新藥臨床前研究知多少

新藥臨床前研究知多少？導(dǎo)讀疾病動物模型是藥物評價(jià)的重要工具，往期我們已經(jīng)為大家介紹了各種疾病動物模型的構(gòu)建方法（基因編輯動物、腫瘤動物模型等）及常用的實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)，那么當(dāng)我們拿到一個(gè)新藥，需要進(jìn)行臨床前的藥物評價(jià)時(shí)，該如何進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)呢？臨床前藥物評價(jià)需遵循：安全性和有效性原則新藥一般是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、成分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定[1]：“新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。”我國的新藥分為中藥和天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品三大類。一個(gè)新藥從候選化合物的發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的過程中，需要進(jìn)行大量的臨床前試驗(yàn)，以保證新藥在人體上使用時(shí)的安全性和有效性，即保證安全的前提下且有較好的治療效果。根據(jù)此原則，臨床前藥物評價(jià)主要包括四個(gè)方面的研究（如下圖）：藥學(xué)研究（這部分主要包括理化性質(zhì)、成藥性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究，鑒于本節(jié)主要介紹臨床前與動物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，故不贅述）藥效學(xué)研究安全性研究藥動學(xué)研究圖：新藥的臨床前研究分類一、藥效學(xué)研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效學(xué)研究定義：指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究，用來評價(jià)新藥的生物活性和確定藥物的作用機(jī)理。意義：為了弄清楚這個(gè)新藥是否有效。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)分類：主要包括體外細(xì)胞和酶系統(tǒng)試驗(yàn)、離體動物組織試驗(yàn)和整體動物試驗(yàn)（嚙齒動物和非嚙齒動物）。其中，動物試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要注意以下幾個(gè)方面：1.動物的選擇根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的等級、種屬、年齡、性別、體重的動物，一般選擇對研究藥物的反應(yīng)與人接近的動物品系（如前期采用大小鼠，后期再選用等級更高的動物，如猴子、狒狒等）；2.疾病動物模型的確定疾病動物模型是指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物。宜使用成熟的、規(guī)范的、公認(rèn)的動物模型，且遵循相似性、可重復(fù)性、可控性及經(jīng)濟(jì)性等原則；3.給藥途徑宜與推薦的臨床用藥途徑保持一致；從新藥研發(fā)角度來說，能口服最好！然而并非所有藥物或者病癥都適合口服，在具體實(shí)驗(yàn)研究中我們應(yīng)該選擇最合適的給藥方式；管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》，CFDA專門制定了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GLP）（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第34號），并于2017年9月1日起施行[2]。GLP適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的藥物非臨床安全性評價(jià)研究的相關(guān)活動。新藥臨床前安全性評價(jià)主要包括哪些內(nèi)容呢？全身性毒性試驗(yàn)主要包括一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)；局部毒性試驗(yàn)主要包括刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)；特殊毒性試驗(yàn)主要包括致癌/致畸/致突變試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)；藥物依賴性試驗(yàn)主要包括精神藥理學(xué)試驗(yàn)、軀體依賴性試驗(yàn)、精神依賴性試驗(yàn)；三、藥動學(xué)研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥動學(xué)研究定義：研究包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)，給出有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)，其藥動學(xué)參數(shù)一般包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、半衰期(t1/2)、達(dá)峰濃度(cmax)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、表觀分布容積(Vd)、血漿清除率(CL)、生物利用度(F)等。根據(jù)這些參數(shù)可以研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的量變特征，指導(dǎo)臨床用藥方案的制定。意義：是保證新藥在臨床上的安全性和有效，為臨床安全合理用藥提供參考。例如，我們可以根據(jù)下面的藥時(shí)曲線圖及相應(yīng)藥動學(xué)參數(shù)來判斷臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)：圖：臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線圖[3]表：臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)[3]那么，新藥臨床前藥動學(xué)研究主要的研究內(nèi)容包括哪些呢？血藥濃度-時(shí)間曲線及藥代動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算生物利用度和生物等效性，必要時(shí)應(yīng)研究影響藥物吸收的因素藥物的分布：器官組織分布及血漿蛋白結(jié)合率藥物的代謝：代謝產(chǎn)物、代謝途徑、代謝速度及程度藥物的排泄：確定主要的排泄途徑綜上，本文主要對新藥臨床前的藥效學(xué)研究、安全性研究和藥動學(xué)研究等相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)作了簡單的介紹。需要切記的是，藥物安全性和有效性都是必不可少的原則，不可顧此失彼。接下來會對每一個(gè)部分的研究進(jìn)行展開討論，希望大家可以持續(xù)關(guān)注，一起看看藥物如何從臨床前走到市場。參考資料[1]《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第28號).2007年10月.[2]《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第34號).2017年9月.[3]AngChen,XuanQin,JianLu,Zhengf