藥劑學(xué)課件：人乳頭狀瘤病毒疫苗的研究概況

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人乳頭狀瘤病毒疫苗的研究概況”目錄頁(yè)ContentsPage01背景02

分類03

作用機(jī)制04

評(píng)價(jià)05

展望06

參考文獻(xiàn)背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE背景介紹2018年4月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗(以下簡(jiǎn)稱HPV疫苗)上市。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE2008年德國(guó)科學(xué)家HaraldzurHausen，發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者約有99.7%的人都感染HPV病毒，為了明確這個(gè)發(fā)現(xiàn)，HaraldzurHausen對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的深入研究，最終確定HPV是誘發(fā)宮頸癌的主要原因。宮頸癌宮頸癌又名子宮頸癌，是指發(fā)生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細(xì)胞，與頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細(xì)胞交界處的惡性腫瘤，其死亡率僅次于乳腺癌。全球每年新發(fā)病例將近60萬(wàn)人，死亡率約50%-60%，而我國(guó)每年的新增病例數(shù)約為13.5萬(wàn)人，其中死亡率約為59%-65%。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE雖然發(fā)病率較東亞地區(qū)及世界平均水平低，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，每年新發(fā)病人數(shù)量占了全球的12%。截至2014年7月14日，國(guó)內(nèi)最新統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)宮頸癌已成為女性死因第8位，并成為15-44歲女性惡性腫瘤發(fā)病率第二位。宮頸癌不管是在全球還是在我們國(guó)家，宮頸癌到目前為止依然是嚴(yán)重威脅女性健康的一種疾病。根據(jù)2014年WHO世界癌癥報(bào)告顯示，2012年，我國(guó)估計(jì)新增大約有6.2萬(wàn)新發(fā)宮頸癌患者，總發(fā)病率為9.4/10萬(wàn)人/年。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE近年來(lái)，宮頸癌的發(fā)病率呈增高化和年輕化的趨勢(shì)，這是非常嚴(yán)重的。所以我們說(shuō)宮頸癌到現(xiàn)在為止還是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病，特別是在生育年齡女性，是為家庭、為社會(huì)貢獻(xiàn)的最重要階段，在這個(gè)階段得病，影響到的不只是個(gè)人，更是一個(gè)個(gè)家庭和社會(huì)，所以，宮頸癌的防治工作刻不容緩，值得我們高度重視。宮頸癌科普：有性生活的婦女一生中感染過(guò)一種HPV的可能性高達(dá)40%~80%。但是超過(guò)80%的HPV感染8個(gè)月內(nèi)會(huì)自然清除，只有少數(shù)持續(xù)高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人中，又只有少數(shù)人會(huì)發(fā)展成宮頸癌前病變，后者中又只有極少數(shù)人會(huì)發(fā)展成為癌。所以，對(duì)大多數(shù)人而言，感染了HPV病毒，就像“宮頸得了一場(chǎng)感冒”，不用過(guò)于緊張害怕。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE視頻1：宮頸癌分期背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCEHPV

HPV全稱人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus），是一類具有高宿主特異性和親和力的無(wú)包膜雙鏈環(huán)狀DNA病毒。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE視頻2：HPV病毒背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE←美國(guó)默沙東公司（Merck）研制成功的一種專門針對(duì)人乳頭狀瘤病毒的疫苗——“加德西”（Gardasil）。這是世界上第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的用來(lái)預(yù)防由HPV6、11、16和18型引起的宮頸癌和生殖器官癌前病變的疫苗。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCEHPV疫苗是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥列入說(shuō)明書的疫苗

近年來(lái)，HPV疫苗的研究可以分為兩類，即預(yù)防性疫苗研究和治療性疫苗研究，其中，治療性疫苗的類型很多，包括載體疫苗、肽類疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗及細(xì)胞疫苗等。但因其機(jī)制較復(fù)雜，目前仍處在實(shí)驗(yàn)階段?，F(xiàn)在已研制成功并獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的HPV疫苗有三種，皆為預(yù)防性疫苗即第一代HPV疫苗:2006年6月上市的四價(jià)HPV(6/11/16/18)疫苗(gardasil)與2009年10月的二價(jià)(6/18)疫苗(cervarix)，以及2015年2月上市的第二代九價(jià)(6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HPV疫苗分類目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。HENCEPS：盡管理論上男性接種HPV疫苗有用，但目前還沒有明確證據(jù)顯示男性接種HPV疫苗對(duì)性伴侶宮頸癌的預(yù)防有多大作用，倒是可以預(yù)防男性生殖器。WHO的官方文件，尚未推薦男性接種疫苗。目前澳洲的男孩免費(fèi)注射背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE視頻3：HPV疫苗背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCEHPV疫苗應(yīng)用二價(jià)疫苗，可以預(yù)防由HPV16和HPV18型病毒感染。國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價(jià)疫苗可以預(yù)防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外上市。二價(jià)適用于9至25歲的女性，四價(jià)適用于20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給藥，共6個(gè)月，才能有效。九價(jià)疫苗是針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，九價(jià)疫苗能預(yù)防90%的宮頸癌。2018年4月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗(以下簡(jiǎn)稱HPV疫苗)上市。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE九價(jià)HPV疫苗我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE九價(jià)HPV疫苗國(guó)內(nèi)的研究顯示，超過(guò)84.5%的宮頸癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前國(guó)內(nèi)上市的二價(jià)和四價(jià)疫苗，能夠防控84.5%宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，而九價(jià)疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。公眾可以根據(jù)自身年齡和經(jīng)濟(jì)狀況，選擇接種不同價(jià)型的HPV疫苗。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HPV疫苗的作用機(jī)制預(yù)防性疫苗主要通過(guò)體液免疫預(yù)防HPV感染。一般以HPV主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2為靶抗原,其作用機(jī)制在于誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性的中和抗體和有效的局部免疫反應(yīng),以阻止HPV的長(zhǎng)期感染和再感染。HENCE背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HPV疫苗的作用機(jī)制HPV的衣殼蛋白在真核以及原核表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)時(shí),在細(xì)胞表面能自我裝配或形成無(wú)毒性的病毒樣顆粒(viruslikeparticles,VLP),其結(jié)構(gòu)和抗原表位與天然的病毒顆粒十分相似,具有高度的免疫原性,但不含活生物制品或病毒DNA,可使機(jī)體產(chǎn)生高濃度血清中和抗體,從而建立免疫保護(hù),防止機(jī)體被HPV感染。主要在年輕女性感染HPV前使用,對(duì)已經(jīng)感染HPV或者已經(jīng)有子宮頸癌前病變及子宮頸癌的患者無(wú)效。HENCE背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)適合接種ＨＰＶ疫苗的年齡在不同國(guó)家的建議是不一致的，全球范圍內(nèi)是９-４５歲。ＨＰＶ感染以性傳播為主，從疫苗預(yù)防效果和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度而言，最佳接種人群為尚未發(fā)生性行為的年輕女孩。此外，接種ＨＰＶ疫苗時(shí)的年齡越小，疫苗所產(chǎn)生的抗體水平越高，５-１５歲人群接種疫苗后產(chǎn)生的抗體滴度是１６-２６歲人群的２倍。HENCE背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)當(dāng)前美國(guó)ＦＤＡ推薦的接種人群為９-２６歲的女性，即使對(duì)年齡的限制已經(jīng)放寬，多數(shù)實(shí)施ＨＰＶ免疫計(jì)劃的國(guó)家仍有著相似的建議：９-１４歲女童是最佳接種人群。如果女性能在首次性行為之前注射ＨＰＶ疫苗，子宮頸癌和癌前病變的發(fā)生率能夠降低８０％-９０％。HENCE背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE75%二價(jià)疫苗Cervarix臨床效應(yīng)的評(píng)價(jià)Cervarix已在全球100多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)使用。一項(xiàng)Ⅲ期研究對(duì)HPV二價(jià)疫苗預(yù)防相關(guān)HPV基因型所致CINⅡ～Ⅲ的效力進(jìn)行了評(píng)估。該研究共納入18644例15～25歲女性。經(jīng)過(guò)平均14.8個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，疫苗預(yù)防HPV16或18所致CINⅡ～Ⅲ的效力為90%（95%CI為53%～99%）。這些納入研究的女性未感染過(guò)HPV，且至少接種過(guò)1針次（常規(guī)應(yīng)注射3針次：0，1，6個(gè)月）。在一項(xiàng)擴(kuò)展性Ⅱ期研究中，對(duì)776例15～25歲女性進(jìn)行了為期6.4年（自接種第1針起開始計(jì)算）的隨訪，對(duì)于至少接種過(guò)1針次且在注射疫苗時(shí)尚未有相關(guān)HPV型感染的女性，該二價(jià)疫苗對(duì)HPV16和HPV18所致CINⅡ～Ⅲ的保護(hù)效力達(dá)到100%（95%CI為51%～100%）。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE75%二價(jià)疫苗Cervarix臨床效應(yīng)的評(píng)價(jià)Cervarix的一項(xiàng)為期4年隨訪的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入了14個(gè)國(guó)家135個(gè)中心的研究數(shù)據(jù)，對(duì)既往無(wú)感染且無(wú)現(xiàn)感染HPV16/18的受試者注射該二價(jià)疫苗發(fā)現(xiàn)，疫苗預(yù)防HPV16/18相關(guān)的6個(gè)月持續(xù)感染、CINⅡ+的有效性分別為90.3%、94.6%；對(duì)現(xiàn)無(wú)感染而既往有感染的HPV16/18受試者，預(yù)防HPV16/18相關(guān)的6個(gè)月持續(xù)感染、CINⅡ+的有效性分別為72.3%、68.8%，提示疫苗對(duì)既往無(wú)感染且現(xiàn)無(wú)感染的受試者疫苗效力更強(qiáng)[4]。Cervarix的一項(xiàng)為期8.4年的隨訪時(shí)間的研究顯示，二價(jià)疫苗預(yù)防HPV16/18一過(guò)性感染的有效性為95.1%，預(yù)防HPV16/18相關(guān)的6，12個(gè)月持續(xù)感染的有效性均為100%，預(yù)防HPV16/18相關(guān)的CINⅡ+的有效性亦高達(dá)100%。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE75%四價(jià)疫苗Gardasil臨床效應(yīng)的評(píng)價(jià)對(duì)未感染HPV的女性，四價(jià)疫苗Gardasil均有較好的預(yù)防效果，其中以16～26歲女性預(yù)防效果最佳。對(duì)既往曾有HPV感染女性四價(jià)疫苗加德西也有一定效果。四價(jià)疫苗常規(guī)應(yīng)注射3針次：0，2，6個(gè)月背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE75%九價(jià)疫苗臨床效應(yīng)的評(píng)價(jià)初期結(jié)果顯示，在接種九價(jià)疫苗Gardasil9的群體中，最初HPV6/11/16/18型的抗體滴度優(yōu)于接種四價(jià)疫苗的群體，當(dāng)與四價(jià)疫苗試驗(yàn)的對(duì)照組相對(duì)比時(shí)，九價(jià)疫苗對(duì)與宮頸、陰道和外陰腫瘤相關(guān)的HPV16及HPV18病毒株有基本全面的防護(hù)。由于九價(jià)疫苗Gardasil9于2014年底剛獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其臨床效力仍待觀察。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE宮頸癌疫苗存在的問題目前雖然存在多種形式的預(yù)防性/治療性宮頸癌疫苗，但許多仍處于臨床前研究階段，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段到臨床應(yīng)用的過(guò)程還很長(zhǎng)。免疫逃逸、HPV產(chǎn)生的免疫抑制的機(jī)制以及靶向腫瘤部位免疫應(yīng)答的問題尚不清楚。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE宮頸癌疫苗存在的問題接種了疫苗后，還用做宮頸癌篩查嗎？

無(wú)論接種2價(jià)疫苗、4價(jià)疫苗還是9價(jià)疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查。現(xiàn)有疫苗，包括9價(jià)疫苗并不能預(yù)防所有的高危型HPV。而且，可能還有一小部分高危型HPV目前沒有得到鑒定，當(dāng)然更沒有針對(duì)性疫苗從宮頸癌三級(jí)防控而言，接種宮頸癌疫苗屬于一級(jí)防控（治未?。?，而篩查屬于二級(jí)防控（治初?。?，對(duì)宮頸癌的診治屬于三級(jí)防控（治已?。?。不能因?yàn)榈谝坏婪谰€不錯(cuò)（實(shí)際上還不完美）就把第二道防線給撤了。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)展望參考文獻(xiàn)HENCE展望隨著腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，我們可以使用更多的方法來(lái)解決這些問題。一個(gè)有效的宮頸癌疫苗應(yīng)該能抗多種致宮頸癌和癌前病變的HPV基因型，也應(yīng)該能夠提供一個(gè)強(qiáng)大且持續(xù)的免疫應(yīng)答來(lái)保護(hù)婦女的生命。相信隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，疫苗研發(fā)技術(shù)的不斷提高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷豐富，經(jīng)濟(jì)、安全、高效的ＨＰＶ預(yù)防性疫苗必將問世，在預(yù)防ＨＰＶ感染、降低宮頸癌發(fā)病率的領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。背景分類作用機(jī)制評(píng)價(jià)CULTURE參考文獻(xiàn)HENCE參考文獻(xiàn)【1】吳嬌,齊蔓莉,劉全忠.HPV疫苗的應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘(皮膚科學(xué)),2017,34(01):102-107+9.【2】朱雪瓊,石一復(fù).HPV疫苗預(yù)防子宮頸癌臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志,2010,25(01):12-16.【3】趙超,魏麗惠.HPV疫苗的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2015.34(06):462-466【4】姜昊