第6章(八) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

●細(xì)胞通訊

●細(xì)胞的信號分子與受體

●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白

●通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

●通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞

●細(xì)胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息細(xì)胞通訊與細(xì)胞識別●細(xì)胞通訊（cellcommunication）細(xì)胞信號傳導(dǎo)（cellsignaling）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）胞外信號分子介導(dǎo)的細(xì)胞通訊的基本過程第一節(jié)細(xì)胞通訊（cellcommunication）

一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。

●細(xì)胞通訊方式：

分泌化學(xué)信號進(jìn)行通訊

接觸性依賴的通訊

間隙連接或胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)分泌化學(xué)信號進(jìn)行通訊

內(nèi)分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化學(xué)突觸（chemicalsynapse）間隙連接或胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)信號生成細(xì)胞合成并釋放信號分子到周圍環(huán)境中；信號分子向靶細(xì)胞運(yùn)輸；信號分子與靶細(xì)胞受體特異結(jié)合并導(dǎo)致受體激活；活化受體啟動胞內(nèi)一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；引發(fā)細(xì)胞功能、代謝或發(fā)育的改變；信號解除并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止。細(xì)胞通訊的基本過程細(xì)胞的信號分子與受體

●信號分子（signalmolecule） ●受體（receptor）多為糖蛋白 ●第二信使（secondmessenger）●分子開關(guān)（molecularswitches）信號分子：是指細(xì)胞的信息載體，種類繁多，包括化學(xué)信號諸如各類激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等，這些化學(xué)物質(zhì)既非營養(yǎng)物，又非能源物質(zhì)和結(jié)構(gòu)物質(zhì)，也不是酶，唯一的功能是與細(xì)胞受體結(jié)合并傳遞信息；以及物理信號諸如聲、光、電和溫度變化等。

化學(xué)信號分子（p220）：

親脂性信號分子（甾類激素和甲狀腺素）

親水性信號分子（大多數(shù)肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）

氣體性信號分子(NO)

細(xì)胞外親水性信號分子（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞，它作用于細(xì)胞表面受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號終止。第二信使：細(xì)胞外信號分子（第一信使）與受體作用在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子，其濃度變化應(yīng)答于胞外信號與受體表面的結(jié)合，并在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中行駛功能。

cAMPcGMPIP3DAGCa2+蛋白激酶和蛋白磷酸酶開關(guān)調(diào)節(jié)GTPase開關(guān)蛋白三聚體G蛋白和單體G蛋白GTPase分子開關(guān)蛋白

受體：是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子。糖蛋白；糖脂；糖蛋白和糖脂組成的復(fù)合物。

細(xì)胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活

細(xì)胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活細(xì)胞表面受體分屬三大家族：

離子通道耦聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor

酶連的受體（enzyme-linkedreceptor）

受體的功能：

介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸(受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

親脂性小分子（各種類固醇激素、甲狀腺素、維生素D等）通過與細(xì)胞內(nèi)受體（細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核）結(jié)合傳遞信號。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白

●甾類激素介導(dǎo)的信號通路

兩步反應(yīng)階段：

初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；

次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用?！褚谎趸閷?dǎo)的信號通路通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞●酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GPLR：種類繁多，真核細(xì)胞普遍表達(dá)（7次跨膜）信號分子包括：感覺信號（光、嗅、聲等；激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）GPLR的效應(yīng)器：AC、PLC、PLA2、GRK（GPLR激酶）、PDE、PI3K、離子通道等離子通道耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

離子通道耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號途徑

特點：

受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性

G蛋白耦連受體介導(dǎo)的離子通道G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●G-蛋白耦聯(lián)的受體●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶③受體酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶連接的受體⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）酶連受體：酶連接的細(xì)胞表面受體，又稱催化性受體細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號途徑（一般過程）細(xì)胞通過特異受體識別胞外信號分子；胞外信號通過適當(dāng)?shù)姆肿娱_關(guān)機(jī)制實現(xiàn)信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生第二信使或活化蛋白；信號放大：信號傳遞胞內(nèi)效應(yīng)器蛋白，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號的級聯(lián)放大反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞活性改變（代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞形狀或運(yùn)動）；通過受體脫敏或受體下調(diào)終止或降低細(xì)胞反應(yīng)；信號途徑的信號蛋白組成轉(zhuǎn)承蛋白：簡單地將信號傳遞到下一個組分信使蛋白：攜帶信號從一部分傳遞到另一個部分接頭蛋白：起連接信號蛋白的作用放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：介導(dǎo)產(chǎn)生信號級聯(lián)反應(yīng)傳感蛋白:負(fù)責(zé)信號不同形式的轉(zhuǎn)換分歧蛋白：將信號從一條途徑傳播到另外一個途徑整合蛋白：整合不同信號途徑的信號并向下傳遞潛在基因調(diào)控蛋白：被激活后遷移到細(xì)胞核刺激基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)合域所特異介導(dǎo)的。（RTK通路）細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用受體的激活（activation）（級聯(lián)放大反應(yīng)）受體失敏（desensitization）(關(guān)閉反應(yīng))減量調(diào)節(jié)（down-regulation）(降低反應(yīng))特異性

受體和信號分子之間不是簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，不同細(xì)胞對同一化學(xué)信號分子可能有不同的受體。一種細(xì)胞具有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號，從而啟動細(xì)胞不同的生物學(xué)效應(yīng)骨骼肌細(xì)胞心肌細(xì)胞唾腺細(xì)胞收縮降低收縮頻率分泌乙酰膽堿信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性：特異性放大作用信號終止或下調(diào)細(xì)胞對信號的整合作用細(xì)胞(信號）識別（cellrecognition）

●概念： 細(xì)胞通過其表面的受體與胞外信號物質(zhì)分子（配體）選擇性地相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。●信號通路（signalingpathway） 細(xì)胞接受外界信號，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號通路。第二節(jié)通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

親脂性小分子（各種類固醇激素、甲狀腺素、維生素D等）通過與細(xì)胞內(nèi)受體（細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核）結(jié)合傳遞信號。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白

●甾類激素介導(dǎo)的信號通路

兩步反應(yīng)階段：

初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；

次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用?！褚谎趸閷?dǎo)的信號通路（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

皮質(zhì)醇受體雌激素受體孕酮受體維生素D受體甲狀腺素受體視黃酸受體一氧化氮介導(dǎo)的信號通路通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞●酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●G-蛋白耦聯(lián)的受體●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

G蛋白是三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，具有GTPase活性，是分子開關(guān)蛋白。G蛋白的效應(yīng)器：腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）磷脂酶C（IP3;DAG）cGMP磷酸二酯酶（cGMP）K+離子通道(膜電位改變)一、G蛋白G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)無數(shù)胞外信號的細(xì)胞應(yīng)答，G蛋白耦聯(lián)受體家族包括多種應(yīng)答蛋白或肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸或脂肪酸衍生物受體，以及哺乳類嗅覺、味覺受體和視覺的光激活受體。G蛋白耦聯(lián)受體二、cAMP（第二信使）的信號通路

效應(yīng)酶——腺苷酸環(huán)化酶

受體激活或抑制

cAMP信號通路快速應(yīng)答胞外信號緩慢應(yīng)答胞外信號

反應(yīng)鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄

GPLR的失敏（desensitization）與減量調(diào)節(jié)

在cAMP信號通路中，腺苷酸環(huán)化酶是G蛋白的首要效應(yīng)酶，通過腺苷酸環(huán)化酶的活性調(diào)節(jié)cAMP在靶細(xì)胞中的水平，進(jìn)而影響信號通路的下游事件。

ATPcAMP腺苷酸環(huán)化酶Mn2+或Mg2+（細(xì)胞應(yīng)答）cAMP腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP（終止反應(yīng)）效應(yīng)酶——腺苷酸環(huán)化酶(AC)腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素；前列腺素E1和腺苷腺苷酸環(huán)化酶受不同受體配體復(fù)合物的激活或抑制cAMP信號通路的主要效應(yīng)是通過活化cAMP依賴的PKA使下游靶蛋白磷酸化，從而影響細(xì)胞代謝和細(xì)胞行為。（快速應(yīng)答）cAMP信號通路對基因表達(dá)的影響。（緩慢應(yīng)答）蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）協(xié)同方式

反應(yīng)鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄

GPLR的失敏：例：腎上腺素受體被激活后，10-15秒cAMP驟增，然后在不到1min內(nèi)反應(yīng)速降，以至消失。

受體活性快速喪失（速發(fā)相）---失敏（desensitization）；

機(jī)制：受體磷酸化，受體與Gs解耦聯(lián)，cAMP反應(yīng)停止并被降解。

反應(yīng)減弱（遲發(fā)相）---減量調(diào)節(jié)（down-regulation）

機(jī)制：受體-配體復(fù)合物內(nèi)吞，導(dǎo)致表面受體數(shù)量減少，

受體減量調(diào)節(jié)與內(nèi)吞后受體的分選有關(guān)。三、磷脂酰肌醇信號通路

“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白耦聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)

磷脂酶C(PLC)

（三磷酸肌醇）（效應(yīng)酶）→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換

（二酰甘油、甘油二脂） 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）

細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平調(diào)控Ca2+激活或抑制各種靶酶和運(yùn)輸系統(tǒng)，改變膜的通透性，誘導(dǎo)細(xì)胞融合或改變細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。Ca2+---CaM復(fù)合物激活其靶酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞多功能活動，如啟動受精后胚胎發(fā)育，興奮肌細(xì)胞的收縮，刺激內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌。PKC參與眾多生理效應(yīng)Eik-1:基因調(diào)控蛋白SRF:蛋白血清應(yīng)答因子SRE：血清應(yīng)答元件短期：細(xì)胞分泌，肌肉收縮等；長期：細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化等G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

三、G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）的結(jié)構(gòu)類型和功能組成：神經(jīng)細(xì)胞體，軸突和樹突類型：感覺神經(jīng)元：傳導(dǎo)體表或體內(nèi)感受器發(fā)出的神經(jīng)沖動到中樞神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)組織。運(yùn)動神經(jīng)元：是將中樞神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)沖動傳至反應(yīng)器的神經(jīng)組織聯(lián)絡(luò)神經(jīng)元：一般位于腦或神經(jīng)節(jié)的周緣，為單極神經(jīng)元，其樹狀突和端叢分別聯(lián)絡(luò)著感覺神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)元，起聯(lián)絡(luò)作用。突觸（synapse）：神經(jīng)元與神經(jīng)元之間以及神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞間的連接方式。突觸結(jié)構(gòu)：突觸前膜、突觸間隙與突觸后膜。Nicotinicacetylcholinereceptor乙酰膽堿N受體（260KD）外周型：5個亞基組成（

2

）調(diào)節(jié)主要為亞基變化通道開啟：Na+

內(nèi)流，K+外流，膜去極化。許多神經(jīng)遞質(zhì)的受體是G蛋白耦聯(lián)受體，

效應(yīng)器蛋白是Na、K通道

神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合引發(fā)G蛋白耦聯(lián)的離子通道開放或關(guān)閉，進(jìn)而導(dǎo)致膜電位的改變M-型乙酰膽堿受體在心肌細(xì)胞脂膜的工作模型視桿細(xì)胞中Gt蛋白耦聯(lián)受體的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉受體通過第二信使的作用間接調(diào)節(jié)離子通道活性的G蛋白耦聯(lián)受體PDE磷酸二酯酶AC腺苷酸環(huán)化酶第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞●酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶③受體酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶連接的受體⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）酶連受體：酶連接的細(xì)胞表面受體，又稱催化性受體一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6個亞族

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→ 激活RT