藥物合成之烴化反應(yīng)-用鹵代烴的N（藥物合成技術(shù)課件）

藥品生產(chǎn)技術(shù)課程氮原子上的烴化：在氨及伯、仲胺的氮原子上引入烴基可分別得到伯、仲、叔胺，是制備胺類的主要方法。反應(yīng)特點：①比羥基烴化容易。②由于氨及胺分子中有多個活潑氫，可發(fā)生多取代甚至成銨鹽，比羥基的烴化復(fù)雜。主要內(nèi)容：①鹵代烴為烴化劑②酯類為烴化劑③環(huán)氧乙烷類烴化劑返回本節(jié)一、鹵代烴為烴化劑鹵代烴與氨、胺反應(yīng)可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺。但由于氨及胺分子中含有多個活潑氫，易得混合物。可通過選擇烴化劑種類、原料配比、反應(yīng)溶劑、添加劑等分別制備伯、仲、叔胺。返回本節(jié)1．伯胺的制備（1）NH3與鹵代烴反應(yīng)

由于NH3的三個氫原子都可以被烴基所取代，生成伯、仲、叔胺及季胺鹽的混合物，所以采用大大過量的NH3與鹵代烴反應(yīng)，可抑制生成的伯胺的進一步烴化，而主要得伯胺。如：

烴化反應(yīng)中還可加入氯化銨、硝酸銨、醋酸銨等銨鹽，因增加銨離子，使氨的濃度增高而有利于反應(yīng)。

這種方法雖然原料價廉、易得，但存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點，已不經(jīng)常應(yīng)用。在藥物合成中，為了制備收率好、純度高的伯胺，常采用下列方法。

（2）鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴反應(yīng)

將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進行N-烴化。

這時，氨中兩個氫原子已被?；〈荒苓M行單烴化反應(yīng)。

在操作時，利用氮原子上氫的酸性，先使其與氫氧化鉀或碳酸鈉作用生成鉀或鈉鹽，然后再與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，之后，進行肼解或酸水解可得純伯胺。

此反應(yīng)稱為Gabriel合成，其過程如下：酸性水解：一般需要劇烈條件，如用鹽酸需在封管中加熱至180℃，收率低，操作不便。水合肼水解：反應(yīng)迅速，不需加壓，操作方便，收率也較高，多采用此法。（3）環(huán)六亞甲基四胺與鹵代烴反應(yīng)

用環(huán)六亞甲基四胺[（CH2）6N4，即抗菌藥烏洛托品，Methenamine]與鹵代烴反應(yīng)得季胺鹽，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反應(yīng)稱為Delepine反應(yīng)。如抗菌藥氯霉素（Chloramphenicol）中間體（19）的合成采用了此反應(yīng)。Delepine反應(yīng)的優(yōu)點是操作簡便，原料價廉易得。

缺點是應(yīng)用范圍不如Gabriel合成法廣泛。本法要求使用的鹵代烴有較高的活性。在RX中，R一般為Ar-CH2—，R-COCH2—，CH2=CH-CH2—，R-C=C-CH2—等。2.仲胺的制備

仲胺的制備與伯胺的制備過程基本相同，可由伯胺與鹵代烴反應(yīng)而得，但由于仲胺（R1R2NH）仍含有活潑氫，還會繼續(xù)烴化生成叔胺使產(chǎn)物復(fù)雜，

所以，通常需要考慮反應(yīng)物的活性、立體位阻，溶劑以及保護H原子等情況。（1）利用反應(yīng)物的活性及位阻

當(dāng)伯胺與鹵代烴反應(yīng)物之一位阻大，或反應(yīng)物之一活性低時，產(chǎn)物較單一，主要得仲胺。如

這類反應(yīng)具有較大的實用價值，如抗瘧藥阿的平（Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（23）的合成。（2）利用阻斷基

與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐?；罚缓鬅N化、還原可得仲胺?；蛘呃脕喠姿岫ヅc伯胺反應(yīng)，對氮封鎖使其只剩一個活潑氫，然后烴化、水解也可得仲胺。芳香族的仲胺也可用上述類似的方法制備。另外，還可用苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺、叔胺混合物，再通過酸酐乙?；虮交酋Ｂ缺交酋；?，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，而叔胺不反應(yīng)的特點，用稀酸提出得到的叔胺，再將酰胺脫?；蟮玫街侔?。此方法常用，可同時制備芳香族的仲、叔胺。所用烴化劑除了鹵代烴外，還可用硫酸二甲酯、芳磺酸酯。

返回本節(jié)3.叔胺的制備

由于叔胺分子中不含活潑氫，所以叔胺的制備較伯、仲胺要簡單，由鹵代烴與仲胺反應(yīng)即可得叔胺。

4．聯(lián)芳胺的制備

由于鹵代芳烴活性低，又有位阻，不易與芳伯胺反應(yīng)。若加入銅粉（或銅鹽）催化，并與無水碳酸鉀共熱，可得二苯胺及其同系物，這個反應(yīng)稱為Ullm