妊娠期合理用藥

2023/10/91

妊娠期和哺乳期婦女用藥路橋南方婦產(chǎn)醫(yī)院陳藥師2妊娠期用藥問(wèn)題受到注重的原因化學(xué)合成藥物的不斷增長(zhǎng)，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)覺(jué)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。據(jù)統(tǒng)計(jì),孕婦妊娠期間90%至少服用過(guò)1種藥,40%至少服用過(guò)10種藥,平均每人用過(guò)8種藥,而經(jīng)醫(yī)師開(kāi)處方的用藥僅占20%煙、酒、藥癮、放射等原因?qū)ψ哟】涤绊懙恼J(rèn)識(shí)逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。2023/10/9人類對(duì)妊娠期用藥經(jīng)歷了從毫無(wú)認(rèn)識(shí)到盲目恐驚，再到理性認(rèn)識(shí)的過(guò)程。60年代之前，人們普遍覺(jué)得胎盤(pán)是胎兒的天然屏障，妊娠期用藥并沒(méi)有特殊的考慮。

如反應(yīng)停事件、己烯雌酚事件。4經(jīng)典事例（Ⅰ）Thalidomide反應(yīng)停(沙利度胺)：瑞士諾華現(xiàn)用于控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥鎮(zhèn)定、催化劑。50年代末在西德、英國(guó)等地開(kāi)始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失。麥克布雷德《柳葉刀》德國(guó)：1959年報(bào)告1例1960年報(bào)告30例1961年報(bào)告154例

2023/10/97經(jīng)典事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已經(jīng)有研究證明其無(wú)效性。60年代發(fā)覺(jué)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在后來(lái)發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌。1971年FDA禁止使用。2023/10/970年代，恐慌Bendectin：抗組胺藥多西拉敏+vitB61950～1960年被美國(guó)廣泛用于孕婦惡心、嘔吐妊娠反應(yīng)。20世紀(jì)70年代被起訴有致畸性1982年后從市場(chǎng)上撤回今后沒(méi)有一種治療妊娠反應(yīng)的藥物被美國(guó)FDA同意，以至于因妊娠嚴(yán)重惡心嘔吐的住院率明顯上升。實(shí)際上后來(lái)證明孕期應(yīng)用Bendectin并不增長(zhǎng)致畸率。80年代后，理性認(rèn)識(shí)異維A酸，基于應(yīng)用沙利度胺致畸的經(jīng)歷，醫(yī)藥界覺(jué)得合適標(biāo)明致畸藥物將警告人們勿在孕期使用，這么可有效地預(yù)防胎兒暴露于致畸藥物。人類畸形的原因（％）：Wilson（1972）綜合分析了5次國(guó)際討論會(huì)的資料遺傳原因25血緣遺傳

20

染色體及基因變異

5環(huán)境原因（母體內(nèi)外環(huán)境、胚體微環(huán)境）10

物理原因：放射、機(jī)械性壓迫和損傷

<1

生物原因：感染

2-3

（風(fēng)疹、巨型細(xì)胞病毒，弓形體等）

藥物及化學(xué)物質(zhì)

4-5

其他：洶酒、吸煙、缺氧、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良1-2多原因/不明65如先心病，神經(jīng)管畸形，面裂等

藥物是致畸原，但并非接觸藥物后一定會(huì)致畸。11藥物對(duì)妊娠的影響2023/10/9“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有某些構(gòu)造和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。主要體現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物12

妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2023/10/913妊娠期藥物的吸收胃酸分泌降低，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。弱酸性藥物口服吸收延緩、降低；弱堿性藥物吸收增多早孕時(shí)嘔吐頻繁，臨產(chǎn)時(shí)胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，口服吸收受影響，此兩期孕婦不宜口服給藥血容量增長(zhǎng)，皮膚、粘膜給藥吸收增長(zhǎng)2023/10/914血容量增長(zhǎng)，血藥濃度降低。妊娠期孕婦血容量約增長(zhǎng)35％~50％

妊娠期藥物的分布2023/10/9妊娠期白蛋白降低，內(nèi)分泌激素分泌增長(zhǎng)，蛋白結(jié)合部位被占據(jù)，游離型藥物百分比增長(zhǎng)，使孕婦藥效增高。15妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化.高雌激素水平使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢.2023/10/916妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率增長(zhǎng)約50％，主要從尿中排出的藥物從腎排出的過(guò)程加緊。晚期和妊高癥患者腎血流量降低，藥物排泄減慢降低，輕易在體內(nèi)蓄積。詳細(xì)情況要綜合分析，合理用藥2023/10/917

藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)2023/10/918藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右,藥物經(jīng)過(guò)VSM到達(dá)胎兒大大增長(zhǎng)。2023/10/919胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式簡(jiǎn)樸擴(kuò)散作用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用2023/10/920藥物經(jīng)過(guò)胎盤(pán)的影響原因藥物的脂溶性脂溶性高進(jìn)入。藥物分子的大小分子量小易經(jīng)過(guò)胎盤(pán)。藥物的離解程度離子化程度低滲透快。與蛋白的結(jié)合力結(jié)合力與經(jīng)過(guò)的藥量成反比。胎盤(pán)血流量血流量大藥物多2023/10/921胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2023/10/922藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的主要吸收方式，臍Ｖ→肝→胎兒全身→羊水，存在首過(guò)效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，游離型藥物百分比增大，經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2023/10/923胎兒藥物的分布血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故其藥物濃度高.胎兒血腦屏障發(fā)育不全，藥物易進(jìn)入中樞。2023/10/9靜脈導(dǎo)管直接連接臍靜脈和右心房，藥物到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提升，故對(duì)母體直接迅速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。胎兒血漿蛋白含量低于母體，游離型藥物百分比較高，易于進(jìn)入組織。24胎兒藥物代謝肝臟胎盤(pán)腎上腺承擔(dān)藥物的代謝。肝臟代謝

妊娠3月起，胎肝開(kāi)始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

胎盤(pán)和腎上腺。2023/10/925胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎有排泄作用，慢。存在羊水腸道循環(huán)。經(jīng)過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，在胎兒體內(nèi)易蓄積。2023/10/926妊娠期合理用藥問(wèn)題

妊娠早期用藥中期和晚期妊娠用藥問(wèn)題妊娠期用藥原則2023/10/927妊娠早期用藥受精和著床期:“全”或“無(wú)”在藥物的作用下，受損的胚胎往往引起流產(chǎn)。有些藥物在體內(nèi)潴留時(shí)間較長(zhǎng)，想懷孕的婦女在受精前15-30天停藥，以確保安全精子的質(zhì)量也是一種主要的決定原因，在受精期間，男方服用藥物可能影響胚胎的質(zhì)量。2023/10/9受孕3-12周:藥物致畸最敏感時(shí)期器官形成期胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能造成某些系統(tǒng)和器官畸形。某些微小的畸形往往不被發(fā)覺(jué)，但會(huì)影響機(jī)體的功能。有些致畸作用是遲發(fā)的，如母親在懷孕期間服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春發(fā)育期時(shí)可出現(xiàn)陰道上皮癌。生長(zhǎng)發(fā)育期：懷孕12周后至出生前許多藥物可影響胎兒的器官功能如抗甲狀腺藥可致新生兒甲狀腺功能低下癥；四環(huán)素影響骨和牙的發(fā)育；氨基糖苷類可致第8對(duì)神經(jīng)損害；某些可致依賴性的藥物引起新生兒藥物依賴性強(qiáng)烈的前列腺素合成克制藥（如吲哚美辛等）在妊娠后期可致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉等。妊娠中晚期用藥30藥物對(duì)胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤(pán)至胚胎或胎兒的量藥物暴露于胎兒確實(shí)切時(shí)間及長(zhǎng)度母親、胎兒、胎盤(pán)的生理、病理狀態(tài)如母親發(fā)燒或營(yíng)養(yǎng)不良，可誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性母親胎兒的個(gè)體基本遺傳構(gòu)造對(duì)藥物的敏感性同步受其他化學(xué)藥物的影響相同作用相加或逆向作用減弱2023/10/931藥物對(duì)胎兒危害的分類原則美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。2023/10/9有些藥物有兩個(gè)不同的危險(xiǎn)度等級(jí)，一種是常用劑量的等級(jí)，另一種是超常劑量等級(jí)。這闡明藥物的安全是建立在一種允許量的平臺(tái)上的。32藥物對(duì)胎兒危害的分類原則2023/10/9A：在有對(duì)照組的早期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)(并在中、晚期妊娠中亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù))，可能對(duì)胎兒的傷害極小。A類等藥物極少，維生素屬于此類藥物，如多種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬(wàn)IU，即可致畸（胎兒顱面發(fā)育異常、先天性心臟病及神經(jīng)系統(tǒng)畸形），而成為X類藥物。B：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)孕婦的對(duì)照組；或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反應(yīng)，但在早孕婦女的對(duì)照組中并不能肯定其副反應(yīng)(中、晚期無(wú)危險(xiǎn)證據(jù))。B類藥物亦不諸多，全部的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌素類藥物都是B類藥物，潔霉素、林可霉素、紅霉素、呋喃妥因也是B類藥。甲硝唑?qū)X類動(dòng)物能夠致畸，對(duì)于人類，長(zhǎng)時(shí)間積累的大量臨床資料中證明在早期妊娠時(shí)應(yīng)用并未增長(zhǎng)胎兒的致畸率342023/10/9C：在動(dòng)物的研究中證明對(duì)胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無(wú)對(duì)照組或在婦女和動(dòng)物研究中無(wú)能夠利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利不小于弊時(shí)予以。C類藥物較多，此類藥物或者問(wèn)世時(shí)間不夠長(zhǎng)或者較少在孕婦中應(yīng)用，主要在早期妊娠對(duì)胎兒是否會(huì)造成損害尚無(wú)報(bào)道，故難以有比較確切的結(jié)論。如氧氟沙星對(duì)C類藥物的使用要謹(jǐn)慎，假如有能夠替代的藥物則選用替代的藥，不然在權(quán)衡利弊后，向患者或患者家眷闡明選用該藥的理由。D：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定的證據(jù)，但對(duì)孕

婦疾病肯定有利。(對(duì)生命垂?；蚣膊?yán)重

而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效時(shí)可用)

D類的藥物在妊娠期尤其是在早期妊娠階段盡可能不用。如四環(huán)素族、氨基糖甙類、抗腫瘤藥幾乎都是D類藥鎮(zhèn)痛藥小劑量使用為B類藥，大劑量使用則為D類藥；鎮(zhèn)定催眠藥、抗癲癇藥、利尿劑中不少屬D類

阿司匹林在小劑量使用時(shí)為C類藥，但長(zhǎng)久大劑量服用時(shí)，則對(duì)胎兒不利而成為D類藥。X：動(dòng)物或人的研究中證明可使胎兒異常，且該

藥物應(yīng)用，危險(xiǎn)明顯地不小于任何有益之處。

該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。

維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類藥物，維生素A的衍生物維甲酸是一種治療皮膚疾病的藥物，也是X類藥物。在早期妊娠時(shí)大量飲酒，攝入大量乙醇能夠使胎兒發(fā)育不良或發(fā)育畸形。所以，乙醇在FDA分類中飲酒量少屬D類，量多即歸入X類。另外，鎮(zhèn)定藥中氟西泮、氟硝西泮均屬X類藥物，抗腫瘤藥氨基蝶呤也屬X類藥物。對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)致畸的

評(píng)估問(wèn)題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量往往有限。不同動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)不同。（例如反應(yīng)停）動(dòng)物可發(fā)生致畸作用而人類則無(wú)。1、所產(chǎn)生的畸形不是普一般見(jiàn)的，而是比較少見(jiàn)的、奇特的2、母體服藥的時(shí)間和胎兒相應(yīng)器官畸形的時(shí)間應(yīng)該吻合3、胎兒畸形與母體罹患某種疾病之間有聯(lián)絡(luò)的可能性很小，也就是說(shuō)，胎兒的畸形不是由母體疾病引起的4、文件有一樣的資料報(bào)告，也就是說(shuō)，其他醫(yī)院或地域也有發(fā)覺(jué)類似的病例5、動(dòng)物試驗(yàn)證明藥物與胎兒的畸形有關(guān)。1973年伊藤士提出擬定某個(gè)藥物有致畸作用的原則藥物致畸性的評(píng)估39藥物致畸性的評(píng)估經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物：表7-1（P101）乙醇ACEI2023/10/940妊娠期用藥原則有明確診療和用藥指征。權(quán)衡利弊，隨時(shí)調(diào)整劑量和及時(shí)停藥，小劑量有效的防止用大劑量。單藥有效的防止聯(lián)合用藥。必須用藥時(shí)防止使用新藥和偏方，有療效肯定的老藥防止用尚難擬定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥。根據(jù)孕周大小慮用藥，早孕期間防止使用C類、D類藥物。若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。2023/10/941妊娠期常用藥物抗感染藥物強(qiáng)心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥2023/10/942抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素族 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)呋喃妥因

Nitrofurantoin B

（泌尿道）

2023/10/943鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可造成“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素從容和骨骼發(fā)育緩慢；呋喃妥因可能造成溶血；磺胺類藥物致核黃疸。如下抗生素須引起足夠注重2023/10/944應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有影響。灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增長(zhǎng)新生兒核黃疸的機(jī)率?？拐婢?023/10/945滴蟲(chóng)性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證明，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x(chóng)的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利不小于弊?？辜纳x(chóng)病藥2023/10/946強(qiáng)心和抗心律失常藥大多數(shù)正常劑量的藥物對(duì)胎兒無(wú)致畸作用近年用地高辛、洋地黃、腺苷等強(qiáng)心藥未見(jiàn)致畸的報(bào)道；奎尼丁、普魯卡因、利多卡因、美西律、普羅帕酮、普萘洛爾、美托洛爾、索他洛爾、維拉帕米、地爾硫卓等治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速迄今無(wú)致畸的報(bào)道；2023/10/947抗高血壓藥長(zhǎng)久服用降壓藥可增長(zhǎng)胎兒藥物接觸量，而血壓下降太快可造成胎盤(pán)灌注降低硫酸鎂是目前產(chǎn)科治療妊高血癥的首選藥心得安可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢、新生兒低血糖及心動(dòng)過(guò)緩、胎兒低血壓中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用；2023/10/9硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；卡托普利可明顯降低胎盤(pán)灌注量，造成胎兒宮內(nèi)缺血、缺氧不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制藥必要時(shí)孕期可慎用。利尿藥禁用49抗驚厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)覺(jué)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊：一方面試驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)久用藥可致畸，分娩過(guò)程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的克制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可取得明顯療效。2023/10/950平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；近年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類藥。當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)久應(yīng)用。2023/10/951降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能經(jīng)過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2023/10/952止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥