慢性化膿性中耳炎的藥物治療

慢性化膿性中耳炎的藥物治療

急性化膿性中耳炎的治療不充分、細(xì)菌毒性的強(qiáng)以及身體阻力的弱化2個月以上被稱為慢性化膿性中耳炎（cso），發(fā)病率為0.5%4.3%?；颊咭苑磸?fù)發(fā)作的耳痛、耳鳴、膿性分泌物為主要表現(xiàn),長期的病理變化可破壞中耳的解剖生理結(jié)構(gòu),導(dǎo)致聽力減退,甚至骨質(zhì)破壞產(chǎn)生耳漏和顱內(nèi)并發(fā)癥。CSOM分類方法很多,國內(nèi)較公認(rèn)的分類方法為“單純型、骨瘍型和膽脂瘤型”的分類法。根據(jù)臨床觀察,單純型CSOM患者在合理的藥物治療后,中耳炎癥狀可完全吸收,病史較短者鼓膜穿孔甚至也可自行愈合,而時間長者可行單純鼓膜成形術(shù),避免了乳突根治等較大手術(shù)。即使病變較嚴(yán)重的患者在合理的藥物治療后也可起到控制感染,達(dá)到干耳等目的,為手術(shù)治療起到良好的鋪墊作用。因此,關(guān)注CSOM致病菌的菌群分布,合理應(yīng)用抗菌藥物,對于治療疾病及控制病變進(jìn)展有重要意義。1需氧菌的致病性由于調(diào)查時期、地區(qū)分布、采樣方法、培養(yǎng)方法、是否應(yīng)用抗生素,以及病例選擇等方面存在諸多差異,各地報道的致病菌的種類和排序不甚一致。在需氧菌中大多數(shù)致病菌集中在銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌等。Brooketal報道需氧菌中致病菌順序?yàn)殂~綠假單胞菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌。王玉芝等報道需氧致病菌順序?yàn)榻瘘S色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、表皮葡萄球菌等。近年來,由于厭氧菌培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步,對其致病意義已逐步引起重視。吳春鳳等報道的74例CSOM患者中純厭氧菌檢出陽性例數(shù)占陽性總例數(shù)的20.8%,需氧菌厭氧菌混合感染占陽性總例數(shù)的41.5%。厭氧菌中以革蘭陽性球菌多見,占51.2%,其次為擬桿菌。耳真菌病發(fā)病率也較以往有明顯升高。張秀秀等對238例CSOM及外耳道炎患者行鼓室內(nèi)膿性分泌物或外耳道深部行細(xì)菌及霉菌培養(yǎng),其中真菌占分離出病原菌的18.45%。Sternetal報道耳真菌病中80%~90%為曲霉菌、白色念珠菌、桔青霉菌。2一般疾病的屬性2.1主動感染的細(xì)胞素、皮膚可以引起質(zhì)量損害該菌致病性極強(qiáng),可分泌多種毒素和酶,包括腸毒素、殺白細(xì)胞素、皮膚壞死毒素及凝固酶、透明質(zhì)酸酶等,均可引起頑固性化膿性感染。它很容易產(chǎn)生耐藥性,耐藥機(jī)制為質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶和靶位青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的改變。2.2固有與獲得性多藥耐藥該菌為需氧或兼性厭氧菌,是一種多重耐藥的革蘭陰性桿菌,對多種抗菌藥物表現(xiàn)出固有與獲得性多藥耐藥。其耐藥機(jī)制有以下途徑:外膜低通透性、外膜蛋白D2的丟失、獨(dú)特的藥物主動外排系統(tǒng)、細(xì)菌生物膜、產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶和氨基糖苷類鈍化酶、改變抗菌藥物作用的靶位等。2.3外耳道植物感染其為兼性厭氧菌,為非呼吸道菌種,在中耳炎原發(fā)感染中,屬極少見的致病菌,但當(dāng)鼓膜穿孔后,可經(jīng)外耳道侵入中耳,成為重要的繼發(fā)感染菌,對鼓室及乳突的破壞力較強(qiáng),可導(dǎo)致膽脂瘤和肉芽組織等病變,引起嚴(yán)重的顱內(nèi)并發(fā)癥。2.4口下頜厭氧菌的致病性CSOM常表現(xiàn)為需氧菌與厭氧菌混合感染。厭氧菌耐藥機(jī)制的形成主要是產(chǎn)酶、細(xì)胞壁通透性改變、抗生素外排、線粒體突變和耐藥基因傳遞等幾種類型。有學(xué)者認(rèn)為其致病機(jī)制是由于某種原因引起耳咽管堵塞,阻礙中耳與外界通氣引流,使口咽部厭氧菌的移植增加。此外,某些厭氧菌在生長過程中可產(chǎn)生大量氣體,壓迫局部組織,減少血供,造成更好的厭氧環(huán)境,更有利于其繁殖。需氧菌與厭氧菌之間還存在協(xié)同作用,需氧菌消耗組織中的氧,降低局部氧化還原電勢,并合成維生素等厭氧菌必需的生長因子,而厭氧菌的莢膜可保護(hù)需氧菌免遭白細(xì)胞吞噬,并有利于其在組織間擴(kuò)散。2.5真菌感染的發(fā)生CSOM反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致鼓室、鼓竇及乳突氣房黏膜腫脹、引流不暢、局部pH值下降,促進(jìn)了真菌感染的發(fā)生。Vennewaldetal報道了128例中耳真菌感染患者,認(rèn)為炎癥造成的中耳黏膜增生性病變有利于真菌在中耳的定植。此外,患者為促進(jìn)干耳,常用糖皮質(zhì)激素和抗生素混合的滴劑,也有利于真菌在中耳的定植。2.6土地細(xì)菌對csom的耐藥譜隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLS)菌株及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株感染所致CSOM的檢出率也在增多。ESBLS菌株使細(xì)菌耐藥性發(fā)生變化,其耐藥譜更廣。MRSA菌株是引起院內(nèi)感染的重要病原菌,也是多重耐藥菌。它們的出現(xiàn)會給治療CSOM帶來更大困難。3細(xì)菌生物膜的形成根據(jù)Donlanetal的定義,細(xì)菌生物膜是由細(xì)菌所產(chǎn)生的胞外多聚體被膜所包繞的固定的細(xì)菌群落。有學(xué)者認(rèn)為先將菌屬區(qū)分為有無生物膜,有利于對細(xì)菌耐藥性的正確分析和抗菌藥物的選擇。生物膜被認(rèn)為是持續(xù)性感染性疾病中產(chǎn)生耐藥的重要因素。細(xì)菌生物膜的形成可以解釋CSOM遷延不愈的特征。Michaeletal研究表明CSOM患者中耳黏膜生物膜的存在率要顯著高于非CSOM的耳科病人。Choleetal對24例膽脂瘤標(biāo)本及22例沙鼠膽脂瘤動物模型標(biāo)本進(jìn)行光鏡和透射電鏡觀察,結(jié)果16例人膽脂瘤及21例動物模型的膽脂瘤角化物中發(fā)現(xiàn)有多糖基質(zhì)包被細(xì)菌的生物膜結(jié)構(gòu)。膽脂瘤角化物是細(xì)菌生物膜生長的良好環(huán)境,細(xì)菌生物膜理論可以很好地解釋中耳膽脂瘤長期反復(fù)感染的臨床特征。膽脂瘤中生物膜可刺激機(jī)體產(chǎn)生反應(yīng),例如生物膜內(nèi)細(xì)菌可產(chǎn)生內(nèi)毒素導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng),當(dāng)生物膜內(nèi)細(xì)菌釋放時可導(dǎo)致活動期的炎癥,生物膜通過釋放內(nèi)毒素及刺激機(jī)體產(chǎn)生中間介質(zhì),導(dǎo)致慢性炎癥及上皮增生,而這正是膽脂瘤疾病的特點(diǎn)。4合并用藥或藥物治療恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆善鸬娇刂聘腥?達(dá)到干耳的目的,為手術(shù)治療起到鋪墊作用。目前臨床上較常用的抗生素滴耳液為喹諾酮類滴耳液,利福平滴耳液等。也有個別醫(yī)院應(yīng)用2%氯霉素甘油滴耳液,復(fù)方慶大霉素滴耳液、卡那霉素滴耳液、阿米卡星滴耳液等。但已有文獻(xiàn)明確提出慶大霉素和妥布霉素具有前庭毒性,新霉素滴耳液、卡那霉素和阿米卡星等藥物具有耳蝸毒性,可導(dǎo)致永久性聽力下降,應(yīng)用氨基糖苷類藥物可出現(xiàn)耳聾、眩暈等并發(fā)癥。因此臨床上應(yīng)禁用此類藥物。若CSOM急性發(fā)作,出現(xiàn)了全身癥狀,應(yīng)聯(lián)合口服或靜脈應(yīng)用抗生素。全身用藥雖然各臨床醫(yī)師用藥習(xí)慣不同,但青霉素G、氨芐西林、紅霉素、環(huán)丙沙星、頭孢呋辛鈉、頭孢曲松、頭孢西丁、頭孢噻肟、阿莫西林/克拉維酸依然是臨床常用抗生素,但某些患者的致病菌對這些抗生素均有較高的耐藥性,例如金黃色葡萄球菌對先鋒必和萬古霉素敏感性為100%,而對青霉素、苯唑青霉素有較強(qiáng)的耐藥性。但是藥物治療也有其適應(yīng)證,單純型CSOM可以藥物治療為主,但鼓室內(nèi)存在真菌團(tuán)塊、肉芽或膽脂瘤則必須進(jìn)行手術(shù)清除后行鼓室成形術(shù),才有機(jī)會治愈。對遷延不愈,常規(guī)需氧菌培養(yǎng)陰性的CSOM應(yīng)考慮厭氧菌、真菌感染的可能。有報道稱對于需氧菌和厭氧菌混合感染,根據(jù)臨床治療效果加用抗厭氧菌藥物甲硝唑聯(lián)合抗感染,能取得干耳的良好效果。對CSOM真菌感染的患者,加用抗真菌藥伊曲康唑治療,也能取得干耳的效果。5csom的耐藥趨勢近年來,由于抗生素普遍應(yīng)用甚至濫用,致使耐藥菌株發(fā)生變化且厭氧菌、真菌檢出率逐年增高,而CSOM患者多為經(jīng)驗(yàn)用藥,未能選用敏感抗生素進(jìn)行治療,是其久治不愈原因之一。因此對患者中耳分泌物作病原學(xué)檢查及藥敏分析有著重要意義,可以了解CSOM患者抗生素耐藥狀況,開發(fā)新的滴耳制劑,以及為臨床研究提供更為科學(xué)和全面的病原學(xué)基礎(chǔ)。對于久治不愈的CSOM患者作多種方法的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),可加強(qiáng)抗生素使用的針對性。有條件的醫(yī)療單位,對來診患者盡可能做病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),尤其對抗菌治療后流膿不止,或伴發(fā)結(jié)核病、糖尿病等消耗性疾病有機(jī)會性感染可能者更應(yīng)如此。合理規(guī)范使用抗生素,既能縮短病程,減少并發(fā)癥,又可減少耐藥性產(chǎn)生,對于術(shù)后患者也可減少干耳時間,減少術(shù)后感染可能。實(shí)驗(yàn)室如能及時作出耐藥菌株變遷和耐藥率的統(tǒng)計,定期、系統(tǒng)監(jiān)測醫(yī)院細(xì)菌耐藥動態(tài),及時總結(jié)出每年細(xì)菌分離率的排序、細(xì)菌的耐藥特征及耐藥率等,將有助于累積對當(dāng)前CSOM的病原譜和藥物抗菌譜規(guī)律的認(rèn)識。當(dāng)無條件作中耳分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn),或在尚未得到檢驗(yàn)報告之前,為臨床提供經(jīng)驗(yàn)用藥的參考依據(jù)。6藥物敏感試驗(yàn)即使有明確藥物敏感,并且正確用藥的患者,部分慢性單純性中耳炎患者仍存在不能控制感染的現(xiàn)象。Karovetal報道根據(jù)抗菌譜進(jìn)行局部和全身用藥,仍有8.6%的患者無明顯改善,而此現(xiàn)象在膽脂瘤型CSOM的患者的比例更是增加。這可能是由于體外檢測藥物的敏感性與在體的藥物代謝存在一定的差異。對同一種致病菌、同一種藥物敏感性各地的報道不盡相同,其可能的原因是不同地區(qū)的菌種可能有變異而產(chǎn)生