仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路2

仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路目錄一、前言二、法規(guī)的新要求三、研究的基本原則與理念四、研究的總體思路五、研究的薄弱環(huán)節(jié)六、評(píng)價(jià)的總體考慮七、總結(jié)一、前言1.仿制藥定義的變遷與思考2.仿制藥的重要意義3.國內(nèi)外申報(bào)的情況4.研究中存在的主要問題

1.仿制藥定義的變遷與思考

已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品仿制藥仿標(biāo)準(zhǔn)仿品種

不能單純仿標(biāo)準(zhǔn)的原因標(biāo)準(zhǔn)的作用：控制質(zhì)量的手段之一,事后控制、批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)性：與處方工藝、過程控制密切相關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)的局限性：標(biāo)準(zhǔn)相同不等于產(chǎn)品質(zhì)量一致。標(biāo)準(zhǔn)的專屬性2.仿制藥的重要意義

降低醫(yī)療成本

FDA數(shù)據(jù)表明：仿制廠越多，價(jià)格越低2家：52%；9家：20%；17家：9%2.仿制藥的重要意義保證基本的用藥需求培養(yǎng)藥學(xué)人才的搖籃研發(fā)總體難度小，但藥學(xué)及生產(chǎn)的研發(fā)與新藥相類似，可作為研發(fā)的初始點(diǎn)。3.國內(nèi)外申報(bào)的情況國內(nèi)申報(bào)情況（不含補(bǔ)充資料）

仿制藥新藥進(jìn)口藥全部20032887 5428 996 9324200466646440971141152005972364037181936820067050426458814636200723362017790736420081532

2416

4404388美國FDA仿制藥概況歷年申報(bào)數(shù)量：2000200120022003200420052006365320392479635777989美國FDA仿制藥概況有關(guān)法規(guī)的修訂為仿制藥研制和獲準(zhǔn)上市提供了法律保證。前所未有的財(cái)政支持，為促進(jìn)仿制藥發(fā)展提供基本保證。

增加仿制藥審評(píng)新措施，改進(jìn)審評(píng)程序，縮短審評(píng)時(shí)間，降低審評(píng)成本。

擴(kuò)展宣傳教育計(jì)劃，提高公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)知程度；提高合理用藥水平；促進(jìn)仿制藥的科學(xué)研究。

4.國內(nèi)在研究中存在的主要問題立題欠考慮被仿制藥品的選擇不當(dāng)僅重?cái)?shù)量,不重質(zhì)量申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)的可行性質(zhì)量與被仿品相差較大二、法規(guī)的新要求1、介紹新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求2、介紹過渡期品種集中審評(píng)對(duì)仿制藥的技術(shù)要求1、法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求1）法規(guī)對(duì)被仿制藥品的選擇2）批準(zhǔn)前增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料4）進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究5）增加工藝驗(yàn)證1）法規(guī)對(duì)被仿制藥品的選擇被仿制藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺第七十四條規(guī)定：按照指導(dǎo)原則選擇被仿制藥品，首選已進(jìn)口原研發(fā)廠產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品。原發(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。

2）增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查

第七十七條規(guī)定：省局應(yīng)在資料受理后組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送檢?！叭弦弧本细瘢拍芘a(chǎn)?？杀ＷC申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。不僅針對(duì)仿制藥，是解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的關(guān)鍵措施。原法規(guī)

批準(zhǔn)生產(chǎn)修改處方工藝

小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)新法規(guī)完善處方工藝批準(zhǔn)生產(chǎn)

小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致。大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。

4）強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究

附件2要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！皩?duì)比研究”不等同于“對(duì)比檢驗(yàn)”：項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。5）工藝驗(yàn)證附件2要求：資料8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。工藝研究一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模。與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查一樣，保證工藝的一致性。2、過渡期品種集中審評(píng)對(duì)仿制藥

的技術(shù)要求2008-3-28印發(fā)國食藥監(jiān)辦[2008]128號(hào)通知，公布工作方案。過渡期品種集中審評(píng)總體技術(shù)要求：按照藥品注冊(cè)的法律法規(guī)、以技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求為依據(jù)，嚴(yán)格審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和要求，注重仿制產(chǎn)品的一致性及質(zhì)量控制的全面性。仿制產(chǎn)品依據(jù)的上市藥品的臨床研究和應(yīng)用信息是否科學(xué)、充分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于國內(nèi)已批產(chǎn)的最高標(biāo)準(zhǔn)。三、研究的基本原則與理念1、安全有效、質(zhì)量可控。2、一致性原則。3、提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上的研發(fā)理念。1、安全有效與質(zhì)量可控原則藥品的特殊性決定，是研發(fā)與注冊(cè)的基本原則。與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市產(chǎn)品的安全有效性結(jié)果。對(duì)比研究的方法，確認(rèn)質(zhì)量的一致性。全面的藥學(xué)研究，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可控。安全有效性的橋接被仿品

系統(tǒng)研究

安全有效

質(zhì)量一致？仿制品

對(duì)比研究

安全有效質(zhì)量是否一致關(guān)系到安全有效性能否橋接。2、一致性原則一致性的兩個(gè)層次→完全一致，如含量完全相同。理想狀態(tài)，極少數(shù)。→基本一致，如含量均在98.5%以上?，F(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)。一致性的物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（結(jié)構(gòu)）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量一致性的確證方法：藥學(xué)和/或醫(yī)學(xué)

原料藥、均一的注射劑：藥學(xué)方法

固體制劑、部份貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性）

生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究）3、提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上廣種薄收、粗制濫造不可取精耕細(xì)作、質(zhì)量為上是根本充分體現(xiàn)仿制藥的優(yōu)勢(shì)是新形勢(shì)的必然要求，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。四、研究的總體思路研究的目標(biāo)：設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品。總體思路：立題；選準(zhǔn)被仿制藥品；全面分析被仿制藥品；確定研究需達(dá)成的目標(biāo)；研究確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中期評(píng)估：能否判斷兩者一致。研究的一般步驟：確定目標(biāo)、必要的研究、一致性評(píng)估、繼續(xù)完善。（一）確定研究目標(biāo)正確認(rèn)識(shí)已上市產(chǎn)品，選好立題。重視已上市藥品的研究基礎(chǔ)及質(zhì)量。注重被仿制藥品的選擇。被仿藥品在研發(fā)和評(píng)價(jià)中的作用—目標(biāo)和基礎(chǔ)。（二）被仿藥品的分析與文獻(xiàn)調(diào)研對(duì)被仿制藥品本身的分析研究原料藥：工藝路線、質(zhì)量制劑：處方、工藝、質(zhì)量文獻(xiàn)調(diào)研專利、其它文獻(xiàn)具體實(shí)例：仿制國外一抗感染復(fù)方粉針劑先對(duì)原發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行全面細(xì)致的分析：復(fù)方的組成、輔料的用量、規(guī)格、粒度分布、有關(guān)物質(zhì)種類及含量、稀釋液的種類、配制后溶液的性狀及貯存條件、包裝瓶與膠塞、有效期等。然后再以此為目標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)研究。（三）藥學(xué)研究1.原料藥制備工藝研究2.結(jié)構(gòu)確證3.制劑處方與工藝研究4.質(zhì)量對(duì)比研究5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定6.穩(wěn)定性考察

1.原料藥制備工藝研究

研究目標(biāo):主成分、雜質(zhì)、晶型的一致特殊點(diǎn)：雜質(zhì)一致對(duì)合成路線的要求方法1（路線一致）：文獻(xiàn)（專利）、逆向分析