第6章細胞信號轉導

第六章細胞信號轉導本章內容：細胞通訊與信號轉導細胞內受體介導的信號轉導G蛋白耦聯(lián)受體介導的信號轉導酶連受體介導的信號轉導信號的整合與控制第一節(jié)細胞通訊與信號轉導細胞通訊（cellcommunication)：一個細胞發(fā)出的信息通過介質（配體）傳遞到另一個細胞并與靶細胞相應的受體相互作用，然后通過細胞信號轉導產生胞內一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。FUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION:GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponses細胞通訊與信號轉導細胞信號轉導(SignalTransduction)：細胞識別外源性信號，發(fā)生相應的各種分子活性的變化，并將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉導。細胞通訊與信號轉導細胞通訊的方式分泌化學信號細胞間接觸性依賴的通訊（常見在胚胎發(fā)育）間隙連接內分泌旁分泌自分泌化學突觸connexon細胞通訊與信號轉導分泌化學信號內分泌（endocrine）：內分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細胞。特點：①低濃度10-8-10-12M，②全身性，③長時效。旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子（如表皮生長因子）；②氣體信號分子（如：NO）。突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質經(jīng)突觸作用于特定的靶細胞。自分泌（autocrine）：信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。信號分子(配體)種類：短肽、蛋白質、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：①特異性；②高效性；③可被滅活。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進入靶細胞，與胞內受體結合形成激素-受體復合物，調節(jié)基因表達。水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質）不能穿過靶細胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉換機制實現(xiàn)信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使（primarymessenger）。細胞通訊與信號轉導細胞通訊與信號轉導受體定義：能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結合區(qū)域和產生效應的區(qū)域。特征：特異性；飽和性；高度的親和力。分類：細胞內受體（intracellularreceptor）細胞表面受體（cellsurfacereceptor）細胞通訊與信號轉導第二信使和分子開關第二信使(secondmessenger)：大多數(shù)信號分子不能直接進入細胞，只能通過同膜受體結合后進行信息轉換，通常把細胞外的信號稱為第一信使，而把細胞內最早產生的信號物質稱為第二信使。第二信息至少有兩個特征:配體同其膜受體結合后最早在細胞膜內側或胞漿中出現(xiàn)，僅在細胞內部起作用的信息分子；能啟動或調節(jié)細胞內稍晚出現(xiàn)的反應。第二信使的作用：信號轉換、信號放大。目前公認的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。細胞通訊與信號轉導分子開關（molecurlarswitches）：在細胞的信號通路中起正（激活）、負（失活）反饋調節(jié)的蛋白。蛋白激酶：磷酸化/去磷酸化GTP結合蛋白第二節(jié)細胞內受體介導的信號轉導一、細胞內核受體（nuclearreceptor）類固醇激素、視黃酸、維生素D和甲狀腺素可通過簡單擴散跨越質膜進入細胞內，與胞質受體結合形成復合體，穿過核孔膜進入細胞核，發(fā)揮調控基因表達的作用核受體的本質是激素激活的基因調控蛋白胞內核受體的結構NO可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞。NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內轉化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量。二、NO信號轉導RegulationofcontractilityofarterialsmoothmusclebyNOandcGMP1998年R．Furchgott等三位美國科學家因對NO信號轉導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導的信號轉導G蛋白：即三聚體GTP結合調節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein)。位于質膜內側。組成：α、β、γ三個亞基。β、γ兩亞基通常緊密結合在一起,只有在蛋白構象改變時才分開。功能位點:α亞基具有三個功能位點：①GTP結合位點;②鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點;③腺苷酸環(huán)化酶結合位點。一、G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體SelfinactivationofGs作用：分子開關。α亞基結合GDP處于關閉狀態(tài)，結合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的GTP水解，恢復無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子，胞內結構域與G蛋白耦聯(lián)，調節(jié)相關酶活性，在細胞內產生第二信使。類型：多種神經(jīng)遞質、肽類激素和趨化因子的受體；味覺、視覺和嗅覺感受器。G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體由G蛋白耦聯(lián)受體所介導的細胞信號通路主要有：以cAMP為第二信使的信號通路磷脂酰肌醇信號通路G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號通路G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體概念：細胞外信號與相應受體結合，導致細胞內第二信使cAMP水平變化而引起細胞反應的信號通路。在cAMP信號通路中，有正、負兩種相輔相成的調控機制：激活型：由激活型的信號作用于激活型的受體（Rs），經(jīng)激活型的G蛋白（Gs）去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細胞的反應。抑制型：通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受體（Ri），經(jīng)抑制型的G蛋白（Gi）去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。二、以cAMP為第二信使的信號通路腺苷酸環(huán)化酶可接受Gs和Gi的調節(jié)ACTH：adrenocorticotropichormone，促腎上腺皮質激素Gs調節(jié)模型腺苷酸環(huán)化酶跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMPactivateproteinkinaseA蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：組成：由兩個催化亞基和兩個調節(jié)亞基組成。cAMP與調節(jié)亞基結合，使調節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。功能：被激活的蛋白激酶A磷酸化下游靶蛋白，改變其活性，在不同細胞產生不同的效應。以cAMP為第二信使的信號通路Glycogenbreakdowninskeletalmuscle在肌肉細胞，1秒鐘內可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.在某些分泌細胞，cAMP信號需要幾個小時，調節(jié)相關基因的表達。環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。DegredationofcAMP第四節(jié)酶連受體介導的信號轉導酶連受體(enzymelinkedreceptor)又稱催化受體(catalyticreceptor)。分為兩種情況：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受體；本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細胞因子受體超家族。一、酶連受體酶聯(lián)受體的種類受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase)；受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(Receptorserine/threoninekinase)。受體酪氨酸磷酸酶(Receptoroftyrosinephosphatase);受體鳥苷環(huán)化酶(Receptorguanylylcyclase):酪氨酸激酶聯(lián)系的受體(tyrosinekinase-linkedreceptors):酶連受體酶連受體的共同點：單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化，起動下游信號轉導。二、受體酪氨酸激酶及Ras蛋白信號通路酪氨酸激酶胞質酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；核內酪氨酸激酶：如：Abl、Weel；受體酪氨酸激酶：為單次跨膜蛋白，胞內結構域具有酪氨酸激酶催化結構；已有50多種，包括：生長因子受體、胰島素受體等。受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases，RTK)受體酪氨酸激酶的活化RTK以自磷酸化而活化。與配體結合后，導致受體二聚化，并彼此相互磷酸化其胞內肽段的酪氨酸殘基，即自磷酸化（autophospho