藥理學(xué)第二十七章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

藥理學(xué)

Pharmacology盧春鳳教授基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室1第二十七章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticosteroids2病

例3腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱包括：鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素**性激素4

（醛固酮）（皮質(zhì)醇）5腎上腺皮質(zhì)激素球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids)

醛固酮，影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids，GCS)

皮質(zhì)醇，影響糖代謝及其他受ACTH（促皮質(zhì)素）調(diào)節(jié)網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)6腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)7皮質(zhì)激素分泌節(jié)律正常分泌量：20mg/天應(yīng)激：200~300mg/天正常分泌的晝夜規(guī)律最高峰：早晨8～10時最低：晚上午夜12時8本章主要內(nèi)容糖皮質(zhì)激素的生理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用及作用機制糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的禁忌癥9化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：甾核功能基團：C3的酮基、C4~5的雙鍵、C20的羰基引入雙鍵或甲基、羥基、氟，則抗炎作用↑,水鹽代謝↓,如：潑尼松(prednisone)

潑尼松龍(prednisolone)

地塞米松(dexamethasone)10糖皮質(zhì)激素（GCS）作用機制CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白；G：糖皮質(zhì)激素；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPGIPHSP70HSP90R*R*R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)活性蛋白細胞漿細胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPGGGGGGG激素-受體二聚體（激活）受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)11糖皮質(zhì)激素作用在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)。當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時，機體分泌大量糖皮質(zhì)激素，通過允許作用等，使機體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的強烈刺激。超生理劑量時,除影響物質(zhì)的代謝外，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。12一、生理作用糖代謝：糖原異生↑、分解↓、利用↓→血糖↑、肝、肌糖原↑

蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成（負氮平衡）

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢。脂肪代謝：①促進分解，抑制合成；②使脂肪重新分布→形成滿月臉和水牛背--向心性肥胖。其他：核酸代謝、水和電解質(zhì)代謝：弱。加重、誘發(fā)糖尿病皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢滿月臉和水牛背--向心性肥胖高血壓、水腫、骨質(zhì)疏松13二、允許作用糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。例如糖皮質(zhì)激素可增強兒茶酚胺的血管收縮作用胰高血糖素的升血糖作用14三、藥理作用**抗炎作用***免疫抑制與抗過敏作用抗休克作用**其他作用退熱作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼及心血管系統(tǒng)151、抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激

急性期

炎癥介質(zhì)

血管通透性增強局部組織充血水腫炎細胞侵潤單核巨噬細胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質(zhì)

膠原物質(zhì)增多纖維組織增生組胺、LTs、PGs、TNF-αIL-1、4、13

TNF-α、IL-1~6IL-8、生長因子阻斷趨化因子阻斷刺激降低黏附穩(wěn)定溶酶體膜阻斷釋放阻斷合成抑制釋放降低活性抑制擴張降低通透性抑制成纖維細胞GCS紅、腫、熱、痛16抗炎作用特點強，廣-各種炎癥：急性、慢性,感染、非感染性炎癥。炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。炎癥后期：防止粘連及瘢痕形成。降低機體的防御功能-感染擴散、創(chuàng)口愈合延緩對病原菌毫無抑制和殺滅作用17抗炎作用機制**GCS與R結(jié)合后,通過↑或↓一些參與炎癥的基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。對炎癥抑制蛋白和某些靶酶

的影響對細胞因子和粘附分子的影響誘導(dǎo)炎細胞的凋亡。18抗炎作用的利和弊利：改善炎癥早期的紅、腫、熱、痛癥狀;

防止炎癥后期的組織粘連及瘢痕形成弊:降低↓機體防御功能→感染擴散、創(chuàng)

口愈合延遲。192、免疫抑制與抗過敏作用免疫抑制作用：作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)

小劑量抑制細胞免疫

大劑量干擾體液免疫注意：GCS對正常生理免疫和病理免疫無特異性，長期使用可使機體免疫力下降，易發(fā)生感染?？惯^敏作用：減少過敏介質(zhì)的釋放203、抗休克作用**用于各種嚴(yán)重休克，尤其是感染性休克。機制：抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）所致的心肌收縮無力與內(nèi)臟血管收縮；興奮心臟、加強心肌收縮力，使心輸出量增多；擴張痙攣收縮的血管，改善微循環(huán)；提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。214、其它作用退熱作用：具有迅速而良好的退熱作用，但在發(fā)熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。血液及造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血使RBC、Hb、PLT↑;中性粒細胞↑但功能被↓;淋巴細胞、嗜酸性細胞↓。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑：焦慮、抑郁、躁狂降低致癲癇閾值↓—誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。骨質(zhì)疏松、骨折：GCS可抑制成骨細胞活性，減少骨中膠原的合成。心血管系統(tǒng)：兒茶酚、ATⅡ敏感性↑—高血壓22糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用*嚴(yán)重感染或預(yù)防炎癥后遺癥自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病替代療法抗休克治療血液病局部應(yīng)用23臨床應(yīng)用（一）嚴(yán)重急性感染：伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等?！卸拘愿腥鞠扔米懔坑行У目咕?，后用激素。帶狀皰疹等一般病毒感染不用。但對嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。24臨床應(yīng)用（二）防止某些炎癥的后遺癥：結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等。自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病：自身免疫性疾?。褐痪徑獍Y狀，采取綜合療法。器官移植排斥反應(yīng)：抑制免疫反應(yīng)

過敏性疾?。阂话悴捎每菇M胺藥和擬腎上腺素藥。替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后等。

腎上腺皮質(zhì)功能不全。25思考題為什么中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療?治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。26臨床應(yīng)用（三）抗休克治療：對各種休克均有一定療效，但必須