毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

FoundationsofToxicology

一毒理學(xué)的范疇二毒理學(xué)基本概念

三毒理學(xué)發(fā)展趨勢(shì)從生物學(xué)角度研究環(huán)境因素（主要是化學(xué)物質(zhì)）對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。毒理學(xué)

“Thedosemakesthepoison.”

研究范疇描述毒理學(xué)

通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究外源化學(xué)物的毒作用特征。機(jī)理毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分子以及生化機(jī)制管理毒理學(xué)依據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)對(duì)外源化學(xué)物毒作用規(guī)律的研究成果，確定需要管理的外源性化學(xué)物，制訂相應(yīng)的管理法規(guī)及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，并以此為依據(jù)對(duì)外源化學(xué)物進(jìn)行有效的管理，以保障接觸人群的健康。

流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)·

真實(shí)的暴露條件·

規(guī)定的限定暴露條·

易于控制暴露條件·

影響因素少，易于控

·

在各化學(xué)物之間發(fā)生相·

在人群中測(cè)定反應(yīng)·

能測(cè)定多種效應(yīng)

制

互作用·

對(duì)某組人群(如哮喘)·

能評(píng)價(jià)宿主特征的作用·

可進(jìn)行某些深入的研

·

測(cè)定在人群的作用

的研究是有力的(如：性別、年齡、遺究(如：機(jī)制，代謝)

·

表示全部的人敏感性·

能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度

傳特征等和其他調(diào)控因·

人力物力花費(fèi)較少

素飲食等)

·

能評(píng)價(jià)機(jī)制缺點(diǎn)·

耗資、耗時(shí)多·

耗資多·

動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)·

不能全面反映毒作用

·

多為回顧性，無(wú)健康·

較低濃度和較短時(shí)

的不確定性

不能作為毒性評(píng)價(jià)和

保護(hù)間的暴露·

受控的飼養(yǎng)條件與人的

危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依

·

難以確定暴露，有混雜·

限于較少量的人群

實(shí)際情況不一致

據(jù)

暴露問(wèn)題(一般<50)

·

暴露的濃度和時(shí)間的模·

難以觀察慢性毒作用

·

可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必·

限于暫時(shí)、微小、

式顯著地不同于人群的

需達(dá)到2倍以上

可逆的效應(yīng)暴露

·

測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，·

一般不適于研究最

死亡率)

敏感的人群毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)按研究的化學(xué)物分類(lèi)：金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)等從學(xué)科領(lǐng)域分類(lèi)：有藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、管理毒理學(xué)等從靶器官分類(lèi)：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、

皮膚毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)等從機(jī)制研究分類(lèi)：生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)等。基礎(chǔ)毒理學(xué)與各分支以及相關(guān)學(xué)科的關(guān)系遺傳學(xué)生化分子生物生理病理免疫基礎(chǔ)毒理學(xué)食品毒理學(xué)環(huán)境和職業(yè)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)系統(tǒng)毒理、細(xì)胞與分子毒理二毒理學(xué)基本概念

外源化學(xué)物和毒物

外源化學(xué)物(xenobiotics)

在人類(lèi)生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱(chēng)為“外源生物活性物質(zhì)”。與外源化學(xué)物相對(duì)的概念是內(nèi)源化學(xué)物，是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。

外源化學(xué)物種類(lèi)和數(shù)量毒物(toxicant)

以較小劑量進(jìn)入機(jī)體后，能夠使生物體發(fā)生有害反應(yīng)、嚴(yán)重功能破壞甚至危及生命的任何物質(zhì)。毒物（Toxicant）工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜質(zhì)、成品、副產(chǎn)品、廢棄物等。環(huán)境污染物：包括生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣，這些污染物可通過(guò)空氣、水、土壤或食物而危及人類(lèi)健康。食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及食品中不合格的添加劑。農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長(zhǎng)激素等，常因誤用、濫用以及農(nóng)藥在食品中的殘留而造成危害。嗜好品（如卷煙）、化妝品、其他日用品中的有害成分。生物毒素；又統(tǒng)稱(chēng)毒素，包括動(dòng)物毒素、植物毒素、細(xì)菌毒素、真菌毒素。醫(yī)用藥物，包括獸醫(yī)用藥。藥物常由過(guò)量使用、致敏作用或特異反應(yīng)性，引起毒性作用。軍事毒物：主要指用作化學(xué)武器的化學(xué)物。放射性核素，即具有放射能的元素。毒性和安全性

毒性(toxicity)

指某種化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用的能力。危害性(hazard)

定性表示外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用的可能性。安全性(safety)

某種物質(zhì)在一般的接觸情況下，不會(huì)引起對(duì)健康有害作用，就可認(rèn)為是安全。安全性是一個(gè)相對(duì)的概念。危險(xiǎn)性(risk)

指一定時(shí)期內(nèi)從事某種活動(dòng)，如接觸外源化學(xué)物，引起有害作用，如造成機(jī)體損傷、產(chǎn)生疾病或死亡的概率。安全限值

對(duì)各種有害因素規(guī)定的接觸限量要求，在低于此接觸量時(shí)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和/

或間接的有害作用。通常通過(guò)最大未觀察到有害作用劑量（NOAEL）除以安全系數(shù)計(jì)算得出。

動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推（廣泛用于藥品安全性評(píng)價(jià)并考慮到受體敏感性的差別）；利用數(shù)學(xué)模型。安全系數(shù)(safetyfactor)

是考慮到動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人群時(shí)的不確定性及人群毒性資料本身所包含的不確定因素，確定的安全性界限范圍。安全系數(shù)一般采用100，為物種間差異（10）和個(gè)體間差異（10）兩個(gè)安全系數(shù)的乘積

每日容許攝入量

（acceptabledailyintake，ADI）

是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無(wú)可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性（標(biāo)準(zhǔn)人為60kg）。

可耐受攝入量

（tolerableintake，TI）

由IPCS（國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署）提出，指沒(méi)有可估計(jì)的有害健康的危險(xiǎn)性對(duì)一種物質(zhì)終生攝入的容許量。取決于攝入途徑，TI可以不同的單位來(lái)表達(dá)，如吸入可表示為空氣中濃度（如μg/m3或mg/m3）。參考劑量（referencedose，RD）

參考濃度（referenceconcentration，RfC）

是美國(guó)環(huán)境保護(hù)局（EPA）對(duì)非致癌物質(zhì)進(jìn)行危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)提出的概念。人群（包括敏感亞群）終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌（或非致突變）性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。

最高容許濃度（maximalallowableconcentration，MAC）

指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。我國(guó)在制訂MAC時(shí)遵循“在保證健康的前提下，做到經(jīng)濟(jì)合理，技術(shù)可行”的原則，因此與上述幾種以保護(hù)健康為基礎(chǔ)的安全限值有區(qū)別。治療指數(shù)（TheTherapeuticIndex，TI）T.I.=LD50ED50對(duì)于藥物，常用治療指數(shù)來(lái)計(jì)算其安全性，TI越大安全性越高。但治療指數(shù)不夠完善，沒(méi)考慮藥物最大有效量時(shí)的毒性和劑量－反應(yīng)曲線(xiàn)斜率。故用安全界限來(lái)評(píng)價(jià)藥物的安全性比治療指數(shù)更佳。常用毒性參數(shù)

致死劑量

絕對(duì)致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)

能引起一組觀察生物體全部死亡的最低劑量。最小致死劑量(minimumlethaldose，MLD)

在一個(gè)觀察群體中，僅引起個(gè)別生物體發(fā)生死亡的最低劑量。

最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD、LD0)

在一個(gè)觀察群體中，不引起生物體死亡的最高劑量。

半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)

在一個(gè)觀察群體中能引起50％生物體死亡的劑量。它是依據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)計(jì)算得到的一個(gè)統(tǒng)計(jì)值。某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（LD50）觀察到有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，引起機(jī)體某種有害改變的最低劑量。最大未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）

通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，以現(xiàn)有的技術(shù)手段和檢測(cè)指標(biāo)，未觀察到與受試物有關(guān)的毒性作用的最大劑量。閾劑量(thresholddose)

化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變的最低劑量。

劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量(dose)

接觸劑量(exposuredose)

指外源化學(xué)物與機(jī)體的接觸量。

吸收劑量(absorbeddose)

指外源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體

內(nèi)的劑量。

靶劑量(targetdose)

指到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其

代謝產(chǎn)物的劑量。毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量，一般以mg／kg體重表示。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，用單位體重表示劑量不如用單位體表面積合適，對(duì)于引起等效生物學(xué)效應(yīng)的劑量，用單位體表面積表示的劑量在不同物種間可能更接近。

效應(yīng)和反應(yīng)

效應(yīng)(effect)

指接觸外源化學(xué)物所引起的生物學(xué)改變。此種變化

的程度用計(jì)量單位來(lái)表示。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致

的不良或有害的生物學(xué)改變。

反應(yīng)(response)

指接觸外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群

體中所占比例，一般以百分率或比值表示。

死亡

中毒，患病

亞臨床變化

體內(nèi)過(guò)量負(fù)荷

致突變作用

致癌作用毒作用效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)

機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，依外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起從微小的生理生化指標(biāo)異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡的多種毒作用表現(xiàn)，稱(chēng)為毒效應(yīng)譜。

有閾和無(wú)閾毒性作用

一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有閾值的，即達(dá)到一定的劑量水平才對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用；而遺傳毒性致癌作用和致突變作用則無(wú)閾值，即只要接觸就可能產(chǎn)生有害作用。急性毒性和慢性毒性

急性毒性

24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒引起的毒性；

亞急性毒性

在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒引起的毒性；

亞慢性毒性

連續(xù)染毒1-3個(gè)月引起的毒性；

慢性毒性

連續(xù)染毒6個(gè)月-2年，甚至終生染毒引起的毒性。一般毒性和特殊毒性

一般毒性

是與特殊毒性相對(duì)而言的，主要包括急性毒性、亞慢性和慢性毒性、蓄積毒性及局部毒性等。

特殊毒性

主要指致癌作用、致突變作用、生殖和發(fā)育毒性等。劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類(lèi)型

1．直線(xiàn)型

劑量和由它引起的效應(yīng)強(qiáng)度或反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)格按比例增減，呈直線(xiàn)關(guān)系。僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。2．拋物線(xiàn)型

為先陡峭后平緩的曲線(xiàn)，又稱(chēng)為對(duì)數(shù)曲線(xiàn)型。即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增高，且最初增高急速，隨后變得緩慢。如將劑量換成對(duì)數(shù)值可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線(xiàn)。

劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類(lèi)型

3．S形曲線(xiàn)在外源化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系中較為常見(jiàn)。呈兩端平緩中間陡峭的“S”形，即在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。可分為對(duì)稱(chēng)S形曲線(xiàn)和非對(duì)稱(chēng)S形曲線(xiàn)兩種形式。劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類(lèi)型

3．U形曲線(xiàn)

靶器官化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱(chēng)為該物質(zhì)的靶器官（targetorgan）。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱(chēng)為靶器官；出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱(chēng)為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如馬錢(qián)子堿中毒可引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)

指可反映外源化學(xué)物通過(guò)生