生物制品含體外診斷試劑注冊分類及申報資料要求

生物制品（含體外診療試劑）注冊分類及申報資料規(guī)定生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于防止、治療和診療人類疾病的制劑。為規(guī)范生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為防止用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診療試劑。防止用生物制品是指為防止、控制疾病的發(fā)生、流行，用于人體免疫接種的疫苗類生物制品，涉及免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。治療用生物制品是指用于人類疾病治療的生物制品，如采用不同體現(xiàn)系統(tǒng)的工程細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細(xì)胞）所制備的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物；細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品；變態(tài)反映原制品；微生態(tài)制品；人或者動物組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的含有生物活性的制品等。生物制品類體內(nèi)診療試劑按照治療用生物制品管理。按照生物制品管理的體外診療試劑涉及用于血源篩查的體外診療試劑、采用放射性核素標(biāo)記的體外診療試劑等。藥品注冊分類在提出上市申請時擬定，審評過程中不因其它藥品在境內(nèi)外上市而變更。第一部分防止用生物制品一、注冊分類1類：創(chuàng)新型疫苗：境內(nèi)外均未上市的疫苗：1.1無有效防止手段疾病的疫苗。1.2在已上市疫苗基礎(chǔ)上開發(fā)的新抗原形式，如新基因重組疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基礎(chǔ)上制備的新的結(jié)合疫苗等。1.3含新佐劑或新佐劑系統(tǒng)的疫苗。1.4含新抗原或新抗原形式的多聯(lián)/多價疫苗。2類：改良型疫苗：對境內(nèi)或境外已上市疫苗產(chǎn)品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改善，且含有明顯優(yōu)勢的疫苗，涉及：2.1在境內(nèi)或境外已上市產(chǎn)品基礎(chǔ)上變化抗原譜或型別，且含有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。2.2含有重大技術(shù)改善的疫苗，涉及對疫苗菌毒種/細(xì)胞基質(zhì)/生產(chǎn)工藝/劑型等的改善。（如更換為其它體現(xiàn)體系或細(xì)胞基質(zhì)的疫苗；更換菌毒株或?qū)σ焉鲜芯局赀M(jìn)行改造；對已上市細(xì)胞基質(zhì)或目的基因進(jìn)行改造；非純化疫苗改善為純化疫苗；全細(xì)胞疫苗改善為組分疫苗等）2.3已有同類產(chǎn)品上市的疫苗構(gòu)成的新的多聯(lián)/多價疫苗。2.4變化給藥途徑，且含有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。2.5變化免疫劑量或免疫程序，且新免疫劑量或免疫程序含有明顯臨床優(yōu)勢的疫苗。2.6變化合用人群的疫苗。3類：境內(nèi)或境外已上市的疫苗：3.1境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報上市。3.2境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報在境內(nèi)生產(chǎn)上市。3.3境內(nèi)已上市疫苗。二、申報資料規(guī)定證明性文獻(xiàn)參考有關(guān)受理審查指南。對疫苗臨床實(shí)驗(yàn)申請及上市注冊申請，申請人應(yīng)當(dāng)按照《M4：人用藥品注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（下列簡稱CTD）撰寫申報資料。區(qū)域性信息3.2.R規(guī)定見附件。申報資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合CTD格式規(guī)定外，還應(yīng)符合不停更新的有關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學(xué)研究，涉及工藝和質(zhì)控是逐步遞進(jìn)和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學(xué)特點(diǎn)。如果申請人認(rèn)為不必提交申報資料規(guī)定的某項(xiàng)或某些研究，應(yīng)標(biāo)明不合用，并提出充足根據(jù)。ICHM4中對生物制品的規(guī)定重要針對基因工程重組產(chǎn)品，根據(jù)疫苗研究的特點(diǎn)，

還需要考慮：藥學(xué)方面：1.不同種類疫苗藥學(xué)資料的考慮在ICHM4基本框架的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)疫苗特點(diǎn)提交生產(chǎn)用菌（毒）種、工藝開發(fā)、工藝描述、質(zhì)量特性研究等資料。2.種子批及細(xì)胞基質(zhì)的考慮對于涉及病毒毒種的疫苗申報資料，應(yīng)在3.2.S.2.3部分提交生產(chǎn)用毒種資料。在3.2.S.2.3提供生產(chǎn)用菌（毒）種種子批和生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)種子批中檢院或有關(guān)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn)的第三方檢定機(jī)構(gòu)復(fù)核檢定報告。3.佐劑佐劑有關(guān)研究資料提交至下列兩個部分：在3.2.P提交佐劑的概述；在3.2.A.3提交完整的藥學(xué)研究信息，涉及原材料、工藝、質(zhì)量屬性、檢測辦法、穩(wěn)定性等。4.外源因子安全性評價應(yīng)按照有關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行外源因子安全性系統(tǒng)分析。整體上，傳統(tǒng)疫苗參考疫苗有關(guān)規(guī)定，重組疫苗可參考重組治療用生物制品有關(guān)規(guī)定。目的病毒滅活驗(yàn)證資料在3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證部分提交。非目的病毒的去除/滅活驗(yàn)證研究在3.2.A.2外源因子安全性評價部分提交。5.多聯(lián)/多價疫苗對于多價疫苗，根據(jù)各型組分生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的差別狀況考慮申報資料的組織方式，如果較為相似，可在同一3.2.S章節(jié)中描述，如果差別較大，可分別提交單獨(dú)的3.2.S章節(jié)。當(dāng)產(chǎn)品含有多個組分時（例如聯(lián)合疫苗，或附帶稀釋劑），可每個組分分別提供一種完整的原液和/或制劑章節(jié)。非臨床研究方面：1.佐劑對于佐劑，如有藥代、毒理學(xué)研究，按照ICHM4基本框架在對應(yīng)部分提交；使用佐劑類型、添加佐劑必要性及佐劑/抗原配比合理性、佐劑機(jī)制等研究內(nèi)容在4.2.1.1重要藥效學(xué)部分提交。2.多聯(lián)/多價疫苗多聯(lián)/多價疫苗抗原配比合理性、多價疫苗抗體交叉保護(hù)活性研究內(nèi)容在4.2.1.1重要藥效學(xué)部分提交。3.其它除常規(guī)安全性研究外，其它安全性研究可在4.2.3.7其它毒性研究部分提交。臨床實(shí)驗(yàn)方面：“實(shí)驗(yàn)用藥品檢查報告書及實(shí)驗(yàn)用藥品試制統(tǒng)計(jì)（涉及安慰劑）”應(yīng)歸入“E3：9.4.2研究性產(chǎn)品的標(biāo)記”，具體資料在“16.附錄”的“16.1.6如使用1批以上藥品，接受特定批次實(shí)驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的患者列表”中提交。申請人在完畢臨床實(shí)驗(yàn)提出藥品上市注冊申請時，應(yīng)在CTD基礎(chǔ)上以光盤形式提交臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及有關(guān)文獻(xiàn)等具體規(guī)定見臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交有關(guān)指導(dǎo)原則。境外申請人申請?jiān)诰硟?nèi)開展未成年人用疫苗臨床實(shí)驗(yàn)的，應(yīng)最少獲得境外含目的人群的I期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。為應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定急需的疫苗除外。第二部分治療用生物制品一、注冊分類1類：創(chuàng)新型生物制品：境內(nèi)外均未上市的治療用生物制品。2類：改良型生物制品：對境內(nèi)或境外已上市制品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改善，且含有明顯優(yōu)勢的治療用生物制品。2.1在已上市制品基礎(chǔ)上，對其劑型、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，且含有明顯臨床優(yōu)勢的生物制品。2.2增加境內(nèi)外均未獲批的新適應(yīng)癥和/或變化用藥人群。2.3已有同類制品上市的生物制品構(gòu)成新的復(fù)方制品。2.4在已上市制品基礎(chǔ)上，含有重大技術(shù)改善的生物制品，如重組技術(shù)替代生物組織提取技術(shù)；較已上市制品變化氨基酸位點(diǎn)或體現(xiàn)系統(tǒng)、宿主細(xì)胞后含有明顯臨床優(yōu)勢等。3類：境內(nèi)或境外已上市生物制品：3.1境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的生物制品申報上市。3.2境外已上市、境內(nèi)未上市的生物制品申報在境內(nèi)生產(chǎn)上市。3.3生物類似藥。3.4其它生物制品。二、申報資料規(guī)定1.對于治療用生物制品臨床實(shí)驗(yàn)申請及上市注冊申請，申請人應(yīng)當(dāng)按照《M4：人用藥品注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（下列簡稱CTD）撰寫申報資料。區(qū)域性信息3.2.R規(guī)定見附件。2.申報資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合CTD格式規(guī)定外，還應(yīng)符合不停更新的有關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。根據(jù)藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學(xué)研究，涉及工藝和質(zhì)控是逐步遞進(jìn)和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學(xué)特點(diǎn)。如果申請人認(rèn)為不必提交申報資料規(guī)定的某項(xiàng)或某些研究，應(yīng)標(biāo)明不合用，并提出充足根據(jù)。3.對于生物類似藥，質(zhì)量相似性評價部分的內(nèi)容可在“3.2.R.6其它文獻(xiàn)”中提交。4.對于抗體藥品偶聯(lián)物或修飾類制品，小分子藥品藥學(xué)研究資料可按照CTD格式和內(nèi)容的規(guī)定單獨(dú)提交整套研究資料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交全部的藥學(xué)研究資料。5.對于復(fù)方制品或多組分產(chǎn)品，可每個組分分別提交一種完整的原液和/或制劑章節(jié)。6.對于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，在原液和/或制劑對應(yīng)部分提交藥學(xué)研究資料，對于不合用的項(xiàng)目，可注明“不合用”。例如，核心原材料中的質(zhì)粒和病毒載體的藥學(xué)研究資料，可參考CTD格式和內(nèi)容的規(guī)定在“3.2.S.2.3物料控制”部分提交完整的藥學(xué)研究資料。7.申請人在完畢臨床實(shí)驗(yàn)提出藥品上市注冊申請時，應(yīng)在CTD基礎(chǔ)上以光盤形式提交臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫格式及有關(guān)文獻(xiàn)等具體規(guī)定見臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交有關(guān)指導(dǎo)原則。8.按規(guī)定免做臨床實(shí)驗(yàn)的肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白等，能夠直接提出上市申請。9.生物制品類體內(nèi)診療試劑按照CTD撰寫申報資料。第三部分按生物制品管理的體外診療試劑一、注冊分類1類：創(chuàng)新型體外診療試劑。2類：境內(nèi)外已上市的體外診療試劑。二、申報資料規(guī)定體外診療試劑能夠直接提出上市申請。（一）概要1.產(chǎn)品名稱2.證明性文獻(xiàn)3.專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明4.立題目的與根據(jù)5.自評定報告6.產(chǎn)品闡明書及起草闡明7.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿8.藥品通用名稱核定申請材料（如合用）（二）重要研究信息匯總表9.產(chǎn)品基本信息10.分析性能信息匯總11.臨床實(shí)驗(yàn)信息匯總（三）研究資料12.重要原材料的研究資料13.重要工藝過程及實(shí)驗(yàn)辦法的研究資料14.參考值（范疇）擬定資料15.分析性能評定資料16.穩(wěn)定性研究資料17.制造和檢定統(tǒng)計(jì)，生產(chǎn)工藝（即制造及檢定規(guī)程）18.臨床實(shí)驗(yàn)資料三、申報資料項(xiàng)目闡明（一）概要部分1.產(chǎn)品名稱：可同時涉及通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》等有關(guān)的命名原則。2.證明性文獻(xiàn)：按照《體外診療試劑受理審查指南規(guī)定》提交證明文獻(xiàn)。3.專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對別人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。4.立題目的與根據(jù)：涉及國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、生產(chǎn)、使用狀況及有關(guān)文獻(xiàn)資料。5.自評定報告5.1產(chǎn)品的預(yù)期用途：產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途有關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景狀況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易動人群等，有關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診療辦法等。5.2產(chǎn)品描述：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、所采用的辦法、檢測所用儀器等。產(chǎn)品重要研究成果的總結(jié)和評價。5.3有關(guān)生物安全性方面的闡明：由于體外診療試劑中的重要原材料可能是由多個動物、病原體、人源的組織、體液或放射性同位素等材料經(jīng)解決或添加某些物質(zhì)制備而成，為確保產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)對上述原材料所采用的保護(hù)性方法進(jìn)行闡明。5.4其它：涉及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外同意上市的狀況。有關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)辦法及臨床應(yīng)用狀況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于創(chuàng)新型診療試劑產(chǎn)品，需提供被測物與預(yù)期合用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及成果等進(jìn)行全方面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實(shí)性。申請人應(yīng)一并提交對研究資料的自查報告。6.產(chǎn)品闡明書及起草闡明：產(chǎn)品闡明書應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)規(guī)定并參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則編寫。7.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿：產(chǎn)品外包裝上的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)涉及通用名稱、上市許可持有人、生產(chǎn)公司名稱、產(chǎn)品批號、注意事項(xiàng)等。可同時標(biāo)注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。對于體外診療試劑產(chǎn)品中的多個組分如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、清洗液等，其包裝、標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注該組分的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的多個組分不能替代，則既要注明產(chǎn)品批號，也應(yīng)注明多個組分的批號。8.藥品通用名稱核定申請材料（如合用）（二）重要研究信息匯總9.產(chǎn)品基本信息：申請人、上市許可持有人、生產(chǎn)地址、包裝地址等。實(shí)驗(yàn)辦法、檢測所用儀器等。10.分析性能信息匯總：重要分析性能指標(biāo)涉及最低檢出限、分析特異性、檢測范疇、測定精確性（定量測定產(chǎn)品）、批內(nèi)精密性、批間精密性，保存條件及使用期等。11.臨床實(shí)驗(yàn)信息匯總：涉及臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)、臨床研究方案、總樣本數(shù)、各臨床單位臨床研究樣本數(shù)、樣本信息、臨床研究成果，采用的其它實(shí)驗(yàn)辦法或其它診療試劑產(chǎn)品的基本信息等。（三）研究資料12.重要原材料的研究資料12.1放射性核素標(biāo)記產(chǎn)品：固相載體、抗原、抗體、放射性核素、質(zhì)控品、原則品（校準(zhǔn)品）及公司參考品等。應(yīng)提供來源、制備及其質(zhì)量控制方面的研究資料。對于質(zhì)控品、原則品（校準(zhǔn)品）、公司參考品，還應(yīng)提供定值或溯源的研究資料等。12.2基于免疫學(xué)辦法產(chǎn)品：固相載體、顯色系統(tǒng)、抗原、抗體、質(zhì)控品及公司參考品等，應(yīng)提供來源、制備及其質(zhì)量控制方面的研究資料。對于質(zhì)控品、原則品（校準(zhǔn)品）、公司參考品，還應(yīng)提供定值或溯源的研究資料等。12.3病原微生物核酸檢測試劑盒：引物、探針、酶、dNTP、核酸提取分離/純化系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)、質(zhì)控品、內(nèi)標(biāo)及公司參考品等。應(yīng)提供來源、制備及質(zhì)量控制等的研究資料。對于質(zhì)控品、內(nèi)標(biāo)、公司參考品還應(yīng)提供定值或溯源的實(shí)驗(yàn)資料等。13.重要工藝過程及實(shí)驗(yàn)辦法的研究資料13.1放射性核素標(biāo)記產(chǎn)品：固相載體的包被、放射性核素的標(biāo)記，樣本采集及解決、反映體系的建立、質(zhì)控辦法的研究等。13.2基于免疫學(xué)辦法產(chǎn)品：涉及固相載體的包被、顯色系統(tǒng)、樣本采集及解決、反映體系的建立、質(zhì)控辦法的研究等。13.3病原微生物核酸檢測試劑盒：樣本解決、樣本用量、試劑用量、核酸分離/純化工藝、反映體系的建立、質(zhì)控辦法的研究，對于不同合用機(jī)型實(shí)驗(yàn)辦法的研究。14.參考值（范疇）擬定資料：對陰性樣本、最低檢出限樣本等進(jìn)行測定，對測定成果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后擬定參考值（范疇），闡明把握度及可信區(qū)間。15.分析性能評定資料15.1涉及最低檢出限、分析特異性（涉及抗凝劑的選擇、內(nèi)源性干擾物質(zhì)的干擾、有關(guān)疾病樣本的干擾）、檢測范疇、測定精確性、批內(nèi)精密性、批間精密性、與已同意注冊產(chǎn)品的對比研究等項(xiàng)目。對于病原微生物核酸檢測產(chǎn)品還應(yīng)考慮對國內(nèi)重要亞型或基因型樣本的測定。對于最低檢出限，應(yīng)闡明把握度及可信區(qū)間。15.2應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行上述等項(xiàng)目的性能評定。通過對多批產(chǎn)品性能評定成果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析擬定產(chǎn)品原則，以有效地控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。15.3注冊申請中涉及不同的包裝規(guī)格，或該產(chǎn)品合用不同機(jī)型，則需要采用每個包