華法林治療的指南

2003年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)華法林治療指南概要華法林的藥理學(xué)1.1雙香豆素類(lèi)抗凝藥的作用機(jī)制華法林是一種雙香豆素衍生物，通過(guò)干擾維生素K與2、3環(huán)氧化維生素K之間的轉(zhuǎn)化循環(huán)而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)。華法林也可以干擾在骨中合成的Y-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期婦女接受華法林治療可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重的骨骼發(fā)育異常，但尚無(wú)證據(jù)表明成人或兒童應(yīng)用華法林會(huì)直接影響骨代謝。1.2華法林的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)華法林是一種消旋混合物，通過(guò)消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。 此外，遺傳學(xué)因素、各種藥物、飲食的影響，以及合并的各種疾病都會(huì)干擾華法林的藥效。華法林的抗凝作用受到藥代動(dòng)力學(xué)因素的影響，藥物的相互作用會(huì)影響其吸收及代謝清除率。保泰松、磺毗酮、甲硝唑、甲氧芐啶-新諾明增強(qiáng)華法林的作用。胺碘酮可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用。巴比妥類(lèi)、利福平和卡馬西平減弱華法林的抗凝作用。華法林的藥效學(xué)也受到環(huán)境因素及遺傳因素的影響。對(duì)華法林天然耐藥的患者其肝臟受體與華法林的親和力減弱，為達(dá)到理想的抗凝效應(yīng)，通常需要應(yīng)用常規(guī)劑量的5-2。倍。長(zhǎng)期接受華法林治療的患者對(duì)于飲食中維生素K（主要來(lái)源于植物中的葉綠醍）的含量波動(dòng)很敏感，許多食物中都含有葉綠醍。有些藥物如阿司匹林、非甾體抗炎藥、大劑量青霉素通過(guò)抑制血小板功能，從而增加華法林相關(guān)出血的危險(xiǎn)。紅霉素和部分類(lèi)固醇激素增強(qiáng)華法林的抗凝效應(yīng)的作用機(jī)制尚不清楚。磺胺類(lèi)和幾種廣譜抗生素會(huì)通過(guò)清除患者體內(nèi)菌群加劇維生素K的缺乏，從而增強(qiáng)華法林對(duì)飲食缺乏維生素K患者的抗凝效應(yīng)。1.3華法林的抗血栓作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，華法林的抗血栓作用源于抗凝效應(yīng)，華法林通過(guò)減少4種維生素K依賴(lài)性凝血因子而發(fā)揮其抗血栓效果?？诜鼓委煹谋O(jiān)測(cè)、副作用及其處理2.1監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度PT是用來(lái)監(jiān)測(cè)口服抗凝治療的最常用試驗(yàn)，通過(guò)向含有枸櫞酸鹽的血漿中加入鈣和凝血活酶進(jìn)行檢測(cè)。PT可反映出3種維生素K依賴(lài)因子口、可、X的減少，且減少程度與凝血因子的半衰期相關(guān)。W因子的半衰期大約6小時(shí)，因此，在華法林開(kāi)始治療的最初幾天，PT值主要反映了W因子的減少，隨后由于X因子和□因子的減少，致使PT延長(zhǎng)。僅用PT比率（患者的PT值與正常對(duì)照組的PT值之比）監(jiān)測(cè)華法林治療不夠精確，因?yàn)槟蠲笇?duì)華法林的敏感性變化較大。INR標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用提高了口服抗凝治療的安全性并使監(jiān)測(cè)簡(jiǎn)便易行。2.2臨床應(yīng)用華法林的劑量及監(jiān)測(cè)華法林應(yīng)用被分成了初始劑量和維持劑量?jī)蓚€(gè)時(shí)相。治療開(kāi)始后，INR需要經(jīng)常被監(jiān)測(cè)直到出現(xiàn)穩(wěn)定的劑量效應(yīng)曲線，此后，INR監(jiān)測(cè)的頻數(shù)可以減低。開(kāi)始口服華法林治療后，根據(jù)給予的藥物劑量，抗凝效應(yīng)往往出現(xiàn)在2?7天。如果要獲得快速作用，應(yīng)該在口服華法林的同時(shí)給予肝素至少4天。一般沒(méi)有必要給予華法林的負(fù)荷劑量，理論上，開(kāi)始治療即給予5mg/d維持量即可在4?5天后使INR22.0。一旦INR在治療范圍內(nèi)2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝（如慢性房顫）治療可在院外給予華法林4?5mg/d開(kāi)始，通常6天內(nèi)即可產(chǎn)生滿(mǎn)意的抗凝效果。對(duì)于華法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危險(xiǎn)的患者，開(kāi)始劑量應(yīng)該小于4?5mg/d。在INR達(dá)到治療范圍2天內(nèi)，應(yīng)該每天監(jiān)測(cè)INR,然后每周監(jiān)測(cè)2?3次持續(xù)1?2周。如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù)。INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少到4周1次。如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)，仍需重新密切監(jiān)測(cè)INR。長(zhǎng)期接受華法林治療的患者由于飲食變化，合并用藥，治療依從性差或酗酒，華法林劑量效應(yīng)可呈現(xiàn)意外波動(dòng)。華法林治療的安全性和有效性主要依賴(lài)于INR是否保持在治療范圍內(nèi)。2.3高INR值患者的處理INR和出血的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR大于4時(shí)，出血危險(xiǎn)性增加，當(dāng)INR大于5時(shí)，出血危險(xiǎn)性明顯增加。有三種方法能降低已經(jīng)升高的INR值，第一種方法是停用華法林，第二種方法是給予維生素K1，第三種最快最有效的方法是輸注新鮮血漿或者濃縮的凝血酶原制劑。由于沒(méi)有臨床試驗(yàn)比較這三種方法的效果，選擇哪種方法很大程度上依賴(lài)于臨床判斷。華法林治療被中斷數(shù)天后INR下降(停用華法林4?5天后，原為2.0?3.。的INR值可下降到正常范圍)。對(duì)比之下，給維生素K1能使INR值在24小時(shí)內(nèi)顯著下降。即使INR值過(guò)度延長(zhǎng)，出血的絕對(duì)危險(xiǎn)仍然很低，所以許多醫(yī)生常通過(guò)停用華法林來(lái)處理INR值高達(dá)5?10的病人，除非患者具有出血的高危險(xiǎn)素質(zhì)或者已經(jīng)有了出血癥狀。使用維生素K1的理想劑量是既能迅速地降低INR值達(dá)到安全范圍(但不低于有效范圍)，同時(shí)不產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)及對(duì)華法林的藥物抵抗。雖然大劑量的維生素K1(10mg)有效，但是它可能過(guò)度降低INR并引起華法林抵抗達(dá)一周以上。維生素K1能通過(guò)靜脈，口服，皮下三種方式給藥。靜脈注射發(fā)揮作用快，但也可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，尚沒(méi)有證據(jù)顯示使用小劑量維生素K1能避免這種罕見(jiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。皮下注射維生素K1的效果不可預(yù)測(cè)，而且起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。相比較，口服給藥的效果更可靠，而且口服給藥在安全性和有效性方面優(yōu)于腸道外給藥。對(duì)于INR過(guò)度延長(zhǎng)的患者，口服維生素K11.0-2.5mg比單獨(dú)停用華法林能更快的使INR在24小時(shí)內(nèi)降至5以?xún)?nèi)。在一項(xiàng)接受華法林治療的62例患者的前瞻性研究中，控制患者的INR值在4?10之間，停用華法林并給予口服維生素K11mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24小時(shí)后95%的患者INR降低，85%的患者INR小于4,35%的患者INR小于1.9。無(wú)一例表現(xiàn)出再用華法林時(shí)的抵抗作用。這些試驗(yàn)證明低劑量的口服維生素K1能有效降低華法林治療患者的INR值。當(dāng)INR在4?10之間，口服維生素K11.0?2.5mg就已經(jīng)足夠，當(dāng)INR大于10時(shí)則需要更大劑量(5mg)的維生素K1。一般選擇口服維生素K1，除非需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)，可緩慢靜脈注入維生素K1(5?10mg不短于30分鐘)。2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)出版了對(duì)于出血或者有潛在出血危險(xiǎn)而需要降低INR的雙香豆素抗凝治療的指南：當(dāng)INR超出治療范圍但是小于5,患者沒(méi)有出現(xiàn)臨床重要部位出血或進(jìn)行手術(shù)而需要快速逆轉(zhuǎn)INR時(shí)，華法林可以減量，或者停用。在INR接近期望范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予。如果INR在5到9之間，患者沒(méi)有出血，也沒(méi)有導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，可以停用華法林1?2天，當(dāng)INR降至治療范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予。對(duì)于出血危險(xiǎn)性較高的患者給予口服維生素K1(1?2.5mg)并停用華法林。急診手術(shù)或者拔牙需要快速逆轉(zhuǎn)INR并期望INR在24小時(shí)內(nèi)下降時(shí)，可以給予口服維生素K12?5mg，如果INR在24小時(shí)后仍然較高，可額外再給1?2mg維生素K1。如果INR大于9,但是不伴有臨床重要部位出血，應(yīng)該給予口服維生素K13?5mg并期望INR在24?48小時(shí)內(nèi)下降，密切監(jiān)測(cè)INR如果有必要可重復(fù)給予口服維生素K1。如果因?yàn)閲?yán)重的出血或華法林過(guò)量(INR>20)而需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝，應(yīng)該靜脈緩慢注射10mg維生素K1，并依據(jù)情況緊急程度補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合濃縮劑。必要時(shí)可每12小時(shí)給一次額外劑量的維生素K1。（6）如果發(fā)生威脅生命的出血或者華法林嚴(yán)重過(guò)量，凝血酶原復(fù)合濃縮劑替代治療是必要的，靜脈緩慢注射10mg維生素K1作補(bǔ)充治療，根據(jù)INR可重復(fù)使用。給予大劑量的維生素K1后如果要重新應(yīng)用華法林，應(yīng)該給予肝素直到維生素K1的作用被反轉(zhuǎn)而且患者恢復(fù)華法林敏感性。2.4口服抗凝治療過(guò)程中的出血口服抗凝治療的主要并發(fā)癥是出血，出血的危險(xiǎn)性和抗凝強(qiáng)度密切相關(guān)。四個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)證明將INR靶范圍從3.0?4.5降低到2.0?3.0，減少了臨床大出血的危險(xiǎn)性。盡管華法林平均用量每天只減少了1mg，但對(duì)于出血危險(xiǎn)的影響是很大的。老年人應(yīng)用華法林宜從小劑量開(kāi)始。如果保持與年輕人相似的INR值，年齡大于75歲的患者需要華法林的量要比年輕人少，大約1m/d。對(duì)于在華法林抗凝過(guò)程中已經(jīng)發(fā)生過(guò)出血但仍需要預(yù)防血栓形成的患者（例如有機(jī)械性心臟瓣膜和房顫的高危患者）進(jìn)行長(zhǎng)期治療比較困難。對(duì)于INR超出治療范圍時(shí)發(fā)生的出血，一旦出血停止或者出血原因被糾正即可開(kāi)始重新應(yīng)用華法林。對(duì)于機(jī)械性心臟瓣膜患者以及抗凝治療使INR維持在治療范圍內(nèi)即存在出血危險(xiǎn)的患者，2.0?2.5的靶INR對(duì)上述患者已經(jīng)存在一定危險(xiǎn)了。對(duì)于伴有上述情況的房顫患者，抗凝治療的強(qiáng)度應(yīng)該使INR降低到1.5?2.0之間，使抗凝效果減弱但不至于消失。對(duì)于某些房顫患者，阿司匹林可能是華法林的合適替代物。2.5圍手術(shù)期接受抗凝治療患者的處理在接受華法林治療中的病人需要進(jìn)行手術(shù)或者其它介入性的檢查時(shí)應(yīng)該中斷抗凝治療，對(duì)這部分患者的治療可能存在著問(wèn)題。根據(jù)發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性，推薦以下幾種方法：大多數(shù)患者，術(shù)前4?5天開(kāi)始停用華法林，至手術(shù)或檢查當(dāng)日使INR恢復(fù)到正常（INR<1.2）。這些患者術(shù)前2?3天存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前2天給予口服維生素K12.5mg可使術(shù)前停用華法林的時(shí)間減少到2天，手術(shù)或檢查當(dāng)日INR達(dá)到正常。為了減少血栓形成的危險(xiǎn)，術(shù)前停用華法林期間建議肝素治療，也可使用LMWH代替肝素，但對(duì)于有換瓣史而需要再次手術(shù)的患者尚缺乏相關(guān)的有效性證據(jù)。術(shù)后一旦可安全地使用抗凝治療時(shí)即可給予華法林。此外，F(xiàn)DA以及安萬(wàn)特公司并不推薦依諾肝素應(yīng)用于有換瓣史的患者。對(duì)于有血栓栓塞的中度危險(xiǎn)患者，術(shù)前皮下應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素5000U（或者LMWH3000U）Q12h，術(shù)后12小時(shí)重新給予肝素或LMWH的預(yù)防劑量，并同時(shí)給予華法林4?5天直到INR達(dá)到期望范圍而停用肝素或低分子肝素。術(shù)后若存在出血的高度危險(xiǎn)，肝素或LMWH可延遲到24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間再給予。對(duì)于有血栓栓塞的高度危險(xiǎn)患者，術(shù)前停用華法林換用小劑量的肝素或LMWH代替治療并不能提供足夠的保護(hù)作用，這種患者應(yīng)給予治療劑量，即：肝素15000UiHOl2h或LMWHl00U/kgiHQ12h。對(duì)于非臥床或住院并且術(shù)前中斷抗凝治療24小時(shí)的患者可應(yīng)用抗凝藥并使其效果持續(xù)到術(shù)前12小時(shí)。如果術(shù)前仍需要抗凝，患者將被給予肝素的有效劑量1300U/h連續(xù)靜脈滴注，直到術(shù)前5小時(shí)停用，使APTT在手術(shù)當(dāng)日返回基線。術(shù)后12小時(shí)重新給予肝素或LMWH的預(yù)防劑量洞時(shí)給予華法林直到INR達(dá)到期望范圍。對(duì)于有血栓栓塞的低度危險(xiǎn)患者（例如房顫），華法林在術(shù)前4?5天開(kāi)始減量，使手術(shù)當(dāng)日INR降至正常或接近正常，術(shù)后給予維持劑量的華法林，必要時(shí)加用小劑量肝素5000U或者LMWH，iHQl2h。此外，對(duì)于正在進(jìn)行牙科手術(shù)的患者可以應(yīng)用氨甲環(huán)酸或氨基乙酸沖洗口腔而不需要中斷抗凝治療。2.6孕期抗凝治療在美國(guó)給孕婦應(yīng)用華法林可能存在著醫(yī)療法律問(wèn)題,FDA使用依諾肝素的警告以及對(duì)于有機(jī)械性心臟瓣膜的患者使用肝素的治療效果欠佳，為醫(yī)生的治療帶來(lái)了困惑。一般有以下3種選擇：(1)肝素和LMWH可在整個(gè)孕期應(yīng)用。(2)華法林可在整個(gè)孕期應(yīng)用，但計(jì)劃在40周分娩的孕婦于第38周應(yīng)該改用肝素或LMWH。⑶妊娠的前3個(gè)月應(yīng)用肝素或LMWH，從第4個(gè)月到第38周應(yīng)用華法林，計(jì)劃在40周分娩的孕婦于第38周應(yīng)該改為肝素或LMWH。如果對(duì)機(jī)械性心臟瓣膜的孕婦應(yīng)用肝素或LMWH，一定要足量且密切監(jiān)測(cè)。肝素每天2次，皮下注射，開(kāi)始時(shí)35000U/d，每周監(jiān)測(cè)APTT或者肝素水平至少2次；因?yàn)樵谌焉锏牡??9個(gè)月肝素結(jié)合蛋白增加，所以肝素劑量也應(yīng)相應(yīng)增加。LMWH皮下注射100anti?XaU/Kg，每日2次，使an-ti-Xa水平在注射后4?6小時(shí)維持在0.5?1.0U/ml之間，在計(jì)劃分娩前12小時(shí)停用肝素或LMWH，肝素或LMWH在產(chǎn)后即應(yīng)開(kāi)始應(yīng)用，并且與華法林同時(shí)使用4?5天。有證據(jù)表明華法林用于乳母并不會(huì)引起母乳喂養(yǎng)的嬰兒的抗凝效應(yīng)。2.7華法林的非出血的副作用除了出血，華法林最嚴(yán)重的副作用是皮膚壞死。這種少見(jiàn)的并發(fā)癥通常發(fā)生在治療的3?8天，是由于皮下脂肪內(nèi)的小靜脈和毛細(xì)血管的小血栓形成引起。對(duì)于雙香豆素引起的有皮膚壞死且需要進(jìn)一步抗凝治療的患者仍舊存在一些問(wèn)題，一種合理的給藥方法是在重新給予小劑量華法林的同時(shí)給予治療劑量的肝素，隨后幾周內(nèi)逐漸增加華法林的劑量。這種方法避免了在凝血因子n>K>X減少之前蛋白C水平的迅速下降，一些文獻(xiàn)報(bào)道使用這種方法后再次使用華發(fā)林可以避免皮膚壞死的再發(fā)?？诜鼓委煹呐R床應(yīng)用口服抗凝藥對(duì)于靜脈血栓栓塞的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防是有效的，對(duì)于預(yù)防換瓣術(shù)后及房顫患者的全身血栓栓塞，有外周動(dòng)脈疾病或者其它高危因素的患者預(yù)防AMI，腦卒中，再梗死及AMI死亡也同樣有效。多數(shù)情況下，中等強(qiáng)度的抗凝是合適的(INR在2.0?3.0)。3.1靜脈血栓栓塞的預(yù)防華法林預(yù)防靜脈血栓栓塞的INR目標(biāo)值應(yīng)該在2.0?3.0之間。3.2深靜脈血栓和肺栓塞的治療口服抗凝治療最少堅(jiān)持3個(gè)月，中等強(qiáng)度的抗凝(INR2.0?3.0)和更高強(qiáng)度的抗凝(INR3.0?4.5)同樣有效，但前者出血發(fā)生率較低。近中央的深靜脈血栓形成的患者口服抗凝治療時(shí)間應(yīng)該23個(gè)月，近中央靜脈血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的患者口服抗凝治療時(shí)間要26個(gè)月，對(duì)于小腿靜脈血栓形成的患者抗凝治療時(shí)間為6?12周。對(duì)于有過(guò)特發(fā)性大靜脈血栓發(fā)作一次以上的患者，并發(fā)惡性疾病的血栓患者，V因子Leiden純合子基因型攜帶者，抗磷脂抗體綜合征，以及抗凝血酶4、蛋白C和蛋白S缺乏的患者需要抗凝治療的時(shí)間是不確定的。3.3缺血性冠脈事件的初級(jí)預(yù)防在初級(jí)預(yù)防時(shí)，低強(qiáng)度抗凝(INR1.3?1.8)對(duì)急性缺血事件(尤其是對(duì)致死性事件)的預(yù)防是有效的，而且低強(qiáng)度華法林與阿司匹林聯(lián)合用藥比任何單獨(dú)一種治療更有效，但聯(lián)合用藥出血的發(fā)生率也有輕微增加。盡管華法林有效，對(duì)高?；颊叩某跫?jí)預(yù)防，并不推薦使用低抗凝強(qiáng)度的華法林治療，而是使用阿司匹林，因?yàn)槿A法林需要INR監(jiān)測(cè)，并且有潛在出血的危險(xiǎn)。3.4急性心肌梗死(AMI)因此對(duì)于長(zhǎng)期治療涉及以下幾種方法：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用阿司匹林，阿司匹林和中等強(qiáng)度［INR2.0?3.0)華法林聯(lián)合治療，和高強(qiáng)度(INR3.0?4.0)的華法林治療。后兩種方法較單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林更有效，但是出血的危險(xiǎn)性增加，而且實(shí)施比較麻煩。此外由于難以做到密切監(jiān)測(cè)INR值，高強(qiáng)度的抗凝治療有引起大出血的潛在危險(xiǎn)。急性心肌缺血患者需要長(zhǎng)期抗血栓治療的另外一種替代辦法是聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和噻氯毗啶治療。3.5心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)ESC出版的指南強(qiáng)調(diào)