07章-實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究

Chapter7ExperimentalEpidemiology第七章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究2本章學(xué)習(xí)要求

重點(diǎn)：

1.掌握實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)定義、特點(diǎn)及類(lèi)型；

2.掌握臨床試驗(yàn)的概念、原則及分期；3.掌握對(duì)照設(shè)置的意義及常見(jiàn)類(lèi)型；隨機(jī)化及其常見(jiàn)類(lèi)型；盲法及其種類(lèi)；

4.了解質(zhì)量控制方法；資料分析常用指標(biāo)；

5.了解常見(jiàn)的偏倚及控制；6.熟悉實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的優(yōu)缺點(diǎn)。第一節(jié)概述一、概念

實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究：是將滿(mǎn)足研究目的的人群隨機(jī)地分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，將研究者人為控制的措施（又稱(chēng)干預(yù)措施）給予實(shí)驗(yàn)組，而對(duì)照組不給予該措施，隨訪并比較兩組人群的疾病或健康結(jié)局，以評(píng)價(jià)該措施的效果。:又稱(chēng)：

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicexperiment）

干預(yù)研究（interventionstudy）4隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措施）對(duì)照組（對(duì)照措施）樣本人群目標(biāo)人群結(jié)局+結(jié)局－5前瞻前瞻性研究干預(yù)有明確的由研究者所控制的干預(yù)措施隨機(jī)研究對(duì)象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)照有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組二、實(shí)驗(yàn)性研究的基本特點(diǎn)6按研究對(duì)象的不同分為：臨床試驗(yàn)（clinicaltrial)

以病人為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)藥物或治療方法的效果現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(fieldtrial)

以未患所研究疾病人群為研究對(duì)象，以個(gè)體為單位進(jìn)行試驗(yàn)，評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)(communityinterventiontrial)

以未患所研究疾病人群為研究對(duì)象，以群體為單位進(jìn)行試驗(yàn)，評(píng)價(jià)某種預(yù)防措施的效果三、主要類(lèi)型JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國(guó)洛克菲勒研究所的Webster及英國(guó)的Topley、Wilson、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1955年：美國(guó)Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)研究實(shí)例EdwardSalk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(1955)－美國(guó)+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護(hù)率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)一、概念

是以已確認(rèn)患有某病的病人作為研究對(duì)象，以臨床治療措施為研究?jī)?nèi)容，通過(guò)觀察和比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效和安全性，從而對(duì)臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。主要用途：1.新藥臨床試驗(yàn)2.不同藥物或治療方案的效果評(píng)價(jià)第二節(jié)臨床試驗(yàn)11

按是否隨機(jī)分配研究對(duì)象分為:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）：將合格的研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者人為控制的措施（又稱(chēng)干預(yù)措施）給予試驗(yàn)組人群，而不給對(duì)照組的人群該措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀測(cè)試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的測(cè)量和評(píng)價(jià)。

RCT是評(píng)價(jià)臨床療效的最佳方法。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是指對(duì)照組與試驗(yàn)組的對(duì)象同時(shí)進(jìn)入研究，但是研究對(duì)象進(jìn)入哪一組并非隨機(jī)分配。研究對(duì)象：以病人個(gè)體為單位；包括住院和未住院病人研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)模式：研究對(duì)象隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）二、基本原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的原則：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組（3）盲法的原則（4）重復(fù)的原則三、臨床試驗(yàn)分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗(yàn)：多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)（一）明確實(shí)驗(yàn)研究目的

首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康模@項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題：五、設(shè)計(jì)與實(shí)施

單純驗(yàn)證病因？考核評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果？

預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？

治療性實(shí)驗(yàn)？控制個(gè)體發(fā)??？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量要足夠，人口的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征應(yīng)與總體一致2、實(shí)驗(yàn)研究的疾病有相對(duì)較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3、評(píng)價(jià)疫苗時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該病流行的地區(qū)4、現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)療衛(wèi)生條件應(yīng)能保證實(shí)驗(yàn)的順利實(shí)施5、該地區(qū)各級(jí)部門(mén)重視，群眾樂(lè)于接受（二）確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)

根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康拇_定

根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確（三）選擇研究對(duì)象減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實(shí)性)影響結(jié)果外推(影響外部真實(shí)性)排除(exclusions)納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

排除標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律性服用維生素C超過(guò)200mg/日和（或）維生素E超過(guò)50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因?yàn)槔碚撋暇S生素E可以增強(qiáng)沃法令的作用）本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動(dòng)性和慢性肝?。ǜ窝祝⑿呐K疾病、嚴(yán)重肺部疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰δ墚惓?，病人可被納入）重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補(bǔ)充的時(shí)間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則即使早期妊娠有過(guò)出血者也可以被納入。在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對(duì)象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)

選擇研究對(duì)象的主要原則：

1、選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效的人群

2、選擇預(yù)期發(fā)生率較高的人群

3、選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群

4、選擇能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底的人群

5、選擇依從性好的人群

6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件較好的社區(qū)或人群

1、決定因素

①結(jié)局事件在一般人群中的發(fā)生率或個(gè)體變異②試驗(yàn)組和對(duì)照組分析指標(biāo)差異的大?、蹤z驗(yàn)的顯著性水平（α）和檢驗(yàn)效率（1-β）④單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)⑤研究對(duì)象分組數(shù)量，還需考慮失訪率（四）估計(jì)樣本含量2、計(jì)算公式

P0：對(duì)照組發(fā)病率p1

：試驗(yàn)組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻(xiàn)查得Zα

：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N≧30時(shí)）σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差

d：為兩連續(xù)性變量的差值Zα

：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差2、計(jì)算公式（五）隨機(jī)化來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析常見(jiàn)的隨機(jī)分組方法包括：

單純隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（clusterrandomization）SimpleRandomizationEpiCalc2000總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization

設(shè)立立對(duì)照的意義

1、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異

2、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響（六）設(shè)立對(duì)照

影響干預(yù)結(jié)局的因素

1、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）

2、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）

3、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

4、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

5、潛在的未知因素的影響1、自身對(duì)照2、交叉對(duì)照3、標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照4、安慰劑對(duì)照5、互相對(duì)照

對(duì)照的種類(lèi)概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果。目的：減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏

倚種類(lèi)：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者

（七）盲法的應(yīng)用單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)開(kāi)放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……對(duì)照可比的對(duì)照有效的對(duì)照組間非處理因素可比組間效應(yīng)測(cè)量可比隨機(jī)分配盲法保證基線(xiàn)組間平衡保證隨訪過(guò)程中組間平衡實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化（八）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制

進(jìn)行人群實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用統(tǒng)一的措施、方法和標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)應(yīng)有特異性，能客觀衡量要統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，按照統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察在正式試驗(yàn)前要進(jìn)行必要的檢查和考核要有科學(xué)的質(zhì)量控制措施在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時(shí)，將收集的資料進(jìn)行分組，并按觀察目的整理分析先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，然后用χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及保護(hù)率、治愈率、病死率、有效率等計(jì)算進(jìn)行效果分析六資料的收集和分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同

指標(biāo)選擇的要求實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法

（1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo)（2）測(cè)定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者接受頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率發(fā)病率感染率…結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…1、評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率（1）保護(hù)率（P.R）

（2）效果指數(shù)（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)七、偏倚及其控制偏倚(bias)

使實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的結(jié)果系統(tǒng)的偏離真相，即低估或高估某干預(yù)措施的效果。沾染和干擾1.失訪：2.沾染：指對(duì)照組意外地接受了實(shí)驗(yàn)組的處理措施，如果干預(yù)措施有效，沾染會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的差異縮小3.干擾：實(shí)驗(yàn)組額外地接受了與實(shí)驗(yàn)效應(yīng)一致的其他處理措施，它可能會(huì)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的差異控制方法：

常見(jiàn)偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚研究初期嚴(yán)格、正確地執(zhí)行隨機(jī)化分配及盲法(隱瞞分組情況)，可以最大限度地減少實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中的選擇偏倚反之，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究同樣不能幸免選擇偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中涉及的選擇偏倚主要來(lái)自于隨機(jī)分配后的“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(losstofollow-up)降低效率易引入選擇偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainmentbias)施加干預(yù)的人被干預(yù)的人判斷結(jié)局的人分析數(shù)據(jù)的人(安慰劑)+選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題偏倚的控制1．排除（exclusions）：隨機(jī)分組前，有禁忌癥、無(wú)法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加者、不符合研究標(biāo)準(zhǔn)者

經(jīng)過(guò)排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。

不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）失訪（losstofollow-up

）2．退出（withdrawal）

實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出（drop-out）實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入（drop-in）實(shí)驗(yàn)組。研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。②研究?duì)象