藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥動(dòng)學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)—藥動(dòng)學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)—藥動(dòng)學(xué)研究機(jī)體對(duì)藥物的作用：藥物體內(nèi)過程：機(jī)體對(duì)藥物的處置

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)

體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動(dòng)力學(xué)規(guī)律第1節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)特點(diǎn)？簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)？絕大多數(shù)藥物通過生物膜是以非離子態(tài)的脂溶性的被動(dòng)擴(kuò)散。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)●膜兩側(cè)的藥物濃度差（濃度梯度）●分子量的大小●藥物極性高低（脂溶性）●解離度多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱生物堿，藥物在體液中可部分解離解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散非解離型極性小，脂溶性大，而容易跨膜擴(kuò)散非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離度（pKa）和體液的pH?！袢跛嵝运幬?0pKa－pH=[HA]/[A-]?！袢鯄A性藥物10pKa

－pH=[BH+]/[B]。（1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易通過生物膜在堿性環(huán)境中易解離，不易通過生物膜（2）弱堿性藥物則相反一、吸收(absorption)

（一）胃腸道給藥方式口服(peros)舌下(sublingual)直腸(perrectum)吸收部位口服小腸粘膜舌下頰粘膜直腸直腸粘膜首過效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)，首關(guān)消除(firstpasselimination)

）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。

（二）注射給藥i.v.i.v.gtt.i.m.i.h.靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（三）呼吸道給藥（四）經(jīng)皮給藥脂溶性促皮吸收劑

影響藥物吸收的因素

●藥品的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收（2）硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收●首過效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)，首關(guān)消除(firstpasselimination)）●藥物劑型●吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等二、分布(distribution)與血漿蛋白結(jié)合

D+PDP特點(diǎn)：1.結(jié)合是可逆的2.結(jié)合型暫時(shí)失去活性3.影響藥物在體內(nèi)的分布，代謝，排泄。如SD在腦內(nèi)的分布。4.競(jìng)爭(zhēng)置換結(jié)合型99%游離型1%結(jié)合型98%游離型2%新生兒應(yīng)用磺胺類藥，可因磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)上的內(nèi)源性物質(zhì)膽紅素，使血中膽紅素增加，導(dǎo)致腦核性黃疸。聯(lián)合應(yīng)用幾種血漿蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換，以致造成藥效改變甚至中毒。

體液PH值和藥物理化性質(zhì)：PH7.0PH7.4細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度高弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高藥物與組織的親和力：局部器官的血流量：藥物可迅速分布到血流量大的組織器官,達(dá)到平衡。肝、腎、腦、心血流量順次減小。HAcHAcH++Ac-H++Ac局部器官的血流量并不能決定藥物的最終分布濃度，許多因素可以使早期分布的藥物在體內(nèi)再分布。如：硫噴妥鈉的體內(nèi)分布特征。重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪分布分布效應(yīng)體內(nèi)屏障組織血腦屏障組織學(xué)基礎(chǔ)生理學(xué)意義藥理學(xué)意義胎盤屏障與一般毛細(xì)血管無顯著差別不能保獲胎兒免遭外源性化合物的影響血眼屏障三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation;藥物代謝drugmetabolism）定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化。后果：代謝滅活，（少數(shù)活化），毒性降低或消失步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸部位：肝臟微粒體主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）特點(diǎn)：（1）特異性低

（2）個(gè)體差異大

（3）酶的活性可被藥物誘導(dǎo)或抑制

臨床意義：

肝藥酶誘導(dǎo)劑

肝藥酶抑制劑苯巴比妥加速雙香豆素代謝苯巴比妥氯霉素抑制肝藥酶氯霉素苯妥英鈉四、排泄(excretion)腎臟腎小球過濾腎小管重吸收重吸收的多少直接與尿液的PH相關(guān)聯(lián)主動(dòng)分泌通道可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽汁排泄肝腸循環(huán)其它途徑乳汁排泄第2節(jié)藥物的速率過程一、血藥濃度變化的時(shí)間過程時(shí)量曲線：時(shí)量關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）

以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時(shí)效曲線。時(shí)量曲線的意義：時(shí)量曲線的型態(tài)/時(shí)量曲線的時(shí)間段/AUG血藥濃度最小中毒濃度最小有效濃度高峰濃度高峰時(shí)間潛伏期待潛伏期持續(xù)期殘留期安全范圍二、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù):生物利用度：是指非血管給藥的藥物進(jìn)入血液循環(huán)的量與所給藥量之比生物利用度反映一個(gè)制劑被人體吸收利用的程度影響因素有人體的生物因素和藥物的制劑因素絕對(duì)生物利用度口服等量藥物AUC靜注等量藥物AUC相對(duì)生物利用度受試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)藥AUC×100%×100%F=F=生物利用度(bioavailability)評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)生物利用度也反映了藥物的吸收速度表觀分布容積指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或V）Vd=D（給藥量）/C（血藥濃度）意義●表示藥物在組織中的分布范圍，血藥濃度越高，Vd越??；反之，Vd越大。●求算藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)參數(shù)例如：Dextrn

Vd=0.06L/KgKanamycin

Vd=0.2L/KgIsoniazid

Vd=0.6L/KgChloroquin

Vd=>20L/Kg房室模型一室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，全身體液和各組織器官藥物濃度迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)速率不一樣，據(jù)此分為中央室和周邊室。消除動(dòng)力學(xué)1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除指單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量●在多數(shù)藥物在治療量的消除呈恒比消除●消除速率與血藥濃度有關(guān)●半衰期恒定2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除指單位時(shí)間內(nèi)消除恒量的藥物●超過機(jī)體的消除能力●消除速率與藥量或濃度無關(guān)●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。半衰期（t1/2half_time