第三章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動力

第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

與藥代動力學(xué)第一節(jié)引言

藥物與機體的相互作用1、機體對藥物的作用（藥代動力學(xué)研究內(nèi)容）2、藥物對機體的作用（藥效學(xué)、毒理學(xué)研究內(nèi)容）進(jìn)行物理和化學(xué)處置以整體分子和宏觀性質(zhì)為依據(jù)藥物與靶標(biāo)（target）或非靶標(biāo)（off-target）分子間的相互作用。由分子中特定的原子或基團(tuán)即微觀結(jié)構(gòu)決定機體是個比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，對內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的處置具有一定的規(guī)律性和穩(wěn)定性藥物對機體的作用，因藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，甚至是微小的變化，可引起不同的生物活性結(jié)構(gòu)-藥代過程——一定的規(guī)律Ariens：“為改變藥代動力學(xué)性質(zhì)而進(jìn)行的分子改造，具有很大的自由度，藥物的分布主要取決于化合物的整體性質(zhì)，如分配系數(shù)和極性等，而藥物和受體的相互作用，通常需要有特定的立體特征和電荷分布?！彼幬锏膶傩岳硐氲乃幬?特異的藥效學(xué)*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動力學(xué)*盡可能低的不良反應(yīng)有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學(xué)結(jié)構(gòu)之中藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)——藥代動力學(xué)性質(zhì)的關(guān)系——對藥物分子設(shè)計有重要意義第二節(jié)藥物的作用過程給藥劑型的崩解和有效成分溶解可供吸收藥物生物利用度吸收與蛋白結(jié)合藥物游離藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)的作用部位引起不良反應(yīng)的作用部位治療效果刺激毒副作用刺激失活產(chǎn)物活性化合物轉(zhuǎn)運形式代謝失活代謝活化組織結(jié)合

排泄藥劑相藥代動力相藥效相藥物在體內(nèi)的主要過程一、藥劑相(pharmaceuticalphase)決定用藥效率決定因素：適宜的給藥途徑、適當(dāng)?shù)乃幬飫┬汀⒅苿┑馁|(zhì)量生物等效性問題（同一種藥物，改變賦形劑或制劑工藝，精制原料藥用的溶劑的改變所導(dǎo)致晶型的不同，都會改變藥物分散和吸收）二、藥代動力相(pharmacokineticphase)包括藥物吸收入血液、向各組織和器官分布、與血漿蛋白或體內(nèi)成分非特異性結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、排泄等藥物進(jìn)入機體后，吸收入血液的藥量和速率——固有特征(bioavailability)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定ADME等各環(huán)節(jié)三、藥效相(pharmacodynamicphase)考察藥物對機體的作用，更受關(guān)注藥物在作用部位與生物靶點發(fā)生相互作用，通過放大作用、級聯(lián)反應(yīng)或直接引發(fā)生物化學(xué)或生物物理變化，導(dǎo)致宏觀上可以觀測的效應(yīng)（治療效果/不良反應(yīng)）對三個時相同時研究，最大限度的獲得特異性藥效、適宜的藥代，盡可能低的不良反應(yīng)三者屬于不同學(xué)科，研究處理的內(nèi)容和解決的問題不同藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)的關(guān)系——藥物化學(xué)的重要組成第三節(jié)藥代動力學(xué)及其參數(shù)藥代動力學(xué)：研究藥物在體內(nèi)的時間過程，用動力學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的ADME等過程的速率變化的科學(xué)，并用參數(shù)定量地表述和預(yù)測研究內(nèi)容：

藥物劑量與藥理效應(yīng)的相互關(guān)系

病理過程/正常狀態(tài)間對藥物吸收和處置的區(qū)別

藥物制劑對生物利用度的影響通過建立的數(shù)學(xué)模型，表征藥物濃度與時間的關(guān)系和其他有關(guān)參數(shù)，提示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與ADME的關(guān)系，指導(dǎo)藥物分子設(shè)計，還可以指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計，并指導(dǎo)臨床用藥方案參數(shù)：（1）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）：給藥劑量與血液中初始濃度(C0)的關(guān)系

Vd=劑量/C0單位：L/kg

范圍：0.0420L/Kg

表觀分布容積大，體內(nèi)存留時間長，清除慢（2）清除率（clearance,Cl）

反映藥物在體內(nèi)消失的快慢，藥物經(jīng)過各種途徑消除的總和，包括腎排泄、膽汁排泄和代謝轉(zhuǎn)化等

肝清除率(Cl肝)：代謝轉(zhuǎn)化+膽汁排泄腎清除率(Cl腎)：腎排泄

具有加和性

單位：mL/min或mL/(min.kg)，單位時間內(nèi)藥物被清除時的血液體積

肝血流量人(25)、犬(50)、大鼠(100)Cl接近肝代謝快

消除速率常數(shù):K消除=Cl/Vd單位：h-1

K消除=0.1h-1——每小時有10%的藥物被清除（3）半衰期（halflife）

體內(nèi)的藥物濃度或藥量降低50%所需的時間

表征藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化或排泄而消除的快慢

符號：t1/2；單位：h或min

決定藥物在體內(nèi)的留存時間——指導(dǎo)給藥頻率

影響因素：Cl

Vd

（4）藥-時曲線下面積（areaunderconcentration-timecurve，AUC）

通過某種途徑給藥后，定時取血測定血藥濃度，可得出血藥濃度隨時間變化的曲線

反映血藥濃度的動態(tài)變化，可得三個參數(shù)：

曲線下面積（AUC，表征該時程內(nèi)的藥量）藥物峰濃度（Cmax）達(dá)峰時間（tmax）（5）生物利用度：藥物經(jīng)非靜注途徑，進(jìn)入血液循環(huán)的速率與分量，藥物到達(dá)作用部位的先決條件，F(xiàn)(%)口服生物利用度：F=1-E（E：被肝臟等抽取的百分?jǐn)?shù)）絕對生物利用度：同等劑量藥物分別口服/靜注給藥，測定一定時程的曲線下面積：F=AUC口服/AUC靜注F=（AUC口服×劑量靜注）/（AUC靜注×劑量口服）影響因素：

化學(xué)結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)--主要

難溶性藥物的顆粒大小、晶型、劑型等及機體的生理狀態(tài)

（6）隔室（compartment）機體（系統(tǒng)），由一個或數(shù)個隔室組成隔室：藥物的動力學(xué)行為大致具有均一性隔室模型：描述藥物在體內(nèi)的ADME過程的模型。屬抽象的概念，不受解剖學(xué)部位和生理學(xué)功能性限制，通過對吸收、分布和消除特征建立起的數(shù)學(xué)模型，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律第四節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液的過程，是通過生物膜的運動過程藥物的吸收，血液中的藥物濃度，是討論藥代和藥效的前提一、生物膜（一）組成由磷脂雙分子層構(gòu)成，層上鑲嵌有球蛋白，構(gòu)成有鑲嵌結(jié)構(gòu)的脂蛋白凝膠磷脂——卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺球蛋白、小孔、轉(zhuǎn)運系統(tǒng)藥物穿越細(xì)胞膜，是從膜外的水溶液中分配脂質(zhì)相，然后到膜的另一側(cè)的水相中雙層磷脂結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的生物膜功能：分隔細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)胞周圍環(huán)境是細(xì)胞與外界進(jìn)行物質(zhì)交換的門戶藥物要發(fā)揮作用必須先透過生物膜透膜條件：分子不能太大分子能溶解在水性介質(zhì)中，與膜的親水性表面接觸分子具有一定的疏水性，利于被動轉(zhuǎn)運（二）過膜轉(zhuǎn)運方式1、被動擴散（passivediffusion）絕大多數(shù)藥物；穿越膜的速率主要取決于藥物的脂水分配系數(shù)特點：順濃度梯度、不消耗能量、不需要轉(zhuǎn)運體參與、不存在轉(zhuǎn)運飽和以及同類物競爭抑制現(xiàn)象適用性：

相對分子質(zhì)量較小、有適宜脂溶性和水溶性的藥物（溶解度、lgP、lgD、pKa、氫鍵形成能力）2、主動轉(zhuǎn)運（activetransport）食物中的營養(yǎng)成分和結(jié)構(gòu)與之相似的化合物特征：a、逆濃度梯度或逆電勢梯度轉(zhuǎn)運

b、不需要有特定的脂水分配系數(shù)

c、需要有特異的、與被轉(zhuǎn)運物質(zhì)結(jié)構(gòu)上呈互補的轉(zhuǎn)運蛋白參與，發(fā)生可逆性結(jié)合

d、需要能量，消耗ATP

e、有競爭作用，并受代謝抑制劑影響

f、有飽和性

g、主動轉(zhuǎn)運的物質(zhì)有高度的化學(xué)特異性膜轉(zhuǎn)運蛋白：存在于生物膜上，促進(jìn)物質(zhì)分子透膜的多種膜蛋白與離子通道蛋白FDA批準(zhǔn)上市銷售排名前100位的藥品中，30%作用于轉(zhuǎn)運體（最高市場占有率）——2002年與ADME相關(guān)：易化子超家族（質(zhì)子和寡肽轉(zhuǎn)運體家族）、可溶性物質(zhì)轉(zhuǎn)運體超家族、ABC轉(zhuǎn)運體超家族（P-gp、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白）如Na+、K+、葡萄糖經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞的重吸收過程糖及氨基酸在腸道的吸收過程甲基多巴、5-Fu因結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性物質(zhì)而被主動轉(zhuǎn)運吸收美法侖被細(xì)胞攝入認(rèn)為是經(jīng)過L-苯丙氨酸載體機制進(jìn)入的，D-構(gòu)型則不被轉(zhuǎn)運，活性也低3、膜孔擴散（porediffusion）溶于水或懸浮于水中的固體物質(zhì)與液體分開的過程。其速率取決于壓力梯度（推動力）和顆粒與孔隙大小的比例，相差越大，越易濾過?？字睆?×10-10m，分子量小于100的物質(zhì)，如尿素、乙二醇4、易化擴散（facilitateddiffusion）與主動轉(zhuǎn)運相似，需有特異蛋白載體參與，有飽和現(xiàn)象；但無能量耗費。其推動力是濃度梯度，這又類似于被動擴散細(xì)胞攝入葡萄糖，甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞和小腸吸收維生素B125、離子對轉(zhuǎn)運（ion-pair-transport）內(nèi)源性物質(zhì)與強解離性藥物相結(jié)合的過膜過程強解離性藥物水溶解度較大，能穿越細(xì)胞膜，在胃腸道中吸收，是靠與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成離子對，成為中性離子對復(fù)合物，以被動擴散的機制穿過脂質(zhì)膜磺酸鹽或季銨鹽6、內(nèi)吞作用（endocytosis）大分子藥物/載體藥物/顆粒狀藥物可通過形成泡囊的方式進(jìn)入細(xì)胞凹陷—藥物包封—與質(zhì)膜分開—細(xì)胞內(nèi)泡囊…消解…釋放吞噬作用、胞飲作用多柔比星綴合于DNA分子上提高了向腫瘤組織攝入的選擇性凝集素是以識別糖基為特征的膜受體蛋白，具有組織特異性，因而糖類常作為分子設(shè)計的選擇性載體存在部位特異性（蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下端吸收）在藥物給藥系統(tǒng)設(shè)計中應(yīng)用廣，利用該轉(zhuǎn)運方式可實現(xiàn)靶向給藥藥物設(shè)計中應(yīng)用少（對象為大分子物質(zhì)或物質(zhì)的微粒狀態(tài)）二、藥物吸收定義：藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程對血管外給藥，吸收是藥效的重要條件部位：口腔、胃、小腸、大腸、肺泡、皮膚、鼻黏膜、角膜（上皮細(xì)胞膜）二、藥物在消化道的吸收（一）口腔（唾液pH6.0）經(jīng)口腔黏膜吸收——親脂性藥物固體劑型需溶解時間，宜舌下用藥（如三硝酸醇酯類）可避免肝臟的首過效應(yīng)（二）胃（pH1~2）表面積小、停留時間短——吸收藥量有限弱堿性藥物：不易吸收弱酸性藥物：較易吸收強酸或強堿性物質(zhì)：難以吸收影響因素：胃的充盈度、食物種類、精神狀態(tài)（三）小腸（pH7.5）小腸接觸面積較大（200m2），藥物停留時間較長，吸收最好即使有相當(dāng)大的離解度，也會因大面積的小腸絨毛而被吸收（四）大腸表面積小大腸內(nèi)的菌叢可對未吸收藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化或代謝活化而使其易吸收直腸的血流較豐富，藥物可經(jīng)被動擴散吸收直接進(jìn)入血液中，避免了口服時的胃腸道刺激和肝臟代謝栓劑：有氣味的藥物或需晝夜連續(xù)用藥或喪失知覺的患者

（五）首過效應(yīng)藥物自小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有相當(dāng)一部分藥物分子被代謝，使藥物活性降低（六）肝腸循環(huán)定義：藥物自肝臟分泌到膽囊并進(jìn)入十二指腸，小腸又將藥物吸收,經(jīng)門靜脈再到達(dá)肝臟的過程。該循環(huán)直到藥物在肝臟中代謝或經(jīng)腎排泄完為止肝腸循環(huán)是藥物長效的原因之一，也會引起藥物蓄積中毒。并非所有的藥物都有肝腸循環(huán)的作用

（七）P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)作用P-糖蛋白：（多藥耐藥基因產(chǎn)物）膜蛋白，位于小腸上皮細(xì)胞（肝、腎、腦），具有能量依賴性地將藥物從腸漿膜轉(zhuǎn)運到腸粘膜而排出到腔腸的作用，作為藥物外排泵，是藥物在小腸吸收的逆過程，是主動轉(zhuǎn)運，對藥物的腸道吸收起重要調(diào)節(jié)作用高表達(dá)P-gp→腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，療效↓多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑：能夠抑制P-gp藥泵作用的物質(zhì)

維拉帕米、尼莫地平

功能：抑制P-gp，使藥物逆P-糖蛋白泵藥方向轉(zhuǎn)運，提高藥物的吸收，有利于治療三、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對吸收的影響1.分子尺寸低MW分子比高M(jìn)W分子易被吸收高M(jìn)W分子的缺點：不利于藥物的過膜和吸收可能含有易被代謝的基團(tuán)和毒性基團(tuán)對1985～2000年研發(fā)的候選藥物在臨床I期、I期中止、II期、II期中止、III期、III期中止和注冊申請的藥物，并與上市的594個口服藥物進(jìn)行分析：上市藥物的相對分子質(zhì)量主要分布在200～450臨床每個階段被終止藥物的相對分子質(zhì)量都高于進(jìn)入下一階段試驗藥物的相對分子質(zhì)量……2.溶解度對吸收的影響水溶解性是藥物吸收的先決條件溶解速度>吸收速度，吸收過程與劑型關(guān)系較小溶解速度<吸收速度，溶解速度是吸收的限速步驟同系列或同類型的固體物質(zhì)的水溶解度與其熔點關(guān)系密切。熔點越高，溶解度越小別嘌呤醇及其衍生物的熔點和溶解度的關(guān)系Rmp(℃)溶解度（mmol/L）H(別嘌呤醇)3655.7320316.53例：熔點是決定這類化合物溶解度的主要因素3.分配性分配系數(shù)：化合物的水溶性和脂溶性的物理量化合物在有機相和水相中分配達(dá)到平衡時的濃度比通常在正辛醇和水（或緩沖液）的系統(tǒng)中測定與吸收過程一般呈正相關(guān)關(guān)系巴比妥類的分配系數(shù)與吸收的關(guān)系

4.解離性解離度越高，吸收越差解離度與化合物的解離常數(shù)和環(huán)境的pH有關(guān)pKa=pH+lg（酸）pKa=pH+lg（堿）例：胃腸道驅(qū)蟲藥，引入季銨離子磺胺藥，引入解離性基團(tuán)琥珀磺胺噻唑酞磺醋胺5.氫鍵和極性表面積(polarsurfacearea,PSA)過多的氫鍵不利穿越生物膜和吸收PSA與含有的氧、氮原子數(shù)量成正比，構(gòu)象對PSA有一定影響；F值與PSA呈S形曲線關(guān)系F>90%，PSA≤60?2；F<10%，PSA≥140?2被動擴散方式吸收的口服藥物PSA≤120?2，CNS藥物的PSA為60-70?2

6.類藥5原則Lipinski針對2245個臨床II期以上的藥物的結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)經(jīng)驗性規(guī)律小腸吸收差的藥物分子大都違背任意2條（類藥性差、難成藥）：

（1）相對分子質(zhì)量<500（2）氫鍵供體數(shù)目≤5（3）氫鍵受體數(shù)目≤10（4）logP計算值≤5

7.化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收作用的定量關(guān)系

lgk=-a(lgP)2+blgP–clg(U/D)+dlgM+elgχ+f其中l(wèi)gk：吸收速率常數(shù)的對數(shù)；P：分配系數(shù)；（U/D)：解離度；M：分子量；χ：立體因素。中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）為常數(shù)，若分子量或立體因素相近，方程簡化為lgk=-a(lgP)2+blgP+c

說明化合物的分配系數(shù)決定吸收速率，二者多呈拋物線關(guān)系四、離體細(xì)胞模擬腸中吸收藥物的口服利用度是藥物在胃腸道吸收效率的量度常規(guī)方法：整體動物試驗，比較靜脈注射與口服后血藥濃度的差異缺點：動物種屬和個體差異，用藥量大，試驗周期長人結(jié)腸癌細(xì)胞（Caco-2）模型（體外試驗?zāi)Ｐ停〤aco-2細(xì)胞模型：評價體外吸收性能，預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收Caco-2細(xì)胞模型的轉(zhuǎn)運過程：Caco-2單細(xì)胞層被動擴散主動轉(zhuǎn)運吞飲作用細(xì)胞基底第五節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布特異性分布是藥物具有選擇性作用的前提分布過程：穿越毛細(xì)血管→轉(zhuǎn)運到受體部位動力學(xué)觀點：借助血液的流動到達(dá)體內(nèi)各部位借助濃度差異，經(jīng)被動擴散，分布到組織器官中

毛細(xì)血管：有機分子（除蛋白質(zhì)等大分子）可自由穿越

管壁上孔隙可通透水溶性小分子或離子

血腦屏障：有較高脂溶性的藥物一、分子大小對分布的影響分子量<100，可穿過毛細(xì)血管壁上的小孔分子量<300，可穿越毛細(xì)血管壁分子與血漿蛋白結(jié)合，不能穿越細(xì)胞膜或血管壁二、親脂性對分布的影響決定藥物擴散速度因素：藥物的濃度梯度擴散常數(shù)（與分配系數(shù)有關(guān)）三、電荷對分布的影響藥物呈離解狀態(tài)或帶電荷，難透過細(xì)胞膜和血腦屏障有機胺類：生理條件，部分進(jìn)入中樞神經(jīng)；季銨化，無中樞作用四、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與組織成分或蛋白結(jié)合的關(guān)系藥物與體內(nèi)成分的結(jié)合影響因素：親脂性：越強，與組織蛋白或脂肪組織親和力高，結(jié)合強，長效。如：洋地黃毒苷（t1/240-50h）引入疏水性基團(tuán)（烷基、芳環(huán)基、鹵素），增加與蛋白結(jié)合親和力；引入極性基團(tuán)（氨基、羥基、羧基），疏水性降低與蛋白結(jié)合作用降低。其他因素：電性、氫鍵、立體性等特異性結(jié)合：引發(fā)生物效應(yīng)的起因，與藥物分子的特異性結(jié)構(gòu)有關(guān)非特異性結(jié)合：藥物與體內(nèi)蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的可逆結(jié)合，不直接影響療效，影響藥代過程，間接影響受體部位藥物有效濃度第六節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物轉(zhuǎn)化一、藥物代謝的兩個階段生物轉(zhuǎn)化：藥物或其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化結(jié)果：增加極性和水溶性，以利于排出體外；但有時會產(chǎn)生有害物質(zhì)*生物轉(zhuǎn)化不一定使藥物失去活性*藥物的代謝產(chǎn)物可因與正常生物大分子（如DNA）共價結(jié)合，引起突變或致癌作用分類：Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原、水解，引入或暴露出極性基團(tuán)；Ⅱ相反應(yīng)：極性基團(tuán)與體內(nèi)成分經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的軛合物。部位：肝臟酶：細(xì)胞色素P450：20余種與代謝相關(guān)：CYP1、CYP2、C