淺談肺部曲霉菌感染的診治課件

淺談肺部曲霉菌感染的診治淺談肺部曲霉菌感染的診治1臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌

真菌的概念臨床分類真菌的概念根據深部真菌的生物學性狀，分為：單細胞真菌酵母菌：菌落與一般細菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentousfungus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌真菌的概念根據深部真菌的生物學性狀，分為：真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素產酶/酸性代謝產物在機體內大量繁殖和侵襲，造成的機械性損傷菌體/代謝產物的抗原性—變態(tài)反應—組織損傷真菌的致病性致病性：PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60PattersonTF,KirkpatrickWR,MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機構11,881例IFI患者統(tǒng)計數據不同j基礎疾病的比例%美國2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數據庫的統(tǒng)計。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。MenzinJ,AmJHealth-SystPha6Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007Meersseman.ClinicalInfectiou7*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢子發(fā)芽基底膜纖毛細胞激素誘導的免疫抑制：多形核中性粒細胞(PMN)聚集和組織破壞中性粒細胞減少癥：過多的菌絲生長和傳播管腔曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導的真菌調控性炎癥反應(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細胞減少癥)。TaylorRT,etal.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465曲霉感染的機制曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢9*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤激素、粒缺與曲霉激素、粒缺與曲霉激素與曲霉相關的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞單核細胞減少抑制細胞炎性因子產生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達能力LionakisM,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38激素與曲霉相關的免疫功能細胞的作用單核細胞/巨噬細胞Li加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11激素抑制中性粒細胞殺曲霉作用加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少Lewis激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Microbiology1994;140:2475-930-40%增長速率(原文支持)激素體外促進曲霉生長NgTTC,etal.Micro無明確界定如果有以下情況可認為感染高危因素增加：潑尼松>20mg/daily累積劑量>700mg經常變換劑量關于“閾劑量”?StuckAE,etal.RevInfectDis1989;11:954-63LionakisMS,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38無明確界定關于“閾劑量”?StuckAE,etal.激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒細胞的免疫能力激素可直接促進曲霉生長牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小結：激素降低單核細胞和巨噬細胞、中性粒細胞的免疫能力牛穎梅,童朝激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986(原文支持)(原文支持)激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfeChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)ChamilosG,etal.HaematologiCaillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47曲霉菌感染的CT表現Caillot,etal.JClinOncol1Day0:月輪征Day4:

結節(jié),

月暈Day7:空氣半月征Caillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47IPA典型的CT表現Day0:Day4:Day7:Caillot,MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪淺析“結節(jié)征”與“月輪征”MaertensJ.ICAAC2006淺析“結節(jié)征”與“月輪征”MaertensJ.ICAAC在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(ICU)“月暈征”:0%MeerssemanW,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34SinghN,HusainS.JHeartLungTransplant2003;22:258-66BulpaP,etal.EurRespJ2007:30:782-800（原文提供）肺移植患者

胸部ＣＴ無特異性表現COPD合并侵襲性曲霉菌

早期ＣＴ正?；蚍渭y理增粗晚期非特異性肺實變在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(IC最多見結節(jié)、空洞最多見結節(jié)、空洞24MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個是粒缺患者？MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個35歲男性AML復發(fā)>50天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài)64歲老年男性低增生性MDS高劑量激素

(aGvHDIII)咳嗽和胸痛MaertensJ.ICAAC2006MaxGM:7.8MaxGM:0.835歲男性64歲老年男性MaertensJ.ICAA

50歲男性患者

急性髓病白血病二次化療,D27氯法拉濱/伊達比星

中性粒細胞絕對計數0

高熱

右側胸膜炎性疼痛(2天)

血清GM值：1.2LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探50歲男性患者LewisRE,Kontoyiannis

52歲女性患者

第45天，異基因HSCT(AML)

中性粒細胞計數1800GVHD

他克莫司和激素

無發(fā)熱BAL:銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(-)LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探52歲女性患者LewisRE,KontoyiannisLewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11曲霉菌感染的其他輔助檢查LewisRE,KontoyiannisDP.Med最有價值：隱球菌抗原、GM試驗最有價值：30WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008(原文支持)WouterMeersseman,KatrienLagBalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986G試驗和GM試驗對比BalloyV,etal.InfectImmun32G試驗和GM試驗對比G試驗和GM試驗對比33慢性肺曲霉病-抗原檢測AntigendiagnosisofCPAPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/結節(jié)肺浸潤CavitaryornodularpulmonaryinfiltrateinNon-immunocompromisedpatients診斷或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionofCPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清學抗原檢測Antigen（Serum）痰培抗原檢測BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata慢性肺曲霉病-抗原檢測PresentbyDavidDe淺談肺部曲霉菌感染的診治課件淺談肺部曲霉菌感染的診治課件1.一般預防2.靶向預防(預防性治療)3.擬診治療(經驗性治療)4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療)1.一般預防細胞膜功能多烯類兩性霉素B細胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶細胞膜功能細胞壁合成麥角固醇合成核酸合成PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者CPApatientswithprogressivedisease控制感染性疾病進展Controlofinfection伊曲康唑起始200mgBID，通過血藥濃度檢測調整劑量ItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMAII無治療藥物對照研究數據慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療OraltriazoletherapyforCPAPopulation伏立康唑起始150-250mgBID，通過血藥濃度檢測調整劑量VoriconazoleStart150-250mgBID,adjustwithTDMAII泊沙康唑起始400mgBIDPosaconazoleStart400mgBIDBII伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉?。⊿IA）/慢性壞死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風險Agarwal,2013;DeBuele,1998,Dupont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Camuset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;應用伏立康唑，伊曲康唑時或權衡利弊使用泊沙康唑時需要血藥濃度檢測目標濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預防研究數據PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment慢性肺曲霉病進展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）CPApatientswithprogressivedisease,whofail,areintolerantoftriazolesorhavetriazoleresistance控制感染性疾病進展Controlofinfection米卡芬凈150mg/dItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMBII慢性肺曲霉病-針劑替代治療AlternativeintravenoustherapyforCPA兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/dAmphotericinBdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬凈50-70mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno,2011;Kohno,EJCMID2013;Saito,2009;Kohno,2011;Kohno,2004;Izumikawa,2007;Yasuda,2009;Nam,2009Denning,2003Kier,2014;KohnoECCMID2013兩性霉素B脂質體3mg/kg/dLiposomalAmB3mg/kg/dBIIaNewton,2014PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預手段InterventionSoRQoE文獻Reference備注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術治療患者CPAwithaspergilloma,unwillingorunabletotakeoraltherapy,multiazoleresistanceandinoperable控制感染性疾病進展Controlofinfection兩性霉素B腔內注射InstillationofamphotericinBDeoxycholateintocavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治療LocalcavitytherapyforCPAGiron,1998;Kravitz,2013試驗驗性治療PresentbyDavidDenningECCMIPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預手段Intervent