中藥靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

中藥靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

中藥精確給藥系統(tǒng)是一種將傳統(tǒng)中藥或天然藥物提取分離得出的有效部位和單體。不同的負(fù)荷制備的制劑可以直接定位在目標(biāo)區(qū)域（目標(biāo)器官、目標(biāo)組織和目標(biāo)細(xì)胞），使目標(biāo)區(qū)域藥物濃度大于其他正常組織，從而提供愈合效果并減少副作用。靶向給藥按載體不同可分為脂質(zhì)體、微粒、納米粒、乳劑等;按靶向部位不同可分為肝靶向、肺靶向、腦靶向等制劑。靶向制劑的作用機制是將藥物包裹或嵌入液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂蛋白以及生物降解高分子物質(zhì)中制成微粒、復(fù)合型乳劑、脂質(zhì)體等各種類型的膠體或混懸系統(tǒng),通過注射或其他方法給藥后,這些微粒選擇性的聚積于肝、脾、淋巴部位釋放而發(fā)揮療效。而口服結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)是通過適當(dāng)?shù)姆椒?使藥物經(jīng)口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放,而是運送至回盲腸后釋放并發(fā)揮局部或全身治療作用的一種新型靶向給藥系統(tǒng)。本文按中藥靶向給藥系統(tǒng)的載體分類進(jìn)行綜述,介紹了中藥靶向給藥系統(tǒng)的進(jìn)展情況。1脂質(zhì)雙分子層內(nèi)的微囊脂質(zhì)體(liposomes)系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體的制備方法主要有注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法和冷凍干燥法等。1.1應(yīng)用漢防己甲素人參皂苷對癌細(xì)胞有直接殺傷作用或使癌細(xì)胞發(fā)生逆轉(zhuǎn),主要作用部位是肝臟。若將人參皂苷制成脂質(zhì)體,將大大增強其靶向性,提高療效,并可保護(hù)活性基團(tuán),使其在胃腸中不易被降解,提高生物利用度。丁玉玲等用薄膜分散法制備的人參皂苷脂質(zhì)體是較早期的中藥脂質(zhì)體之一,人參皂苷脂質(zhì)體的包封率為51.4%,粒徑在0.7～1.2μm。漢防己甲素是從漢防己中提取分離到的生物堿,可用于治療矽肺,對抑制和逆轉(zhuǎn)矽肺膠原纖維方面有較好的作用,但長期用藥對細(xì)胞毒性較大,可產(chǎn)生皮膚色素沉著,肝腫大等副作用。楊賽麗等將漢防己甲素制備成多相脂質(zhì)體后,可改變漢防己甲素對細(xì)胞吞噬功能的影響,使細(xì)胞對酵母的吸附率明顯增加,可減輕漢防己甲素的細(xì)胞毒性,本品包封率達(dá)到78.2%。三七總皂苷(Panaxnotoginsengsapo-nins,PNS)是從三七中提取得到的總皂苷,口服給藥由于PNS受胃腸酶、細(xì)菌及pH值等多種因素影響,生物利用度低,將藥物包裹入經(jīng)肺部給藥,能夠提高藥物的生物利用度并降低藥物的不良反應(yīng)。沈央等用薄膜分散法制備PNS脂質(zhì)體:稱取處方量的注射用大豆磷脂、膽固醇,加適量乙醚使其溶解并轉(zhuǎn)移至茄形瓶中,置25℃恒溫水浴中減壓蒸發(fā)除去乙醚,使脂質(zhì)在瓶壁上成均勻薄膜。茄形瓶置真空干燥箱內(nèi)真空干燥過夜后,瓶內(nèi)加入含處方量PNS的pH6.8磷酸鹽緩沖液適量以及直徑為0.8mm的攪拌珠,25℃恒溫水浴旋轉(zhuǎn)洗膜1h,得乳白色混懸液,得PNS脂質(zhì)體。經(jīng)檢測,PNS脂質(zhì)體為大單室脂質(zhì)體,外形圓整光滑,形態(tài)分布均一,平均粒徑為(1576.5±321.4)nm,符合肺部給藥對制劑粒徑的要求,包封率為(78.5±2.15)%。PNS脂質(zhì)體應(yīng)用于蟾蜍上腭黏膜后,幾乎消除了纖毛毒性,具有良好的生理適應(yīng)性。PNS脂質(zhì)體組大鼠的肺水腫指數(shù)和肺組織病理改變均顯著輕于PNS溶液組,接近緩沖液組。1.2脂質(zhì)體的免疫靶向由卵磷脂、膽固醇組成的傳統(tǒng)脂質(zhì)體在體內(nèi)多被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,在血液循環(huán)中駐留時間較短,藥物的靶向釋放較少。所以近年來的研究逐漸傾向新型脂質(zhì)體,將脂質(zhì)體進(jìn)行修飾后可將疏水表面親水化,可以減少或避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用,有利于靶向于肝、脾以外的缺少單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的組織。利用抗體修飾,可制成定向于細(xì)胞表面抗原的免疫靶向脂質(zhì)體;利用體外磁相應(yīng)導(dǎo)向至靶向部位的脂質(zhì)體稱為磁性脂質(zhì)體。1.2.1紫杉醇新型脂質(zhì)體的篩選和分組脂質(zhì)體表面經(jīng)適當(dāng)修飾后,可避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬,延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間,稱為長循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposomes),亦稱隱形脂質(zhì)體,具有主動靶向作用。紫杉醇(Taxol,TAX)是從紅豆杉屬植物皮中分離到一種抗腫瘤化合物,其作用機制是促進(jìn)細(xì)胞中的微管生成,并阻止微管正常的生理性解聚,從而避免細(xì)胞的快速分裂,它對多種腫瘤具有良好的治療效果,但和多數(shù)抗癌藥物相同,紫杉醇缺乏對腫瘤細(xì)胞的選擇性。如將紫杉醇包入脂質(zhì)體,則可改善其分布,減少藥物用量,并增加其靶向性。但紫杉醇普通脂質(zhì)體由于對網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的被動靶向性,以及靜注給藥后,易因血中蛋白、酶等因素作用造成脂質(zhì)體的破裂及包封藥物的快速滲漏,為了進(jìn)一步提高脂質(zhì)體的靶向性、穩(wěn)定性和包封率等,近年來國內(nèi)外廣泛關(guān)注紫杉醇新型脂質(zhì)體的研究。PEGs脂質(zhì)體是20世紀(jì)90年代后才開始研究的一種長循環(huán)脂質(zhì)體,它是在脂質(zhì)體中摻入二棕櫚酸磷脂酰乙醇胺(DPPE)等類脂的PEG衍生物制備而成,可以阻止脂質(zhì)體表面與血漿蛋白中的調(diào)理素相互作用、屏蔽網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對脂體的識別,從而導(dǎo)致脂質(zhì)體穩(wěn)定性的提高和網(wǎng)狀內(nèi)皮吸收比率的降低。Crosassc等篩選出TAX的最佳PEG-DPPE脂質(zhì)體處方為卵磷脂、磷酯酰甘油、膽固醇和PEG5000-DPPE的物質(zhì)的量比為9∶1∶2∶0.7。該PEGs脂質(zhì)體比普通脂質(zhì)體包裹藥物的穩(wěn)定性稍差,在37℃時藥物釋放速度減慢;體內(nèi)藥動學(xué)和分布實驗表明,其消除半衰期由普通脂質(zhì)體的9.27h延長到48.6h,而在肝、脾中的分布減少。在人腺癌和MeWo黑色素瘤細(xì)胞株進(jìn)行的藥效學(xué)實驗中,TAX的PEGs脂質(zhì)體與游離藥物活性相當(dāng)。閻家麒等采用共沉淀和微流態(tài)化兩步法制備TAX隱形脂質(zhì)體,用兩親性聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)修飾脂質(zhì)體膜。經(jīng)檢測,該TAX隱形脂質(zhì)體粒徑≤100nm,藥物包封率≥98%。均以5mg/kg給小鼠iv脂質(zhì)體TAX和游離TAX,24h后TAX隱形脂質(zhì)體在血液中駐留35%以上,在肝脾組織中攝取不足10%。而膜材中不含PEG-DSPE的TAX傳統(tǒng)脂質(zhì)體在血液中駐留10%,被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)捕獲了50%以上。證明隱形脂質(zhì)體延長了在血液中循環(huán)的時間并減少了MPS的吞噬。血液AUC隱形是傳統(tǒng)脂質(zhì)體的2.0倍。1.2.2抗人體常模型的nd-1和tax的水平組合在指質(zhì)體表面接上某種抗體,具有對靶細(xì)胞分子水平的識別能力,可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。方瑾等采用新型偶聯(lián)劑琥珀酰亞胺S-乙酰硫代乙酸酯(SATA),將抗人體大腸癌細(xì)胞表面抗原LEA的單克隆抗體ND-1與載有TAX的脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體。檢測結(jié)果顯示,該免疫脂質(zhì)體穩(wěn)定性良好,4℃存放10d,內(nèi)含物無明顯滲漏,單抗免疫活性不喪失。體外細(xì)胞毒實驗結(jié)果顯示,TAX免疫脂質(zhì)體對細(xì)胞生長的抑制作用有明顯的靶向?qū)Ｒ恍?對人大腸癌細(xì)胞的本外細(xì)胞毒作用優(yōu)于普通脂質(zhì)和游離藥物,IC50分別為兩者的6.70和88.7倍,對非靶細(xì)胞的作用與普通脂質(zhì)體相似。說明免疫脂質(zhì)體對靶細(xì)胞的作用具有專一性。1.2.3tax-lmip的制備張景首次采用逆相蒸發(fā)法制備了紫杉醇磁性長循環(huán)脂質(zhì)體(TAX-LMIP),方法和磁性脂質(zhì)體的制備方法基本相同,只是在膜材中加入了聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),并在得到TAX-LMIP后,加入8%的乳糖作支架劑,經(jīng)冷凍干燥法制備得到TAX-LMIP的凍干品。TAX-LMIP的外觀飽滿,色澤均勻,加入注射用水后,稍加振搖即得均勻混懸液,再分散性好,其平均粒徑為640nm,包封率為96.4%,兔體內(nèi)藥動學(xué)符合三室模型。體內(nèi)分布研究表明:TAX-LMIP對小鼠EMT-6腫瘤生長均有較明顯的抑制作用,抑瘤作用較TAX注射液提高。將這種具有理化靶向和被動靶向雙重靶向性質(zhì)的新型脂質(zhì)體作為載體運送紫杉醇,不但能增強紫杉醇在血漿中的穩(wěn)定性,而且有助于紫杉醇向腫瘤組織靶向性聚集,可在減少給藥劑量的同時,大大提高藥物療效,降低藥物對心、肺、腎等器官的毒性。1.2.4半乳糖衍生物的應(yīng)用不同的糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面,到體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布。帶有半乳糖殘基時可被肝實質(zhì)細(xì)胞所攝取,帶有甘露糖殘基的可被K細(xì)胞攝取,氨基甘露糖的衍生物集中分布于肺內(nèi)。斑蝥素是從大斑蝥中提取的天然化合物,對治療原發(fā)性肝癌有較好的效果,但因該藥溶解性差,體內(nèi)吸收后在肝區(qū)不易集中,較難達(dá)到有效血藥濃度,且有較大不良反應(yīng)。何文等合成對肝區(qū)有特異性親合力含氧乙基的半乳糖衍生物Ga1β1-(CH2-CH2-O)3-C14H29作為強化靶向材料,在斑蝥素多相脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上,制備了強化靶向材料修飾的斑蝥素多相脂質(zhì)體。強化靶向材料的加入并不影響脂質(zhì)體的常規(guī)理化性質(zhì),小鼠尾靜脈注射3.5h后,強化斑蝥素多相脂質(zhì)體是普通斑蝥素多相脂質(zhì)體在肝內(nèi)濃度的3.6倍,滯留時間亦延長,具有明顯的肝靶向作用。2不同藥物對低氧性肺動脈微球的肺靶向微球和老身份的肺身份變化和釋放最微球(microspheres)是指藥物溶解和(或)分散在高分子材料基質(zhì)中,形成的骨架型微小球狀實體。利用天然的或合成的高分子材料將藥物包裹而成的藥庫型微型膠囊稱為微囊(microcapsules),兩者統(tǒng)稱為微粒,通常微粒的粒徑為1～250μm。有關(guān)中藥有效部位靶向給藥系統(tǒng)的研究以往報道較少。草烏生物堿對小鼠肝癌有明顯抑制作用,但抑瘤率隨劑量增加的同時,也顯現(xiàn)了顯著的毒性。黃園等以草烏抗肝癌有效成分醚溶性生物堿為原料,牛血清白蛋白為載體,采用常溫乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備制備了肝靶向白蛋白微球,微球平均粒徑為0.153μm,內(nèi)載藥量為8.6～9.9μg/mg,平均總包封率為21%,體外釋放特性符合指數(shù)雙相動力學(xué)模型和單指數(shù)加Higuchi平方根定律。草烏白蛋白微球在肝臟的聚集達(dá)到70%,表明中藥有效部位制成靶向微球具有一定的可行性。漢防己甲素(tetrandrine,Tet)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺動脈高壓具有較好的療效,但長期使用對肝組織的細(xì)胞毒性較大。為了使藥物主要分布于肺內(nèi),達(dá)到提高療效和降低副作用的目的,程德云等采用噴霧干燥法制備Tet肺靶向微球,觀察其對大鼠低氧性肺動脈高壓的急性治療效果。低氧性肺動脈高壓大鼠應(yīng)用Tet肺靶向微球組肺動脈平均壓(mPAp)的降低較Tet水溶劑治療組更為明顯,且mPAP在注藥后60min仍明顯低于注射前水平,大鼠體循環(huán)平均壓無顯著變化。說明Tet肺靶向微球?qū)Ψ窝h(huán)具有較好的選擇性,可明顯增強Tet降低mPAP的效應(yīng)。李鳳前等利用噴霧干燥熱變性機制制成Tet緩釋微囊,其制備方法是將微粉化的Tet混懸于牛血清白蛋白水溶液中,在磁力攪拌下,經(jīng)蠕動泵將其導(dǎo)入噴嘴外,進(jìn)行噴霧干燥微囊化,再將粉末狀微囊在120℃處理6h。Tet微囊化后不僅可濃集于肺部,還具有緩釋性,體外釋藥規(guī)律符合Higuchi方程。從肺臟相對攝取量、各組織峰濃度比、靶器官肺臟相對于其他器官的相對靶向系數(shù)和微囊在肺部的平均滯留時間對微囊的肺靶向性進(jìn)行了研究,實驗結(jié)果表明Tet經(jīng)微囊化后,相對水針劑具有明顯的肺靶向性。莪術(shù)油是從莪術(shù)的根莖中提取的有效成分,具有抗癌活性,臨床上局部瘤體注射莪術(shù)汪治療宮頸癌已取得顯著療效。鄧嶸等將莪術(shù)油制成肝動脈栓塞用明膠微球,其制備工藝以乳化交聯(lián)法為基礎(chǔ),先將莪術(shù)油、明膠溶液及大豆磷脂制成初乳,以初乳為分散相,液體石蠟為連續(xù)相,加入乳化劑,甲醛交聯(lián)固化,異丙醇脫水。球徑在40～160μm的微球占97.16%,以莪術(shù)醇計,平均含藥量為3.13%,平均包封率為19.36%,體外釋藥12h累積釋放達(dá)80%,釋藥規(guī)律符合一級動力學(xué)模型,釋藥機制為溶蝕加擴(kuò)散。肝動脈栓塞荷瘤大鼠平均生存率顯著延長,腫瘤體積顯著減小。研究中的中藥及中藥提取物靶向微球還有喜樹堿微球、苦參素白蛋白微球、白及微球、絞股藍(lán)皂苷微球、土貝母甲苷肺靶向微球等。3微球或海洋基類納米球和納米囊合稱納米粒(nanoparticles),亦稱為毫微粒,是一類以天然或合成高分子材料為載體的固態(tài)載藥膠體微粒,一般粒徑為10～1000nm。納米?？煞稚⒂谒行纬山颇z體溶液,與微球相比,其物理穩(wěn)定性好,便于加熱滅菌和儲存;由于其屬膠體系統(tǒng),臨床上,較混懸型微球制劑較易給藥;由于其粒徑小,表面能大,有利于在黏膜、角膜等處滯留,因而有利于藥物的吸收和提高藥物的生物利用度;可被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)攝取,被動達(dá)到肝臟、脾臟和骨髓靶向給藥的效果;可對其表面進(jìn)行修飾,從而達(dá)到主動靶向分布的目的。由于惡性腫瘤細(xì)胞膜的通透性增加,納米級微粒較其他微粒更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi),有利于藥物的胞內(nèi)靶向傳輸,所以納米粒是藥物靶向給藥系統(tǒng)很好的載體。近年來對中藥靶向納米粒的研究較多。3.1氧化苦參堿和蕨麻素聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyanoacrylate)納米粒由氰基丙烯酸烷酯單體聚合而得,該類單體有氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等多種。納米粒的靶向性主要與其粒徑大小及表面的化學(xué)性質(zhì)密切相關(guān),粒徑小于300nm的粒子主要積聚在肝臟和淋巴系統(tǒng)。已有研究表明,毫微粒載藥系統(tǒng)不僅可使給藥量80%的藥物濃集于肝臟,并可進(jìn)入肝細(xì)胞。氧化苦參堿又稱苦參素,是從苦豆子和苦參根中提取的有效成分,具有抗病毒、保肝降酶的作用,是治療肝炎的有效藥物。由于傳統(tǒng)的給藥方式全身分布,局部血藥濃度低,達(dá)不到很好的治療效果。為了提高氧化苦參堿的治療指數(shù),將其包封于高分子材料中,制成氧化苦參堿聚氰基丙烯酸酯毫微粒,可將藥物靶向于肝,提高肝臟內(nèi)的血藥濃度。袁海龍等選用聚氰基丙烯酸正丁酯為藥物載體,用乳化聚合法制備氧化苦參堿毫微粒,平均粒徑在100～200nm,包封率達(dá)87%。蕨麻具有抗病毒性肝炎的作用,其有效部位命名為蕨麻素,主要含有三萜類成分,具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、保肝利膽等活性。袁海龍采用乳化聚合法制備了蕨麻素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,制備方法為將一定量的蕨麻素溶于適量聚乙二醇400中再加入適量的水配成一定濃度的溶液,精密稱取PluronicF-68、Dextran-70、亞硫酸鈉,溶于水中,將以上主藥、輔料混合用稀鹽酸調(diào)到pH為2,加入聚氰基丙稀酸正丁酯,渦旋得澄明液。粒子均勻圓整,平均粒徑100～200nm,包封率為82%。3.2小鼠po的微鏡觀察易以木等用乳液固化方法制備了125I-牛血清白蛋白-黃芪多糖毫微粒,透射電子顯微鏡測得粒徑為(168±62)nm,小鼠po毫微粒后,可通過胃腸道吸收進(jìn)入大循環(huán),主要分布在肝臟的Kuffers細(xì)胞和肝實質(zhì)細(xì)胞中,以及在肺和脾臟的吞噬細(xì)胞中,心臟中也有少量分布,而腦組織中分布極少,說明毫微粒不易通過血腦屏障。3.3c測定及其應(yīng)用特性,通過納米粒作為提高藥物維持治療頸淋巴結(jié)的作用近年來具有可生物降解和生物相容性的聚乳酸作為載體的納米粒研究異?；钴S。葫蘆素(cucurbitacin)是從甜瓜蒂中提取分離出的成分,具有抗腫瘤、保肝、抗肝炎、提高免疫功能等作用,但具有細(xì)胞毒性,為增加葫蘆素的靶向性,提高藥物療效和生物利用度,降低其不良反應(yīng),楊凱等根據(jù)口腔癌周毛細(xì)淋巴管的解剖生理特點,研制了具有頸淋巴結(jié)靶向笥的葫蘆素BE聚乳酸納米微粒(CuBE-PLA-Np)凍干針劑。原理是當(dāng)CuBE-PLA-NP口腔癌周局部注射時,使其能通過淋巴管內(nèi)細(xì)胞的吞噬和內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入口腔癌周毛細(xì)淋巴管內(nèi),然后再通過淋巴回流到達(dá)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶,以提高頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)化療藥物的濃度,同時通過微粒的緩釋延長藥物的持續(xù)作用時間,以達(dá)到治療頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、降低血中藥物濃度、降低全身不良反應(yīng)的目的。用納米粒作為淋巴靶向性載體對口腔癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶行化療在國內(nèi)外尚屬首次。以微粒粒徑、載藥量和包封率為質(zhì)量控制指標(biāo),在單因素試驗的基礎(chǔ)上用均勻設(shè)計法優(yōu)化工藝,以乳化-溶劑揮發(fā)法制備CuBE-PLA-NP,再加入10%的甘露醇作為支架劑,攪拌溶解后分裝,冷凍干燥即得。CuBE-PLA-NP平均粒徑為85nm,包封率為93%,體外釋藥規(guī)律符合Higuchi方程。用高頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌株U14建立昆明小鼠頰癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型,CuBE-PLA-NP和葫蘆素BE分別行癌周黏膜下注射,用靶向指數(shù)、選擇性指數(shù)、靶向效率、相對靶向效率和藥物峰濃度比來全面評價CuBE-PLA-NP的頸淋巴結(jié)靶向性。實驗結(jié)果表明,平均粒徑為85nm的CuBE-PLA-NP通過口腔癌周黏膜下注射后,對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有良好的靶向性作用,既提高頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)藥物濃度和延長藥物持續(xù)作用時間,同時也降低了血和其他器官中藥物濃度。楊凱等還對CuBE-PLA-NP的臨床應(yīng)用進(jìn)行了研究,這也是為數(shù)不多的中藥提取物靶向納米粒的臨床研究之一。臨床結(jié)果證明:平均粒徑為85nm的CuBE-PLA-NP行口腔癌周黏膜下注射后,對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有高度的靶向性,且能在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)持續(xù)8d以上維持較高藥物濃度,達(dá)到了提高頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)藥物濃度和延長藥物持續(xù)時間的目的,提高了療效,同時降低了藥物的全身不良反應(yīng)。雷公藤甲素(TP)是雷公藤的主要成分之一,經(jīng)藥理和臨床試驗表明它具有免疫抑制、抗炎、抗生育及抗腫瘤等生物活性。劉明星等采用改良的自乳化蒸發(fā)法制備TP聚乳酸納米粒,考察了各工藝因素、表面活性劑濃度、藥物濃度對納米粒粒徑、包封率和載藥量的影響。并通過透射電子顯微鏡、動態(tài)激光粒度分析儀、傅里葉紅外光譜及X射線粉末衍射初步研究了其載藥性質(zhì)。所得的納米粒包封率為74%,載藥率為1.36%,形態(tài)光滑規(guī)整,粒徑分布均勻,且TP被有效地包裹在納米粒中。這種方法適于制備脂溶性藥物的聚合物納米粒。3.4喜樹堿應(yīng)用制劑固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)是一種以固態(tài)的天然或合成的類脂,如卵磷脂、脂肪酸及脂肪醇等為載體,將藥物包裹于類脂核中制成粒徑為10～1000nm的固體膠粒給藥系統(tǒng)。SLN主要適于親脂性、難溶性藥物的包裹,被用作靜脈注射或局部給藥,達(dá)到靶向定位和控釋作用。近年來,SLN已成為納米釋藥系統(tǒng)的研究熱點之一。喜樹堿是從喜樹中提取的抗腫瘤生物堿,對腹水型肝癌、頭頸部腫瘤、胃癌和膀胱癌有明顯療效,由于喜樹堿的脂溶性高,制備理想制劑較困難,并且在pH6.5以上內(nèi)酯環(huán)易打開形成喜樹堿鹽,其藥效顯著降低且有不良反應(yīng),限制了臨床應(yīng)用。楊時成等采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒,可阻止喜樹堿的水解,延緩藥物釋放,并以可iv的Poloxamer188為表面活性劑使之吸附在制劑表面,增加其親水性,使其在血液循環(huán)中的滯留時間延長,阻止單核吞噬系統(tǒng)的攝取,在非單核吞噬系統(tǒng)部位的靶向性增強,達(dá)到主動靶向作用,從而提高藥物療效,降低藥物不良反應(yīng)。經(jīng)小鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究,證明Poloxamer188包衣的喜樹堿固體脂質(zhì)體iv后藥物在血液中的滯留時間與喜樹堿溶液相比顯著延長,且在小鼠腦等器官中的分布顯著增加。喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒有一定主動靶向作用,有助于對淋巴癌和腦腫瘤等疾病的治療。水飛薊賓(SLB)是從菊科植物水飛薊果實中提取分離到的黃酮類化合物,具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞的作用,對各種肝臟疾病都有不同程度的治療,臨床主要用于急慢性肝炎的治療。余江南等制備了水飛薊賓脂質(zhì)納米粒并建立了其在小鼠肝臟中藥物濃度的HPLC測定方法,小鼠尾ivSLB脂質(zhì)納米粒,對照組注射SLB普甲胺溶液,小鼠處死后測定肝臟藥物濃度,在相同時間點SLB脂質(zhì)納米粒組肝臟的藥物濃度高于對照組,表明水飛薊賓脂質(zhì)納米粒有肝靶向性。4乳劑粒徑的影響由于乳劑對淋巴的親和性,其在體內(nèi)有靶向分布的特點。油狀藥物或親脂性藥物制成O/W或O/W/O型乳劑iv后,油滴經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后在肝、脾、腎中高度濃集,因而油滴中溶解的藥物在這些臟器中積蓄量也高。水溶性藥物制成W/O或W/O/W型乳劑經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射后易濃集于淋巴系統(tǒng)。乳劑的粒徑不同對靶向部位也有影響,靜注的乳劑在0.1～0.5μm時,則為肝、脾、肺和骨髓的單核巨噬細(xì)胞所清除;靜注2～12μm粒徑的乳劑可被毛細(xì)血管攝取,其中7～12μm粒徑的乳劑可被肺機械性濾阻。對中藥靶向乳劑的研究相對較少。白芷具有散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿等功效,臨床常用于治療感冒、頭痛等疾病。龔志南等將白芷制成乳劑,以白芷主要有效成分歐前胡索和異歐前胡索為檢測指標(biāo),考察了白芷乳劑大鼠鼻腔給藥的藥動學(xué)參數(shù)及腦組織中的藥物水平。結(jié)果表明,白芷乳劑鼻腔給藥達(dá)峰時間快,進(jìn)入腦組織時間快,且腦組織中含藥物的較高,證實白芷乳劑鼻腔給藥后具有腦靶向性。5藥體生物活性成分口服藥物在結(jié)腸階段釋放并被吸收發(fā)揮作用。稱為口服結(jié)腸靶向制劑(oralcolontargetingdrugdeliverysystem,OCTDDS)。OCTDDS雖然不是特定意義上的靶向制劑,多為延遲、定位或?qū)俳o藥,但目前也將其歸入靶向制劑。將中藥制成OCTDDS,可以避免某些藥物在胃腸道被破壞及肝臟分解的不利影響,提高藥物的局部濃度從而大大提高療效,減少不良反應(yīng);而且減輕病人痛苦,提高其順應(yīng)性同時為某些需局部治療的疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎)提供有效、不良反應(yīng)小,且方便的新的治療方式。果膠是存在于植物細(xì)胞壁中的一類大分子物質(zhì),其可被結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的果膠酶特異性降解。劉曉華等應(yīng)用經(jīng)特殊處理的果膠,將經(jīng)處理后的紫草、丹皮、黃芪提取物包衣后可使藥物在上消化道不被破壞,進(jìn)入結(jié)腸,被該處細(xì)菌產(chǎn)生的果膠水解酶降解,釋放出藥物,而果膠在體內(nèi)降解產(chǎn)物為單糖,對機體無不良反應(yīng)。經(jīng)用放射性同位素在人體結(jié)腸定位釋藥情況考察,9h時藥物到達(dá)結(jié)腸,且藥物微丸包衣層部分降解,12h藥物進(jìn)入橫結(jié)腸,藥丸幾乎全部溶解。證明該結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)有能力攜帶藥物穿過胃、小腸,并藥物到達(dá)結(jié)腸,定位釋放,使病變區(qū)處于高濃度作用。腸安康微丸由黃芪、黃連等6味中藥組成,諸藥合用具清熱止痢、溫補脾腎之效,用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。按中醫(yī)理論采用整體與局部相結(jié)合的治療方法,讓腸安康方藥中黃芪、補骨脂等治本藥在胃中先行釋放,使藥物吸收入血,有助于增強病人免疫力,達(dá)到改善全身癥狀的整體調(diào)節(jié)作用;而黃連、金銀花等抗菌消炎、收斂止血藥物通過薄膜包衣,在通過胃和小腸后到達(dá)結(jié)腸釋藥,使結(jié)腸部位藥物濃度富集,對病灶有針對性的治療作用,促進(jìn)局部癥狀的緩解或痊愈,達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。閆惠俊等采用時間依賴性的Surelease薄膜包衣和pH值依賴性、時間相結(jié)合的Eudragit薄膜包衣,制成2種微丸。對其進(jìn)行的體外溶出實驗表明,兩種微丸在人工胃液中2h均沒有溶出,