第一章 合成設(shè)計(jì)原理(white)

第一章

合成設(shè)計(jì)原理

§1逆合成分析法簡介

§2合成設(shè)計(jì)的邏輯學(xué)

1有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）§1逆合成分析法簡介

“逆合成法”是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)最簡單、最基本的方法。其他更復(fù)雜的合成路線設(shè)計(jì)方法，都是建立在本方法的基礎(chǔ)之上。一、逆合成法的涵義及其使用1.逆合成法的涵義“逆合成法”(retrosyntheticapproach)主要來源于英文retro-synthesis一詞。也叫反向合成(antitheticsynthesis)一般“合成”是從原料開始，按一定的順序，進(jìn)行一系列的反應(yīng)，最后得到指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。以通式表示：2有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）這一系列的反應(yīng)過程，通稱為“合成路線”。但在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，就要反其道而行之：從產(chǎn)物開始，由后倒推，逐步回復(fù)，直至推出“適當(dāng)?shù)脑稀睘橹埂Ｍ茖?dǎo)過程需要追問以下問題：(1)產(chǎn)物丁是哪一類型的化合物?(2)制備丁使用何種方法與何種試劑?在什么條件下?發(fā)生哪類反應(yīng)?從而推出它的前身丙。3有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）(4)若乙仍不是允許使用的原料．還需如此類報(bào)下去，直到推出允許使用的“合適”的原料甲為止。(3)若丙不是允許使用的原料，那么丙又是何種類型的化合物?又有何種方法制備——試劑、條件、反應(yīng)，進(jìn)而推出乙。經(jīng)過反向推導(dǎo)過程，得一條完整的合成路線。如：試用逆合成法推導(dǎo)乙醚的合成路線4有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）乙醇的合成可推出以乙烯為原料；乙烯的制備則以石油為原料。若以逆向式表示則為：分析：乙醚是何種物質(zhì)?（醚類）乙醚的前身？可用何種試劑?在什么條件下?發(fā)生哪類反應(yīng)制得?乙醚的前身可以是乙醇，以硫酸為催化劑，在140℃的條件下發(fā)生縮合反應(yīng)而制；將推導(dǎo)的過程反向串聯(lián)起來，就構(gòu)成了制備乙醚的合成路線；5有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）2、使用逆合成法的原因在很多情況下，合成者一開始所面臨的任務(wù)往往僅是給出要合成的產(chǎn)物。例如，無論是考試題，或是生產(chǎn)單位提出要生產(chǎn)的產(chǎn)品等。這樣，除了由產(chǎn)物回推原料以外，別無它法可取。有時(shí)，即使給了原料，也需要外析產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，而后結(jié)合所給原料，以設(shè)計(jì)出合成路線來。如，某廠要生產(chǎn)乙酰乙酸乙酯，試用逆合成法設(shè)計(jì)合成路線。6有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）合成：將推導(dǎo)的過程反串起來，加上充分的條件：目前工業(yè)上用二乙烯酮和乙醇作用生成的烯醇經(jīng)1,3－重排而得乙酰乙酸乙酯逆合成法”簡而言之就是八個(gè)字——“以退為進(jìn)，化繁為簡”的合成路線設(shè)計(jì)法。7有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）注意：紙面上看來合理的合成路線，并不一定就是該地、該時(shí)、生產(chǎn)上用的路線。還需要通過實(shí)踐的檢驗(yàn)，才能最后確定它在生產(chǎn)上的適用價(jià)值。因此，有機(jī)合成是緊密與生產(chǎn)實(shí)踐相結(jié)合的，一條路線的確定，還要受到其他客觀因素的制約。二、合成路線的類型有機(jī)分子是由碳骨架和官能團(tuán)兩部分組成的。也有不含官能團(tuán)的分子如烷烴、環(huán)烷烴等。但它們?cè)谝欢ǖ臈l件下，也會(huì)發(fā)生骨架的重排或增、減。所以，有機(jī)合成的問題，根據(jù)分子骨架和官能團(tuán)的變與不變，可分為四種類型。8有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）反應(yīng)前后，官能團(tuán)的類型沒有改變。1、骨架與官能團(tuán)的類型都無變化反應(yīng)的結(jié)果，只是官能團(tuán)的位置發(fā)生了變化，而骨架的大小和官能團(tuán)的類型都無變化。9有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）苯及其同系物，大量來自煤焦油或石油產(chǎn)品的二次加工——“鉑重整”。一般不必用更簡單的化合物來合成苯環(huán)等這種碳骨架。如由甲苯合成間溴苯甲酸：又如，Willstatter路線合成顛茄酮：2、骨架不變，僅官能團(tuán)變10有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）3、骨架變而官能團(tuán)不變?nèi)?，用重氮甲烷與羰基的反應(yīng)，可進(jìn)行環(huán)的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)也可以：11有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）4、骨架與官能團(tuán)均變?cè)趶?fù)雜分子的合成中，常常用到這樣的方法技巧，在變化碳骨架的同時(shí)，把官能團(tuán)也變化成所需要者。如：Robinsen路線合成顛茄酮：碳骨架的變化，并不一定都是大小的變化。有時(shí)，僅僅是結(jié)構(gòu)形狀的變化，就可達(dá)到合成的目的。如，分子重排反應(yīng)，由3,3-二甲基-2-丁醇制備2,3-二甲基-2-丁烯。

12有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）改變骨架大小的反應(yīng)，在合成上用途更為廣泛。它們又有兩種情況：(1)由小變大；(2)由大變小，如蓖麻酸的裂解：許多復(fù)雜大分子的合成，常使用各種類型反應(yīng)組合設(shè)計(jì)合成路線13有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，無論是“逆合成法”或其他方法，都必須考慮原料問題。三、原料的選擇選擇“適當(dāng)原料”的原則設(shè)計(jì)合成路線中，就所用的原料而言．一般要求符合兩條原則。如：用逆合成法倒推合成路線，究竟倒推到何種地步為止?是否都推導(dǎo)到石油為原料呢?應(yīng)該是倒推到“適當(dāng)?shù)脑稀睘橹埂Ｖ挥羞x擇到適當(dāng)?shù)脑?，合成路線才有實(shí)際意義。1.容易得到14有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）如：某工廠欲上一個(gè)新產(chǎn)品，請(qǐng)求設(shè)計(jì)一條合成路線。若所用原料需要從邊遠(yuǎn)省份收購，或需從國外進(jìn)口，就很難組織生產(chǎn)。而且，即使原料組織過來，成本也會(huì)很高，造成產(chǎn)品價(jià)格可能很高，對(duì)外銷售就無競爭力。所以，就條路線本身而言，再簡單也不能被采用。若設(shè)計(jì)出來的合成路線，原料能就地取材，就可大大節(jié)省運(yùn)費(fèi)和很多環(huán)節(jié)的費(fèi)用，從而降低了成本，其產(chǎn)品就可能有競爭力。就是路線稍長幾步，也是可取的。（2）價(jià)格便宜原料價(jià)格便宜這是設(shè)計(jì)合成路線必須遵守的原則之一。目前，選擇原料，還需考慮政府是否同意采購的問題！15有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）一般來說，原料能用工業(yè)品的，就不要用試劑級(jí)的；能利用三廢的，就不用工業(yè)品；若是科研或中試，沒有工業(yè)品，有試劑級(jí)別的原料，要盡量用次級(jí)的。查閱“化工品手冊(cè)”及相關(guān)期刊，熟悉市場上常用的化工品，對(duì)路線設(shè)計(jì)有幫助。若選購試劑，則要注意試劑的級(jí)別與價(jià)格的關(guān)系。一級(jí)（優(yōu)級(jí)試劑）：也稱基準(zhǔn)或保證試劑(Guaranteed

Reagent)。簡稱GR級(jí)試劑。二級(jí)（分析試劑）：AnalyticalReagent，簡稱AR級(jí)。三級(jí)（化學(xué)純?cè)噭篊hemicalPure，簡稱CP級(jí)。四級(jí)（實(shí)驗(yàn)(室)試劑）：LaboratoryReagent，簡稱LR。16有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）四、設(shè)計(jì)合成路線的具體步驟

“逆合成法”設(shè)計(jì)合成路線，概括起來，可歸納為兩大步。其次，就是工業(yè)品。再次就是不上級(jí)別的代用品。第一步，分析(Analysis)。1．原理上的推導(dǎo)從目標(biāo)分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡、反推路線,去追溯最終所需的原料，原料要求符合①易得；②價(jià)廉。若推出的原料不符合這兩項(xiàng)要求，則應(yīng)將其放棄，重新再推導(dǎo)。17有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）2．確定實(shí)用的路線將按上法推出的各種可能的路線，進(jìn)行比較和試用。若客觀條件不便實(shí)施，則應(yīng)當(dāng)放棄，再重新另推，直到得以切實(shí)可行的實(shí)用路線為止。加上具體條件，以制訂〔書寫)切實(shí)可行的合成路線。第二步，合成(synthesis)1.確定反應(yīng)的具體條件完成各步反應(yīng)的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)時(shí)間等等。選擇的反應(yīng)條件，要盡量避免高溫、高壓、超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑。需要熟悉常用化工品的安全等級(jí)，價(jià)格等基本信息。18有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）措施：(1)引入導(dǎo)向基：對(duì)官能團(tuán)的活化或鈍化；定位效應(yīng)等。(2)引入保護(hù)基：避免分子中其他部位不必要的反應(yīng)或被破壞。例1試設(shè)計(jì)甲基丙烯酸甲酯的合成路線。1)分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)是：2．適當(dāng)控制反應(yīng)選擇性從產(chǎn)品合成效率考慮：目標(biāo)產(chǎn)物收率高，純度好；從環(huán)境效應(yīng)考慮：“原子經(jīng)濟(jì)”及“綠色合成”角度考慮；從結(jié)構(gòu)上看：先認(rèn)準(zhǔn)它是哪類物質(zhì)—不飽和酯。酯一般是由酸和醇酯化而來，雙鍵如何引入?19有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）雙鍵常由消除反應(yīng)、也可由叁鍵還原或羰基維蒂希反應(yīng)引入。兩條路線相比，顯然b優(yōu)越于a。消除反應(yīng)，常見的有消除HX、去H2O等。以上分析表示如下：20有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）例2試設(shè)計(jì)對(duì)氨甲基苯甲酸水合物的合成路線。（1）分析目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)：商品名：抗血纖芳酸。代號(hào)：PAMBP。用于治療纖維蛋白溶解酶所引起的各種病癥。分子骨架單環(huán)芳烴，不必合成。著眼于羧基：著眼于氨甲基：21有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）根據(jù)結(jié)構(gòu)分析，運(yùn)用所學(xué)過的知識(shí)，可以設(shè)計(jì)出四條合成路線(2)合成①骨架不變，官能團(tuán)部分變。選商品化原料，對(duì)硝基苯甲酸法。評(píng)價(jià)；此路線技術(shù)條件要求不高，但原料氰化納有毒，濃鹽酸對(duì)設(shè)備腐蝕性大，三廢處理較難。②骨架不變，官能團(tuán)全變。采用商品化原料，對(duì)二甲苯法。22有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）評(píng)價(jià)；優(yōu)點(diǎn)：工藝較簡單，技術(shù)條件要求不高，設(shè)備也夫特

殊要求，腐蝕性不大，原料本低。缺點(diǎn)：有大量副產(chǎn)品對(duì)—苯二甲酸和③骨架不變，官能團(tuán)全變。結(jié)合前兩種方法，用對(duì)甲基苯胺法。

評(píng)價(jià)；技術(shù)條件要求不高，但原料毒性大；氧化反應(yīng)對(duì)設(shè)備腐蝕大。23有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）以甲苯為原料是先變化或是先引入呢？評(píng)價(jià)：原料易得，技術(shù)條件一般，但對(duì)設(shè)備腐蝕性較大。以上四條路線，各有千秋，稍有差異，都是工業(yè)上曾用的路線。故可因地制宜選擇。④骨架不變，官能團(tuán)引入一個(gè)(部分變)——甲苯法。考慮其定位效應(yīng)，應(yīng)采取先引入后變化的路線將四條路線，可匯集起來，組成一個(gè)“合成樹”。24有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）合成樹：將TM所有可能的合成路線連同所得的中間體匯成圖，

即為合成樹。25有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）3.當(dāng)回推出原料，醞釀成熟怎樣安排合成順序和反應(yīng)步驟之后，寫出簡捷而清楚的合成路線。小結(jié)：合成路線設(shè)計(jì)1.從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)入手，只要回推得合理，是可以設(shè)計(jì)出切實(shí)可行的合成路線，而且往往不止一條；2.掌握“逆合成法”，培養(yǎng)回推能力。重點(diǎn)放在反應(yīng)前后分子結(jié)構(gòu)的變化上。必須熟悉并掌握一些重要的有機(jī)反應(yīng)。只有熟悉很多基本反應(yīng)，設(shè)設(shè)計(jì)合成路線才能得心應(yīng)手。反之，通過大量合成路線設(shè)計(jì)，又能使很多重要的有機(jī)反應(yīng)得以掌握、記憶。下面將討論怎樣書寫出符合要求的合成路線。26有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）五書寫合成路線的通則1.每步反應(yīng)可用示意式表示(不必寫完整的方程式)。箭號(hào)“→”表示反應(yīng)。原料寫在箭號(hào)尾部，主要產(chǎn)物寫在箭號(hào)頭端。副產(chǎn)物可以不寫；或?qū)懺诩?hào)的下邊,其左冠以減號(hào)“—”。2.試劑、催化劑和其他反應(yīng)條件，寫在箭號(hào)的上邊。有時(shí)，箭號(hào)的上邊寫不完時(shí)，也可寫在箭號(hào)的下邊。但不寫“十，一”號(hào)。3.未寫溫度和壓力的數(shù)值時(shí)，表示反應(yīng)在常溫、常壓下進(jìn)行。27有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）4.使用無機(jī)試劑，不必寫制法。如NaOH，HCl，KMnO4等。5.常用的簡單有機(jī)化合物，如甲醛，乙醇、丙酮、醋酸等，若未指明要制備時(shí)，不必寫其制法。6.兩步以上的簡單反應(yīng)，可合在一個(gè)箭號(hào)上寫出。但必須標(biāo)明各步進(jìn)行的先后次序。例用格氏反應(yīng)制備仲醇常規(guī)寫法：簡化寫法：28有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）不能寫成：7.若反應(yīng)得到幾種異構(gòu)體(最好不選用此反應(yīng))，應(yīng)寫明分離異構(gòu)體的步驟。29有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）一、合成路線評(píng)價(jià)§2合成設(shè)計(jì)的邏輯學(xué)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)：合成設(shè)計(jì)中的總體思維形式和規(guī)律。包括合成路線的評(píng)價(jià)，合成策略的選擇和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展等。合成樹的每一分支，都是一條可能的合成途徑。30有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）實(shí)際上，只有某些路線才是有意義的。至于哪些可行，則受有機(jī)合成化學(xué)的基本規(guī)律制約。因此，對(duì)合成路線需進(jìn)行評(píng)價(jià)。1、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)合成路線長短，產(chǎn)率高低、原料是否經(jīng)濟(jì)易得，反應(yīng)條件是否溫和，是否對(duì)環(huán)境造成污染等※

理想的合成路線：高效、安全性好（綠色）（1）合成步驟少，總收率高31有機(jī)合成設(shè)計(jì)（第一章）

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每增加一步反應(yīng)，不僅會(huì)使總產(chǎn)率減低，在實(shí)際生產(chǎn)中還可能因此多建一個(gè)車間。?要避免“一條線”似的合成路線，盡可能采用“匯聚式”路線。如：

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減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化次數(shù)，盡量用“一鍋法”32