藥理學(xué) 第2版40內(nèi)酰氨

第40章β-內(nèi)酰胺類抗生素1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素4、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥5、β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素分類

-內(nèi)酰胺類抗生素的共性基本特點(diǎn)1.分子結(jié)構(gòu)中均有－內(nèi)酰胺環(huán)2.作用機(jī)理均為與PBPs結(jié)合，抑制菌壁粘肽合成；激活自溶酶。（G+）3.均為繁殖期殺菌劑4.對人、動物毒性均低。對腎基本無毒性。第一節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及耐藥性

青霉素的基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-APAL-丙D-谷L-賴D-丙D-丙NAC·Mur-NAC·GA

L-丙D-谷

L-賴D-丙（甘）5

L-丙D-谷L-賴D-丙（甘）5

L-丙D-谷L-賴D-丙（甘）5-NAC·Mur-NAC·GA--NAC·Mur-NAC·GA--NAC·Mur-NAC·GA-轉(zhuǎn)肽酶D-丙（甘金葡菌胞壁粘肽交叉聯(lián)接示意圖青霉素(-)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成粘肽交叉聯(lián)結(jié)

粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)肽酶+PBPS缺損敏感菌體內(nèi)滲透壓水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形觸發(fā)自溶酶活化細(xì)菌裂解、死亡抗菌機(jī)制殺菌作用特點(diǎn)：1.對人和動物毒性小2.對繁殖期細(xì)菌>靜止期細(xì)菌三.耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶--β-內(nèi)酰胺酶2.藥物對的PBPs的親和力降低（改變PBPs結(jié)構(gòu)或增加PBPs產(chǎn)量或產(chǎn)生新PBPs）3.藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度1）孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量改變：降低外膜的通透性：可使藥物透入減少，從而產(chǎn)生非特異性低水平耐藥。2）增強(qiáng)藥物外排：菌膜上有主動外排系統(tǒng)(由轉(zhuǎn)運(yùn)子、外膜蛋白、附加蛋白組成)，該系統(tǒng)功能加強(qiáng)可形成非特異性、多重性、低水平耐藥。4.減少自溶酶的產(chǎn)生：使-內(nèi)酰胺類藥物殺菌作用下降。第二節(jié)青霉素類共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：6-氨基青霉烷酸（6-APA)分類：

天然青霉素青霉素半合成的青霉素口服耐酶青霉素耐青霉素酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素天然青霉素一.窄譜青霉素類

青霉素G(penicillinG,benzylpenicillin,芐青霉素)青霉素的基本結(jié)構(gòu)6-APA[來源及化學(xué)]水溶液極不穩(wěn)定,室溫中24h大部分失效,且易致敏.現(xiàn)用現(xiàn)配;劑量用國際單位”U”表示青霉菌培養(yǎng)液提取青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

體內(nèi)過程1.吸收：不po,im吸收迅速而完全。2.分布：C外液;房水、腦脊液中濃度低。3.代謝:90%腎分泌;t1/2:0.5~1小時(shí)。臨床上im2次/日，iv1次/日。為什么？因?yàn)橛锌股睾笮?yīng)為了延長青霉素的作用時(shí)間，可采用①難溶制劑普魯卡因青霉素（procacainepenicillin）芐星青霉素（benzathinepenicillin;長效西林,bicillin)②與丙磺舒合用【抗菌作用】G+（球、桿菌）Gˉ球菌有強(qiáng)大殺菌，對Gˉ桿菌作用弱1.對多數(shù)G+球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、金葡菌、表葡菌肺炎球菌厭氧陽性球菌

2.G+桿菌：白喉?xiàng)U菌炭疽桿菌革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌真桿菌、乳酸桿菌等3.G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌4.少數(shù)G-桿菌：

如流感桿菌、百日咳桿菌5.螺旋體：

如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體6.放線菌無效:真菌,原蟲,立克次體,病毒應(yīng)用G+球菌感染：蜂窩織炎,丹毒,猩紅熱,咽炎

大葉性肺炎,膿胸,支氣管肺心內(nèi)膜炎(大量ivgtt)G+桿菌感染：氣性壞疽、破傷風(fēng)、白喉病

須與抗毒血清合用G-球菌感染：流腦,淋病螺旋體感染：梅毒回歸熱各種高敏菌引起的各種感染(一般首選)?！静涣挤磻?yīng)】1．變態(tài)反應(yīng)最常見，以皮膚過敏(蕁麻疹、藥疹等)和血清病樣反應(yīng)較多見。最嚴(yán)重的是過敏性休克

發(fā)生機(jī)理：青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物半抗原+蛋白全抗原機(jī)體抗體速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)過敏性休克臨床表現(xiàn)呼吸衰竭：喉頭水腫、肺水腫，支氣管痙攣→呼吸道阻塞→呼吸困難循環(huán)衰竭：血壓↓脈細(xì)弱中樞抑制：意識喪失、昏迷、大小便失禁等防治：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥

②詢問過敏史③皮試：初次用、停藥72小時(shí)以上或換批號者必須做方法：id1000u/ml的青霉0.05~0.1ml，15min后觀察:局部紅腫、腫塊＞1cm，癢--陽性,不用:試敏陽性,饑餓時(shí),無搶救藥和器材注意:臨用前新鮮配制藥后需觀察30min搶救：a.0.1％腎上腺素0.5～1.Omgb.糾正缺氧，尼克剎米c.激素：地塞米松5~10mgiv或

氫化可的松200mg+葡萄糖滴注d.升壓藥：多巴胺、阿拉明等e.脫敏：非那根25mg，為什么注射完青霉素不能立即離去？2．赫氏反應(yīng)(Herxheimerreaction)

治療梅毒、鉤端螺旋體病時(shí)，癥狀加劇現(xiàn)象，一般:開始治療后6～8h，于12～24h消失，

表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、咽痛、肌痛、脅痛、心跳加快等癥狀

機(jī)理：病原體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)3．其他不良反應(yīng)im局部痛，紅腫或硬結(jié)。劑量過大或iv快--大腦皮層刺激癥鞘內(nèi)注射--腦膜或神經(jīng)刺激癥大劑量滴注--高鉀或高鈉血癥，甚心功抑制（二）半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團(tuán)，可獲許多人工半合成青霉素。酰胺酶青霉素V(penicillinV)抗菌譜及活性同青G;窄譜;耐酸可po,用于輕度敏感菌感染,恢復(fù)期鞏固治療防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防(一)口服耐酶青霉素

（二）耐酶青霉素

甲氧西林(methicillin,新青霉素I)苯唑西林(oxacillin,新青霉素II)

萘夫西林(nafcillin,新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin)

活性不如青霉素G,用于耐藥金葡菌感染（三）廣譜青霉素類

氨芐西林(ampicillin)對G－桿較強(qiáng)（傷寒、副傷寒沙門菌、百日咳、大腸、痢疾）；對銅綠無效對G+不如青G;

阿莫西林（amoxicillin)Po好，用于：呼吸道、尿路、膽道、潰瘍。

羧芐西林（carbenicillin）

不耐酸、不耐酶抗菌普與氨芐相似用于銅綠假單胞菌所引起的各種感染。d.單用時(shí)易耐藥，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。（四）抗銅綠假單胞菌青霉素美西林和替莫西林G-桿菌強(qiáng)，但對綠膿無效，對G+弱。抗菌作用靶位是PBP2，被藥物結(jié)合后細(xì)菌變?yōu)閳A形，代謝受抑制，但細(xì)菌并不死亡。為抑菌藥，若與作用于其他PBPS的抗菌藥合用可提高療效。（五）抗G-菌的青霉素類氨基青霉素氨芐西林陰性菌對綠膿桿菌無效阿