第二節(jié)-阿片類鎮(zhèn)痛藥

第二節(jié)阿片類鎮(zhèn)痛藥一、作用機(jī)制

阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics），是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的并不會帶來太大問題。研究顯示慢性疼痛患者長期采用阿片類藥物治療時，成癮的發(fā)生率極低。表附錄1-2阿片受體激動后的作用

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的：外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)（第二層）感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。二、阿片類藥物的分類

阿片類藥物有多種分類方法：

1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為嗎啡類和異喹啉類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因）,后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。表附錄1-3強(qiáng)阿片類藥物簡表

表附錄1-4弱阿片類藥物簡表

2.按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物(如雙氫可待因，二乙酰嗎啡)和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類：①苯丙嗎啡烷類(phenylpiperidinederivatives)，如哌替啶、芬太尼等；②嗎啡喃類(morphinenans)，如左嗎喃；③苯異嗎啡烷類(bengmorphans)，如噴他佐辛；④二苯甲烷類(diphenylmethanes)，如美散酮。

3.按受體類型可分為μ、κ、δ受體，該三種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在ε和δ受體，并可能進(jìn)一步分為μ1、μ2、κ1、κ2、κ3和δ1、δ2等亞型。表3-2為受體激動后的藥理作用。

4.按藥理作用分，阿片類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動藥(嗎啡、芬太尼、哌替啶等)，激動一拮抗藥(噴他佐辛、納布啡等)，部分激動藥(丁丙諾啡)和拮抗藥(納洛酮等)。

激動—拮抗藥又稱部分激動藥，主要激動κ受體，對δ受體也有一定激動作用，而對μ受體則有不同程度的拮抗作用。由于對受體作用不同，這類藥物通過κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應(yīng)，很少產(chǎn)生依賴性；通過σ受體產(chǎn)生精神作用和幻覺。根據(jù)激動—拮抗程度不同，納布啡和布托啡諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。

在臨床應(yīng)用中，已應(yīng)用純激動藥治療的患者不能換用混合激動一拮抗藥或部分激動藥，否則可能導(dǎo)致戒斷反應(yīng)，而用混合激動—拮抗藥或部分激動藥進(jìn)行治療的患者可較安全地?fù)Q用純阿片激動藥，不會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。

5.根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床分為強(qiáng)阿片藥(表附錄1-3)和弱阿片藥(表附錄1-4)。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強(qiáng)阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強(qiáng)阿片類則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。表附錄1-5常用阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)參數(shù)

表附錄1－6阿片類藥物劑量換算表

阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)性質(zhì)不同(表附錄1-5)。表附錄1-6為臨床常用的阿片類藥物劑量換算表。三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法

阿片類藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物，并且沒有“天花板”效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強(qiáng)，因此并不存在所謂最大或最佳劑量。對個體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定，若判定患者對阿片類藥物僅部分敏感(如部分神經(jīng)病理性疼痛)，則不應(yīng)再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時處理阿片類相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。

(一)臨床藥理

脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時間、峰時間和作用時間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大1000~10000倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結(jié)合力影響藥物的再分布是因為只有未被結(jié)合的藥物可彌散透過生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作補(bǔ)償血濃度降低的儲備量也較多。

(二)終末半衰期

直接隨分布容積變化并與清除率相關(guān)。分布容積大，排除半衰期延長，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長。

除雷米芬太尼主要由紅細(xì)胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類藥物的代謝主要在肝臟中進(jìn)行，與肝血流相關(guān)。

(三)給藥途徑

無創(chuàng)給藥(口服、經(jīng)皮等)是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對無創(chuàng)方法給藥無效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時性肌注給藥。

為避免或減少外周阿片受體激動導(dǎo)致的不良反應(yīng)，集中發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴(kuò)大應(yīng)用。包括經(jīng)口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結(jié)膜給藥等。

1)經(jīng)口腔粘膜吸收芬太尼(oraltransmucosalfentanyl)將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時，芬太尼經(jīng)口腔和食管粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進(jìn)入胃腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛治療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操作。經(jīng)鼻粘膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有避免肝臟首過效應(yīng)和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結(jié)合的優(yōu)點，目前主要用芬太尼(滴鼻)和舒芬太尼。

2)經(jīng)皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑(多瑞吉)貼于皮膚后12~24h，血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維持72h。便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是其主要優(yōu)點。該藥已廣泛用于癌痛(提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛)和慢性疼痛治療。

3)患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)PCA是患者感覺疼痛時按壓PCA啟動鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點是醫(yī)師設(shè)置負(fù)荷劑量(盡快達(dá)到治療窗濃度)、持續(xù)給藥量(維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛)、沖擊量(控制突發(fā)痛或作為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛不足的補(bǔ)充)和鎖定時間(避免沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復(fù)按壓啟動鍵導(dǎo)致藥物蓄積)，患者按鎮(zhèn)痛所需調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時機(jī)和劑量，是適合于不同患者、不同疼痛時間和強(qiáng)度的個體化給藥方法，也是國際上通用的術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方法。

PCA分為靜脈PCA(PCIA)、硬膜外PCA(PCEA)、皮下PCA(PCSA)和外周神經(jīng)阻滯PCA(PCNA)。

PCIA采用的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類藥(嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼)或曲馬多，為防止阿片類藥物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用胃復(fù)安、地塞米松、5—HT、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶(5mg／d以下)，也可復(fù)合非甾體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。

PCEA則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物?？杉佑眯┝靠蓸范?，與局麻藥和阿片類藥物均有協(xié)同作用。

(四)副作用

阿片類藥的副作用實際是阿片的受體效應(yīng)?？煞譃槎虝r間耐受和長時間耐受兩大類。鎮(zhèn)靜、意識模糊(包括幻覺)、嗜睡、惡心、嘔吐、瘙癢及尿潴留都是短暫反應(yīng)，數(shù)天或1—2周后這些癥狀可消失。

最頑固和持久的副作用是便秘，見于所有強(qiáng)、弱阿片類藥。耐受性和軀體依賴性也是長期用藥后的副作用。阿片耐受性發(fā)生緩慢，個別病人可能因基因突變導(dǎo)致對嗎啡耐受。軀體依賴表現(xiàn)為突然停藥時出現(xiàn)戒斷癥狀，可通過逐漸減量來避免這種現(xiàn)象。納洛酮本品為純粹的阿片受體拮抗藥,本身無內(nèi)在活性.但能競爭性拮抗各類阿片受體,對μ受體有很強(qiáng)的親和力.納洛酮生效迅速,拮抗作用強(qiáng).納洛酮同時逆轉(zhuǎn)阿片激動劑所有作用,包括鎮(zhèn)痛.另外其還具有與拮抗阿片受體不相關(guān)的回蘇作用.可迅速逆轉(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制,可引起高度興奮,使心血管功能亢進(jìn).本品尚有抗休克作用.不產(chǎn)生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制本品是目前臨床應(yīng)用最廣的阿片受體拮抗藥.主要用于:1．解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒,拮抗這類藥的呼吸抑制,并使病人蘇醒2．拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用.新生兒受其母體中麻醉性鎮(zhèn)痛藥影響而致呼吸抑制,可用本品拮抗3．解救急性乙醇中毒:靜注納洛酮0.4～0.6mg,可使患者清醒4．對疑為麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者,靜注0.2～0.4mg可激發(fā)戒斷癥狀,有診斷價值5．促醒作用,可能通過膽堿能作用而激活生理性覺醒系統(tǒng)使病人清醒,用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人與納洛酮相比,納美芬具有作用時間長、給藥途徑多、生物利用度高、不良反應(yīng)小等特點,臨床用途廣泛,已用于拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛劑引起的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓等癥狀,并應(yīng)用于酒精中毒和海洛因依賴等的治療。1藥理學(xué)作用納美芬是μ、κ、α阿片受體阻斷劑,能競爭性拮抗各類阿片受體,尤其對μ受體有很強(qiáng)的親和力。在人體的腦內(nèi)和外周組織都存在著β-內(nèi)啡肽、腦啡肽等阿片樣內(nèi)源性物質(zhì)。這些物質(zhì)對神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸及心血管等生理功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。納美芬在與外周阿片受體結(jié)合后,還能與腦干等部位的阿片受體結(jié)合,從而阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)在身體應(yīng)激狀態(tài)下引起的中樞神經(jīng)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)等產(chǎn)生的一系列癥狀。納美芬透過血腦屏障的能力與它所成的鹽的種類有很大的關(guān)系,甲碘納美芬不能透過血腦屏障,而鹽酸納美芬較易透過血腦屏障。納美芬靜注2min即可產(chǎn)生受體拮抗作用,5min之內(nèi)可阻斷80%的大腦阿片受體。它廣泛分布于組織中,在肝臟與葡糖苷酸結(jié)合并緩慢代謝形成非活性物質(zhì),從尿中以原形排泄的量不足5%,但納美芬的排泄對于腎末期疾病患者而言有很大改變,晚期腎病患者的清除半衰期從正常者的(10.2±2.2)h增至(26.1±9.9)h。納美芬的t1/2約為11h,口服吸收迅速,生物利用度高達(dá)40%~50%,而納絡(luò)酮的t1/2僅為1~2h,納美芬的作用持續(xù)時間比多數(shù)阿片受體激動劑(除美沙酮和右丙氧芬)都長。臨床上納美芬除了具有阿片受體拮抗劑的傳統(tǒng)用途,如:抗休克、治療酒精中毒、嗎啡類藥物中毒的治療、麻醉催醒外,還可用于心力衰竭、治療脊髓損傷、減肥、胃腸功能紊亂,腦保護(hù)等。同時,由于同體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)競爭與阿片受體的作用,納美芬能刺激黃體激素(LH)及促性腺激素的釋放,因此還可能應(yīng)用于治療男性性功能障礙及一些功能紊亂。預(yù)防戒毒患者復(fù)吸方面，由于納美芬生物利用度高，且無濫用的可能，具有的特殊藥理學(xué)性質(zhì)使它比目前其它的阿片受體拮抗劑（比如納曲酮）在預(yù)防戒毒患者的復(fù)吸上有更大的優(yōu)勢。目前是最有效的、副作用最小的、沒有殘留的阿片類毒品拮抗劑，應(yīng)用納美芬長效緩釋劑防止復(fù)吸是最有效、最可靠、最安全、最理想的治療方法。苯二氮卓類抗焦慮藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌肉松弛作用。其抗焦慮作用選擇性很強(qiáng)，是氯氮?的5倍，這可能與其選擇性地作用于大腦邊緣系統(tǒng)，與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而促進(jìn)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放或突觸傳遞功能有關(guān)。該品為烷基酚類的短效靜脈麻醉藥，通過激活GABA受體—氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。臨床劑量時，丙泊酚增加氯離子傳導(dǎo)，大劑量時使GABA受體脫敏感，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)，其麻醉效價是硫噴妥鈉的1.8倍。國外研究報道使用鹽酸右美托咪定注射液與以下嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)：