眼劑類藥物一定是自己試到可接受，才進行其他人的試用以及消費者測試；生物等效性也是自己做預實驗的受試者。

251、首仿藥：

是指第一個獲得批準的仿制藥物。2、具有的優(yōu)勢

屬于“偽命題”！審評中的優(yōu)勢不明顯，反而會因第一個被審評而被審評老師關注度提高，可能的優(yōu)勢會出現因申請人研究不充分，但審評老師因對品種的特性了解程度尚不高，未發(fā)現缺陷而通過審評；而后注冊的同品種有研究水平較高者，使審評人員發(fā)現以前未關注到的問題。---是個雙刃劍，不見得是好事！

其優(yōu)勢主要是在批準后的定價、招標、市場占有等方面與之后批準者具有明顯的差異性。3、存在的問題（1）眾多研究單位（非生產企業(yè)）的申請人有意把“首家注冊”與“首仿藥”搞混淆。---目的：賣個好價錢?。?）在同一品種集中一起審評的政策下，最主要的是扎扎實實做好研究工作，而非搶首家或前三家申報注冊。26

（四）首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在1、適合市場需要

是個需要綜合性學科解決的大問題。

中國的醫(yī)藥市場是個不規(guī)范的畸形物---藥品招標、以藥養(yǎng)醫(yī)、拿回扣等！雖然在不斷的改變政策以防止此類問題，但仍然會有各種變通的對策。

三、如何研發(fā)和生產適合市場需要

的仿制藥品種

27個藥推薦---跟股市專家推薦股票一樣不靠譜能把極難的合成工藝打通、制劑工藝做成、注冊產品獲批→有水平的高手開發(fā)這個品種就能掙錢→最有水平的牛人“適合市場需要”并不一定是臨床應用的真正需要2、做“有良心的”仿制藥（1）真正做到與原研藥質量和療效一致---一定會在現在良莠不齊的國產藥競爭市場占據一席之地！（2）做真正方便服用，口感良好，符合兒童用藥特點的兒童藥物---一定會大受歡迎，前途光明！（3）一切從方便患者的角度開發(fā)品種---社會效益更重要，也會帶來意想不到的收益！

如重酒石酸卡巴拉汀膠囊：原研規(guī)格：1.5mg、3mg、4.5mg、6mg

適應癥：中、輕度的老年癡呆。用法用量：從1.5mg開始，根據耐受情況逐漸增加至最大6mg。

最佳劑型分析：①中間壓痕的3mg異形片劑---各種情況均可適用，是理論上最方便的選擇。②針對老年人服藥種類多、又是有中度以下癡呆癥的人群，原研藥的選擇是最佳的！---可減少服藥數目，避免錯服！！28（一）研發(fā)注冊過程中審評人員與研究人員研發(fā)/審評指導思想方面的差異性四、藥品開發(fā)的關鍵事項、案例分析和互動答疑審評人員研究人員目標是否真正具有“成藥性”獲得批準為目的，“獨家、首家”等為目標，很少有人考慮是否有“成藥性”，研究策略是否圍繞“成藥性”開展充分的全方位研究研究內容“少、快、省”整體性從藥學、藥理毒理、臨床、社會價值等綜合分析對各個大大小小研究項目的意義和目的不清，研究工作相對獨立，沒有整合起來證明研究和立項的正確性具體各項研究思路是否清晰，依據是否充分，過程是否科學、嚴謹，結論是否支持立題大多人員是不管三七二十一拿來就動手做，沒有思路和充分的依據；研究要從小試逐步過渡到大生產的分步性過程不清楚，無中間過程；資料中各項研究工作結束后沒有分析和結論，由審評人來總結。續(xù)上表審評人員研究人員研究主體及工作重點從實驗室到中試、大生產的發(fā)展性、連貫性、成熟性，重點關注大生產的可行性；各階段研究工作的主體不同，但總體上必須由研究單位轉向生產企業(yè)全體部門，而不僅僅是研發(fā)部各階段研究各自為陣，工作脫節(jié)，互不銜接。仍有眾多企業(yè)的觀念停留在由實驗室“包打天下”的時代，研究單位是主角，生產企業(yè)配合或基本不配合。某些大牌研究院所、高校也認為自己是“當仁不讓的主體”認識觀從臨床應用為最終的根本目標，評價項目是否達到安全、有效、質量可控3類以下只關注藥學研究，很少有人考慮藥理毒理和臨床方面的情況和問題；立項的合理性和研究工作似乎和臨床使用無關（二）生產注冊時樣品的制備規(guī)模問題----最新法規(guī)要求

“關于公布化藥新藥生產工藝信息表相關事宜的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布31

通知增加了以下內容：

1、工藝信息表記載的生產地址應具體到廠房/車間、生產線。

2、工藝信息表中工藝描述應與工藝規(guī)程內容一致，關鍵工藝需予以標注。

3、工藝信息表中生產現場檢查批次的生產應采用與商業(yè)生產一致的生產線和生產設備，批量應在商業(yè)生產批量范圍內。

4、以下文件列入生產工藝信息表附件：

（1）原料藥關鍵起始物料的來源、制備工藝、質量標準和分析方法；

（2）原料藥關鍵中間體的質量標準和分析方法；

（3）原料藥放行質量標準；

（4）制劑關鍵中間體的質量標準和分析方法；

（5）制劑放行質量標準。附件：1.化藥原料藥生產工藝信息表

2.化藥制劑生產工藝信息表

3.生產工藝確認書（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產規(guī)模，只是中試生產規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低，還有報每批1萬片/粒）。（2）整體研究和注冊資料要充分證明如何可以實現“商業(yè)化大生產”，生產工藝和質量控制體系的GMP化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認識）。---本質性差別！關注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補、退審等所有問題產生的根本原因?。。?2

1、實驗室或中試水平VS藥品生產GMP規(guī)范下的大生產化

（三）指導思想方面存在的問題審評老師：關注點在是否可實現→商業(yè)化大生產！??！

注冊申請人：關注點停留在注冊批←臨床樣品的制備（強烈推薦）、生產注冊和現場動態(tài)核查批次的生產均應采用與商業(yè)生產一致的生產線和生產設備，批量應在商業(yè)生產設備所容許的能力范圍內。

要求：主體是生產企業(yè)，科研單位是配角

現實：科研單位是主體，企業(yè)是配角

---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產出質量合格產品”

現階段解決方式：各負其責，緊密協(xié)作，取長補短---科研單位任務：在了解生產企業(yè)全面情況的基礎上，深入進行全面的基礎研究并模擬生產狀態(tài)和過程，掌握影響產品“合成工藝、制劑處方工藝、質量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥）

---生產企業(yè)任務：逐級進行批量放大，研究掌握各種設備下的工藝參數，驗證處方、工藝、質量的可行性、穩(wěn)定可重復性，建立工藝、各項標準的操作規(guī)程（SOP）。33

2、

注冊研究的主體錯位科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠實現商業(yè)化的大生產?！非蟮氖鞘冀K如一的生產出質量合格的產品！

—可靠性、可重復性34

3、

企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產和質量等部門。

審評部門的要求是進入生產階段后要轉到生產和質量部門為主，研發(fā)為輔---企業(yè)全員參與！---GMP體系管理（如物料的采購與出入庫）4、

藥品科研和研發(fā)的差異性1、起始原料的選擇和控制1.1技術要求（1）責任者：明確原料藥生產企業(yè)是藥品質量的第一責任人，應預見與控制所有的質量風險。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風險能力較低的小企業(yè)。（3）對原料藥質量的影響程度：注意起始原料工藝與結構的復雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質的清除能力等。結構不能過于復雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產品。

—質量難以控制！通常要有3步以上的實質性反應（不包括成鹽、精制工序）。---對于關鍵的起始原料，尚需根據相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。35（四）

原料藥開發(fā)中存在的主要問題如采用此方式，或3步以內的合成路線，需要供應商提供詳細的合成工藝研究和質量控制等資料。---即本應由申請人提交的資料改由供應商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。

含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應商提供詳細的工藝和雜質的研究資料和質量控制方法，并對多批（通常指10批）具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質量的穩(wěn)定一致性。（4）供應商的資質與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應商的配合。（5）供應商應有完善的生產與質量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥生產廠以便及時進行必要的變更研究。361.2存在的主要問題（1）供應商不提供起始物料的合成工藝和質量控制標準---必須要，至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑，否則只能換供應商！

（2）起始物料和工藝路線的選擇不合理（3）沒有對起始物料中可能存在的雜質進行科學合理的分析并加以控制，對其工藝雜質(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質)進行全面的分析，并對各雜質的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產品質量進行詳細的研究。相當部分的研究人員對此是一頭霧水，無從下手?。?）沒有制定合理的質量控制項目、方法和限度，并對相關的方法進行方法學驗證。

舉例進行說明！37只能證明水平有限，不勝任此項研究工作?。÷肪€選擇分析例1：坎地沙坦酯38

起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供應

可以提供起始物料的合成工藝對坎地沙坦進行了詳細的雜質分析和質量研究，并建立完善的質量標準39例2：培美曲賽合成雜質分析---根據標準控制的雜質倒推法401、雜質A、D為BP/EP中控制的已知雜質2、雜質來源分析：（1）雜質A為起始物料左面下部的N上多一個甲基的雜質（命名為雜A前體），一直反應帶到成品中，屬于起始物料的雜質引入的工藝雜質。技術要求：

必須在起始物料中對雜A前體進行已知雜質控制，并在合成過程中研究其反應傳遞過程和清除情況。即①采用雜A前體按照合成工藝進行合成得到其各步形成的后續(xù)反應雜質，并對各步的反應液、精制處理過程和得到的各步中間體進行后續(xù)反應雜質的檢測，研究其傳遞和清除情況。②或對各步中間體的雜質進行液-質聯(lián)用檢測，以研究其傳遞、清除情況。（2）雜質D為反應中與另一起始物料對接時多接上一個所形成，屬于工藝雜質。

技術要求：

此步反應必須監(jiān)控該前體雜質的情況，要求同上。根據實際情況確定是否需要制備出相應的雜質以用于傳遞研究。41例3：沙庫必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制421、合成工藝的合理性解析（1）纈沙坦具有1個手性中心，但為購買的藥用級原料藥，按照最高的進口標準進行控制，作為起始物料沒有問題。（2）起始物料ⅡA具有2個手性中心，如果作為起始物料的技術要求如下：對1個對映異構體進行控制，對其它2個非對映異構體也要進行控制，并采用其雜質對照品在合成過程中的每一步研究其傳遞和清除情況。

如做不到，則至少要將氫化后的拆分步驟列入到合成工藝中。且合理的工藝路線是將屬于關鍵工藝的異構體拆分納入工藝路線中！2、起始物料的特殊控制要求：使用了鈀碳，必須對多批起始物料的殘留情況進行檢測。（1）如符合限度要求，則在此步進行控制。（2）如超出限度，則必須在后續(xù)步驟中研究其殘留情況，并選擇適宜進行控制的中間體。43

（1）

該項資料的目的

----體現過程控制質量的關鍵資料;為工藝研究與驗證中重點考察內容。

（2）技術要求:

是在大量充分研究基礎上的總結，不是把關鍵步驟的研究資料放在此處。----列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數控制范圍。注意：原料藥的質量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量?。。?42、

關鍵步驟和中間體的控制不是所有步驟都是關鍵步驟！關鍵步驟是通過大量研究分析總結后確定。（3）列出已分離的中間體質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。①不是只有關鍵中間體才需要進行質量控制，所有可分離得到的中間體均要有質控，但標準上有明顯差異！②關鍵中間體的質控標準要全面，提供詳細的分析方法、標準制訂的依據。③重要質控項目的分析方法要提供方法學驗證資料。---不要求達到原料藥的質量標準水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關物質和含量（注意線性范圍和檢測限）。

④不是所有反應步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進行下步反應，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據以及質量如何控制。

舉例：非布司他45生產信息—關鍵步驟和中間體控制46舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略（1）起始物料2的雜質分析：有可能存在臨位、間位取代雜質。控制在0.1%以內則后續(xù)無需再研究。---起始物料控制?。?）中間反應物料溴代異丁烷的雜質分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷---采用GC進行監(jiān)控。---中間控制！47①雜質控制技術要求：如溴代異丁烷中其它溴代雜質均可以控制在0.1%以下，則成品中無需在進行相應研究，直接按照未知雜質控制在0.1%以內即可；如其它溴代物不能控制在0.1%以下，則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進行反應，制備得到各步傳遞的相應雜質化合物，并對中間體進行雜質傳遞和清除的研究和監(jiān)控，并在成品中將其作為已知雜質進行控制。②物料監(jiān)控結果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在0.1%以內）和溴代正丁烷（大多批次超過0.1%，在約0.4%以內）。

控制策略：a、內控標準控制所有溴代物均在0.1%以內。缺點是物料達標的少，采購困難。b、溴代正丁烷控制在0.1%以上，其它在0.1%以內；然后對溴代正丁烷所產生的雜質情況進行傳遞、清除研究。但研究中發(fā)現，其各步反應形成的雜質與主成分性質太接近，無法分離。

最終仍然選擇a法！48③其它雜質：GC圖譜中顯示除溴代物外尚有多個其它高于0.1%的雜質峰，經GC-MS檢測發(fā)現，其它雜質為非鹵代物，在工藝中不會參與反應，故無需進行控制---即雜質及其限度均是從其是否會影響成品的質量角度出發(fā)來制定控制標準?、艹善返碾s質控制策略：起始物料、部分中間體與成品的結構差異大，采用在一個色譜條件下監(jiān)控所有的起始物料和中間體難度極大，費時費力，沒有必要。

起始物料及部分中間體可以采用在過程中適宜的中間體質量控制中進行控制在0.1%以內，則成品中不需要再對其進行分離檢測。

例：某原料藥采用BP/EP色譜條件，因起始物料出峰太快無法與溶劑分離，因此大幅減少有機相比例（遠超過10%）。---主峰及其它雜質出峰時間大幅延長，無法通過原標準的相對保留時間定位雜質，也不能再采用標準中的校正系數計算！49合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、成品控制（1）

定義及該項資料的目的定義：是指商業(yè)化大生產規(guī)模的驗證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！

目的：證明工藝的大生產可行性（2）工藝驗證的法規(guī)、技術要求—對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告?！獙τ谄渌纤幙蓛H提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。503、

工藝驗證和評價批生產記錄樣稿

----注冊申報前整個工藝研究工作的成果體現

----動態(tài)生產現場檢查和上市后商業(yè)化生產的依據

重要提示?。。?/p>

通過提交驗證方案和空白批生產記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內容，證明最終可以達到在本申報的CTD資料中并沒有進行過的---“未來的商業(yè)化大生產”的能力！即未來的商業(yè)化大生產必須按照提交的驗證方案和空白批記錄的內容去做?。〈它c未被絕大多數人理解。請切記這是最重要的資料?。?！

51生產信息—工藝驗證和評價

（3）

工藝評價的基本要素要證明申報工藝的合理性與大生產的可行性，至少應進行以下研究并提供相應的資料。3.1實驗室小試階段研究應對各步反應進行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會影響反應收率與產物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應參數及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標等)。---對產品質量影響巨大的關鍵工藝與工藝參數。上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)”部分提供相關資料（或單獨成冊作為附件)。建議至少提供相關的綜述資料與試驗數據的匯總表。52生產信息—工藝驗證和評價3.2中試階段研究---根據小試工藝規(guī)模與擬定的大生產工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產設備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一。---此時應結合對工藝的了解，重點對關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產的工藝，并制訂注冊批樣品的生產批記錄與驗證方案。---采用生產工藝和參數，或至少關鍵工藝步驟及參數與注冊批基本