新藥展示-普拉格雷

新藥創(chuàng)制之“新型抗血小板藥”>普拉格雷<新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)課程展示新藥背景臨床試驗(yàn)新藥介紹合成工藝展示流程市場(chǎng)分析所謂心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統(tǒng)稱(chēng)。也被稱(chēng)為“富貴病”的“三高癥”。60歲以上老年人中40%～45%患有高血壓的同時(shí)還患有高血糖或高血脂，根據(jù)衛(wèi)生部2007年統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，據(jù)國(guó)外的資料顯示，50%左右的糖尿病人都合并有高血壓、高血脂等多種老年疾病。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)，特別是50歲以上中老年人健康的常見(jiàn)病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位。心腦血管疾病已成為人類(lèi)死亡病因最高的頭號(hào)殺手，也是人們健康的“無(wú)聲兇煞”！心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高,并發(fā)癥多”即“四高一多”的特點(diǎn)，目前，我國(guó)心腦血管疾病患者已經(jīng)超過(guò)2.7億人！我國(guó)每年死于心腦血管疾病近300萬(wàn)人，占我國(guó)每年總死亡病因的51%。而幸存下來(lái)的患者75%不同程度喪失勞動(dòng)能力，40%重殘！我國(guó)腦中風(fēng)病人出院后第一年的復(fù)發(fā)率是30%，第五年的復(fù)發(fā)率高達(dá)59%，而二級(jí)預(yù)防做得較好的美國(guó)僅為10%。由于我國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋人群小，腦中風(fēng)病人的復(fù)發(fā)率與國(guó)際平均水平相比要高出1倍！新藥背景新藥背景心血管疾病心血管疾病，又稱(chēng)為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，循環(huán)系統(tǒng)指人體內(nèi)運(yùn)送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管（動(dòng)脈、靜脈、微血管），可以細(xì)分為急性和慢性。心血管疾病主要有冠狀動(dòng)脈閉塞、再狹窄、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、高危血管疾病和充血性心力衰竭等。雖然引起這些疾病的過(guò)程非常復(fù)雜，目前還不能完全闡明其機(jī)制，但是，因粥樣硬化病變而形成動(dòng)脈粥樣硬化和小半鞘翅破裂導(dǎo)致血栓或栓塞是此類(lèi)疾病的重要病因。血小板抑制劑可有效改善和預(yù)防此類(lèi)病因所致的疾病，因此血小板抑制劑的研究已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。新藥背景十九世紀(jì)法國(guó)浪漫主義作家大仲馬的小說(shuō)《三劍客》享譽(yù)全球，書(shū)中三位劍客阿多斯、波爾多斯和阿拉密斯為了王國(guó)的榮譽(yù)而戰(zhàn)。而當(dāng)今藥物市場(chǎng)，曾經(jīng)風(fēng)光無(wú)限的抗栓藥物在華法林及氯吡格雷等名噪一時(shí)的藥物因?qū)＠狡谥螅媾R腫瘤藥、丙肝藥及生物藥的巨大沖擊，漸顯頹勢(shì)。為重拾往日輝煌，為?？顾ㄋ幍淖饑?yán)，有人揭竿而起為榮譽(yù)而戰(zhàn)，它們是德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司的達(dá)比加群酯、拜耳和強(qiáng)生的拜瑞妥及日本第一三共制藥公司和美國(guó)禮來(lái)的普拉格雷。普拉格雷英文名稱(chēng):Prasugrel商品名稱(chēng)：EffientCAS號(hào):150322-43-3分子式:C20H20FNO3S化學(xué)名稱(chēng)：2-乙酰氧基-5-（環(huán)丙基羰基-2-氟苯基）-4，5，6，7-四氫噻吩（3,2-c）吡啶分子量:373.44治療：用于預(yù)防接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療后的急性冠脈綜合癥患者的血栓形成原研公司：日本第一三共制藥公司和美國(guó)禮來(lái)公司2009年2月23日獲歐盟批準(zhǔn)上市2009年7月10日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市普拉格雷普拉格雷作用機(jī)理：普拉格雷是新型血小板二磷酸腺苷受體抑制劑類(lèi)藥物的一種，對(duì)血小板的活化與聚集可以產(chǎn)生有效抑制，從而達(dá)到明顯溶栓效果。該藥物是一種前體藥物，以外消旋體混合物的形式，通過(guò)口服途徑進(jìn)入到患者的體內(nèi)后。需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有生物活性的代謝產(chǎn)物，才能對(duì)血小板的聚集起到有效的抑制作用。在患者體內(nèi)的羧酸酯酶的作用下。該藥物可以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生水解反應(yīng)，生成R-95913硫代內(nèi)醋，在人體血漿內(nèi)進(jìn)行循環(huán)，但該物質(zhì)不具有生物活性，經(jīng)迸一步代謝開(kāi)環(huán)反應(yīng)后，生成具有2個(gè)手性中心的化合物R一138727，該類(lèi)化合物是一種由4個(gè)立體異構(gòu)體共同組成的混合物，具有一定的生物活性，對(duì)P2Y12受體可以產(chǎn)生明顯的抑制作用。由于其代謝率相對(duì)較高，口服給藥后可以在患者體內(nèi)產(chǎn)生更多的具有生物活性的代謝物，使之共同作用于血小板，產(chǎn)生明顯的抗凝效果圈。作用機(jī)理普拉格雷普拉格雷的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程劑型及規(guī)格：5mg/片、10mg/片。用法及用量：開(kāi)始劑量為60mg，維持劑量為10mg，每日一次，餐前餐后均可，對(duì)體重低于60kg的患者可考慮劑量為每天5mg。使用者也需每天聯(lián)合使用75mg至325mg劑量的阿司匹林。普拉格雷普拉格雷不良反應(yīng)：普拉格雷最常見(jiàn)不良反應(yīng)是出血。其它不良反應(yīng)包括頭痛﹑頭昏﹑血小板減少﹑白細(xì)胞減少﹑貧血﹑血管性水腫﹑高血壓﹑高脂血癥﹑惡心﹑腹瀉﹑呼吸困難﹑非心性胸痛﹑心房顫動(dòng)﹑心動(dòng)過(guò)緩﹑皮疹﹑發(fā)熱﹑過(guò)敏反應(yīng)等。注意事項(xiàng)：由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血癥狀，應(yīng)立刻進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和其它適當(dāng)檢查。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，應(yīng)在術(shù)前停用普拉格雷7天以上。患有活動(dòng)性出血疾病或卒中病史的患者應(yīng)慎用。應(yīng)避免間歇式治療和過(guò)早停藥。普拉格雷過(guò)量時(shí)，應(yīng)輸注血小板以恢復(fù)凝血能力。普拉格雷特殊人群用藥：目前沒(méi)有妊娠期服用普拉格雷的研究資料，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)直接或間接對(duì)胎兒有傷害的證據(jù)。是否乳汁排泄尚不清楚。謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)盡量避免此類(lèi)患者的應(yīng)用。兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。腎功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。肝功能受損患者的用藥安全性和有效性尚未確定。75歲以上患者使用該藥出血風(fēng)險(xiǎn)增大，因此不推薦使用。普拉格雷臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)：兩組患者均接受臨床常規(guī)冠心病治療。對(duì)照組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次／d；治療組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/d。氯吡格雷：心病治療總有效率70．2％普拉格雷：冠心病治療總有效率91．9%臨床試驗(yàn)：兩組患者均接受臨床常規(guī)冠心病治療。對(duì)照組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次／d；治療組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/d。普拉格雷對(duì)于血小板聚集和血小板反應(yīng)指數(shù)改善幅度要明顯大于氯吡格雷臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)：兩組患者均接受臨床常規(guī)冠心病治療。對(duì)照組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服硫酸氯吡格雷片，1片/1次，1次／d；治療組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，口服普拉格雷片，1片/1次，1次/d。普拉格雷所需冠心病癥狀控制時(shí)間要明顯短于氯吡格雷與傳統(tǒng)藥物氯吡格雷相比，有關(guān)普拉格雷抗血小板作用的有效性和安全性，目前已進(jìn)行了大量臨床研究。研究共納入13608例急性冠狀動(dòng)脈綜合征并計(jì)劃行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的患者，重點(diǎn)評(píng)估普拉格雷和氯吡格雷的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)vs研究結(jié)果顯示：普拉格雷（負(fù)荷量60mg/維持量10mgqd）與氯吡格雷（負(fù)荷量300mg/維持量75mgqd）相比，隨訪15個(gè)月主要終點(diǎn)事件包括心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)，普拉格雷組明顯低于氯吡格雷組（9.9%vs.12.1%；P＝0.0004）；但其代價(jià)是非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血事件（2.4%vs.1.8%；P＝0.03），危及生命的出血事件（1.4%vs.0.9%；P＝0.